Антифосфолипидный синдром - часть 99

 

  Главная      Учебники - Медицина     

 

поиск по сайту            правообладателям  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

содержание   ..  97  98  99  100   ..

 

 

Антифосфолипидный синдром - часть 99

 

 

Статин

Доза (мг/день)

Динамика XCBЛНП, %

Аторвастатин

10

—38

20

—46

40

—51

80

—54

Правастатин

10

—19

20

—24

40

—34

Флувастатин

20

—17

40

—23

80

—36

В многочисленных клинических исследованиях было показано, что

статины снижают частоту фатальных и нефатальных коронарных ослож

нений и инсульта, независимо от возраста и пола пациентов и наличия

сопутствующей патологии (например, сахарного диабета, хронической

сердечной и почечной недостаточности)

5

Исчерпывающие сведения о фармакологических свойствах, механиз

мах действия и клинической эффективности статинов представлены в не

давно опубликованных обзорах и монографиях

1

. Напомним лишь, что в

основе гиполипидемического действия статинов лежит обратимая блока

да фермента 3

КоА

лоновую кислоту. В результате снижается синтез ХС в печени. Однако,

ингибируя синтез L

ют образование других промежуточных продуктов биосинтеза холестери

на, т.н. изопренов — фарнезилпирофосфата (ФПФ), геранилгеранилпи

рофосфата (ГГПФ)

8

. Эти продукты участвуют в посттрансляционной мо

дификации ряда белков, включая G

ГТФ

редь являются регуляторами очень многих процессов, включая клеточную

пролиферацию, дифференцировку, митогенез, апоптоз и др. 

Полагают, что именно блокада образования промежуточных продук

тов синтеза холестерина обусловливает так называемые плейотропные

эффекты статинов, то есть их действие на функциональную активность

клеток различных органов и тканей (сосуды, иммунная система, костная

401

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

402

ткань, поджелудочная железа и др.). Эти эффекты могут быть не менее

важными, чем основное гиполипидемическое действие препаратов

5, 9

.

Установлено, что наряду со снижением уровня липидов суммарный ан

тиатеротромбогенный эффект статинов может реализовываться за счет

подавления воспаления сосудистой стенки, антитромботического и ан

тиоксидантного действия и др.

Это может во многом определять уникальную клиническую эффек

тивность статинов, намного превосходящую эффективность других ги

полипидемических препаратов в отношении профилактики сердечно

сосудистых катастроф. 

Рис. 14.5. Молекулярные механизмы действия статинов

О

О

О

SKoA

SKoA

SKoA

О

ОH

ОH

ОH

HO

OPP

OPP

OPP

2

Холестерин

О

О

АцетилКоА+АцетоацетилКоА

ГМГКоА

Мевалонат

Липопротеин
Витамин D
Желчные кты
Стероиды

↓Pi3киназа/протеинкиназа Akt→↓эNOS

↓ОМБ1/Формирование кости
↓Ангиогенез

↓eNOS   ↓тИП    ←RhoA    Rac1   Cdc42

↑ИАП1  ↑ЭТ1
Пролиферация     

↑NAD(P)H окисление      Активен

и миграция

↑Окислительный стресс

↑Рост клеток
↑Пролиферация

Долихол
Гем
Убиквинон
Ras

Сквален

ИзопентинилРР

ГеранилгеранилРР

ФарнесилРР

ГМГКоА

редуктаза

Статины

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

403

Особенно большой интерес вызывают противовоспалительные эф

фекты статинов (таблицы 14.7 и 14.8).

Таблица 14.7. Противовоспалительные эффекты статинов

ЭндотелиB

ГладкомыB

ТромбоB

Моноциты/

альные шечные

циты**

Макрофаги

клетки

клетки*

Активность 

↑[18,19]

↓[20,21]

↓[27]

эндотелиальной 
синтетазы оксида азота 

Экспрессия тканевого 

↑[22]

активатора плазминогена

Экспрессия ингибитора 

↓[22]

активатора 
плазминогена1

Синтез и экспрессия 

↓[23]

эндотелина 1

Образование реактивных

↓[24]

↓[25]

кислородных радикалов

Синтез  

↓[26]

↓ (+ФНОα

провоспалительных

и ИЛ8)

цитокинов (ИЛ1

β, ИЛ6)

[27, 28]

Экспрессия ЦОГ2

↓[26]

Экспрессия главного 

↓[58]

↓[58]

комплекса 
гистосовместимости II

Адгезия 

↓[29, 30, 31]

лейкоцитов к ЭК

Экспрессия 

↓[25]

АТ

1

рецепторов

Апоптоз

↑[32]

Активация NF

κB

↓[33]

Реактивность 

↓[34—36]

тромбоцитов

Экспрессия матриксных 

↓[37, 38]

металлопротеиназ

Экспрессия 

↓[37]

тканевого фактора

Синтез МХБ1

↓[28]

Биосинтез TxA

2

↓[2, 39]

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

404

Таблица 14.8. Сравнительная характеристика иммунологических эффектов
статинов

ЛоваB

ПраваB СимваB ФлуваB

АторваB ЦериваB

статин

статин

статин

статин

статин

статин

Моноциты

Экспрессия CD11a/

↓[40, 41, 

↓[77]

CD18, CD11b/CD18, 

76]

ICAM1 

Ингибиция 

↓[41]

↓[41]

адгезии к ЭК

Взаимодействие с ЭК

↓[77]

Рост и пролиферация

↓[76]

Дифференцировка

↑[46]

Экспрессия 

↓[47]

урокиназы и рецептора
урокиназы

Экспрессия ММП9

↓[47]

Хемотаксис

↓[49]

МХБ1

↓[5051] ↓[51]

↓[87]

Эндотелиальные клетки и макрофаги

Биодоступность NO

↑[18]

↑[18, 

↑[55]

78]

Экспрессия ICAM1

↓[54, 

79]

Окисление ЛНП

↓[45]

↓[80]

Рост и пролиферации 

↓[81,

макрофагов 82]

Экспрессия ММП и ТФ

↓[38]

↓[38]

↓[83]

↓[82]

Гладкомышечные клетки

Пролиферация

↓[56]

↔[55, 

↓[56] ↓[55, 56]

56]

Миграция

↓[57]

↓[57]

↓[57]

Апоптоз

↑[32]

↓[38]

↑[32]

↑[38, 

↑[32]

84]

Экспрессия гена 

↑[90]

↔[38]

коллагена и синтеза 
белка

ТBлимфоциты

Пролиферация

↓[85]

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

 

 

 

 

 

 

 

содержание   ..  97  98  99  100   ..