Антифосфолипидный синдром - часть 101

Тиенопиридиновые ингибиторы АДФрецепторов

Аденозиндифосфат (АДФ) играет важную роль во вторичной активации

тромбоцитов и хранится в плотных гранулах тромбоцитов в высокой концен

трации. Описано три подтипа тромбоцитарных АДФ

XI

, P2

YI

и P2Y

12

. P2

XI

и P2

Y1

экспрессируются на клетках различных тканей, а P2

Y12

при

сутствуют только на тромбоцитах и мегакариоцитах. Коактивация P2

YI

и P2

Y12

необходима для стойкой активации тромбоцитов, но именно P2

Y12

играет цен

тральную роль в усилении агрегации тромбоцитов, секреции и прокоагулянт

ной активности, индуцированной различными агонистами, включая АДФ.

К тиенопиридинам относятся тиклопидин (Ticlid

TM

, Sanofi

Франция) и клопидогрел (Plavix

TM

, Sanofi

ний обладает более высокой активностью и лучшей переносимостью (ре

же вызывает тромбоцитопению). Тиклопидин необратимо связывается с

АДФ

ствующим рецептором, что приводит к подавлению АДФ

ной активации комплекса GPIIb/IIIa.

По данным экспериментальных исследований, клопидогрел предот

вращает развитие не только артериальных, но и венозных тромбозов.

В настоящее время клопидогрел является единственным препаратом,

который более эффективен, чем аспирин, в отношении снижения часто

ты ишемических осложнений у пациентов с атеросклеротическим пора

жением сосудов. Поскольку клопидогрел и аспирин обладают различны

ми механизмами действия, большой интерес представляет комбиниро

ванное лечение этими препаратами.

Наряду с антикоагулянтной активностью, клопидогрел обладает опре

деленным противовоспалительным действием. Так, было показано, что

на фоне лечения клопидогрелом наблюдается снижение сывороточного

уровня рICAM

агрегатов тромбоцитов и лейкоцитов в атеросклеротической бляшке

4

.

Пока существуют лишь единичные исследования, посвященные при

менению тиенопиридинов при АФС. Предварительные результаты сви

детельствуют о том, что клопидогрел может быть весьма эффективным

препаратом для профилактики тромбозов у пациентов с АФС

7

. Наблюде

ние за 12 пациентами с АФС показало, что клопидогрел предотвращал

409

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

повторные тромбозы различных локализаций. Эти данные свидетельст

вуют о необходимости проведения специальных контролируемых иссле

дований эффективности клопидогрела при АФС.

Аналоги АТФ

AR

боцитарный эффект которого обусловлен блокадой P2Y

12

рецепторов и,

возможно, другими механизмами (блокада высвобождения содержимого

тромбоцитарных гранул). Предварительные результаты свидетельствуют

о том, что этот препарат является сильным ингибитором агрегации тром

боцитов при остром коронарном синдроме.

Ингибиторы GPIIb/IIIaрецепторов тромбоцитов

Агрегация тромбоцитов происходит при участии GPIIb/IIIa

которые экспрессируются с очень высокой плотностью (более 500 000) на

мембране тромбоцитов, а также мегакариоцитов. При активации тромбоци

тов GPIIb/IIIa

включая фибриноген, фибронектин, витронектин и фактор Виллебранда. В

физиологических условиях важнейшим среди них является фибриноген, ко

торый благодаря димерной структуре может связываться с двумя тромбоци

тами, что и обуславливает их агрегацию. Следовательно, блокада

GPIIb/IIIa

лечения артериальных тромбозов. Как и другие представители семейства

интегринов, GPIIb/IIIa

ную последовательность Arg

но несколько препаратов, блокирующих этот участок рецептора, в том чис

ле моноклональные антитела, полипептиды, изолированные из насекомых

или яда гадюк, или полученные путем химического синтеза, а также низко

молекулярные непептидные ингибиторы RGD (таблица 14.10).

Таблица 14.10. Общая характеристика ингибиторов GPIIb/IIIaBрецепторов

Препараты

Структура

Путь 
введения

Абциксимаб 

мАТ к GPIIb/IIIa рецептору

В/в

(ReoPro

ТМ

, Lilly, США)

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

410

Препараты

Структура

Путь 
введения

Тирофибан 

Непептидный обратимый ингибитор 

В/в

гидрохлорид 

связывания фибриногена с GPIIb/IIIa 

(Aggrastat

ТМ

, рецептором 

(C

32

H

36

N

2

O

5

HCLH

2

O,

Merck& Co, США)

Мв 495) 

Эптифибатид 

Циклический гептапептид (Мb 832).

В/в

(Integrelin

ТМ

, 

Состоит из 6 аминокислот и одного

COR Therapeutics, 

меркаптопуринового остатка

США)

Ламифибан

Непептидный обратимый антагонист 

В/в

связывания фибриногена с GPIIb/IIIa
рецептором (Мb 468)

Перечисленные препараты разрешены к применению в клиниче

ской практике (или проходят апробацию) главным образом в кар

диологии при чрескожной ангиопластике и нестабильной стенокар

дии. 

Наиболее хорошо изученным препаратом является абциксимаб.

Поскольку GPIIb/IIIa принадлежит к семейству интегринов, кото

рые экспрессируются не только на тромбоцитах, но и лейкоцитах

(

αMβ

2

или МАС

цитов, но и проявляет широкий спектр биологических эффектов, в

частности, подавляет воспалительный компонент атеротромбоза. 

Недавние исследования продемонстрировали определенные па

тогенетически обоснованные перспективы применения ингибито

ров GPIIb/IIIa при АФС. Как уже отмечалось, аФЛ (в сочетании с

агонистами тромбиновых рецепторов) индуцируют экспрессию

GPIIb/IIIa на мембране тромбоцитов. Следует отметить, что анти

тромботическая активность гидроксихлорохина при АФС может

быть в определенной степени связана со способностью препарата

ингибировать экспрессию GPIIb/IIIa. Совсем недавно было показа

но, что у мышей с экспериментальным АФС, индуцированным вве

дением аффинно

тел к GPIIb/IIIa приводит к достоверному уменьшению размера

тромба

8

. 

411

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

Ингибиторы тромбина

Как уже отмечалось, тромбин — финальный фермент каскада

свертывания крови. Это объясняет то, что именно тромбин являет

ся одной из наиболее важных мишеней для антикоагулянтной тера

пии (глава 4). Структура тромбина хорошо изучена с помощью рент

геновской кристаллографии. Установлено, что на одной из сторон

молекулы расположен глубокий "карман", в котором локализуется

активный центр фермента. Доступ к активному центру закрыт моле

кулами, находящимися вблизи активного центра. Полагают, что та

кая структура активного центра (а именно ограниченный доступ)

определяет специфические свойства фермента. Последовательнос

ти, участвующие в активации ингибитора тромбин

го фибринолиза (thrombin

локализуются выше, а последовательности, участвующие в актива

ции белка С, — ниже "полости", в которой расположен активный

центр. Помимо активного центра, в молекуле тромбина содержится

2 положительно заряженных участка, участвующих в связывании

макромолекулярных лигандов — так называемые экосайты I и II.

Экосайт I — основной участок, посредством которого тромбин вза

имодействует с физиологическим значимыми субстратами, напри

мер, тромбиновый рецептор, фибриноген, фактор V, белок С и

тромбомодулин. Посредством экосайта II (пространственно отде

лен от экосайта I) тромбин взаимодействует с гепарином и эндоген

ным гепаран сульфатом.

АТ III нейтрализует большинство ферментов коагуляционного ка

скада, в первую очередь тромбин, а также факторы Xa и IХa, образуя с

ними прочный недиссоциирующий комплекс. АТ III имеет два функ

ционально активных участка: реактивный центр (Arg393

торый связывается активным центром тромбина, и гепаринсвязываю

щий участок, локализованный в N

зывание гепарина происходит благодаря уникальной пентасахарид

ной последовательности, равномерно располагающейся по всей длине

цепей гепарина. АТ III довольно медленно ингибирует тромбин и

фактор Xa. Однако взаимодействие гепарина c гепаринсвязывающим

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

412