Антифосфолипидный синдром - часть 97

Глюкокортикоиды

До недавнего времени ГК не рассматривались в качестве перспектив

ных препаратов для лечения сердечно

лее что на фоне их приема развиваются многочисленные побочные эф

фекты (повышение АД, дислипопротеинемия), которые могут оказать

негативное влияние на течение атеросклеротического поражения сосу

дов. Однако данные о роли воспаления в развитии атеротромбоза заста

вили вернуться к изучению возможности применения ГК при атероскле

розе сосудов.

Исследование MUNA

80 

включало 167 пациентов с нестабильной сте

нокардией. Из них 81 больной получал метилпреднизолон, а остальные

85 пациентов принимали плацебо. В группе метилпреднизолона через 48

часов отмечено достоверное снижение уровня СРБ (на 2,5 мкг/мл), а в

группе плацебо, напротив, выявлено повышение СРБ (на 1,6 мкг/мл)

(p=0,03). Однако по частоте развития осложнений (рецидивирование

стенокардии, немая ишемия при Холтеровском мониторировании, необ

ходимость реваскуляризации, рецидив нестабильной стенокардии, ИМ и

смерть) основная группа (44%) и контрольная (33%) достоверно не раз

личались (p=0,12). В недавнем двойном слепом плацебоконтролируемом

исследовании F. Versaci и соавт.

81

исследовали эффективность преднизо

лона у 41 пациента после стентирования коронарных артерий. В кон

трольную группу вошли 43 пациента, получавшие плацебо. Базовой тера

пией у всех пациентов был аспирин и тиклопидин, которые назначали

через 3 дня после операции. Лечение преднизолоном продолжалось в те

чение 45 дней в дозе 1 мг/кг первые 10 дней. В исследование были вклю

чены только пациенты, имевшие повышенный уровень СРБ (>5 мг/мл).

Отмечено, что у пациентов, получавших преднизолон, наблюдалось сни

жение абсолютного количества клинических осложнений на 28%

(p=0,0063) через 12 месяцев и снижение частоты рестеноза на 26% через

6 месяцев (p=0,001). Совсем недавно показано, что метилпреднизолон

влияет на аспиринрезистентный биосинтез эйкозаноидов при неста

бильной стенокардии

82

, что может иметь значение для преодоления рези

стентности к аспирину. Особенно большой интерес представляют дан

ные C.M. Weyand и соавт.

83

, которые установили, что при эксперимен

393

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

тальном гигантоклеточном артериите (химерные SCID мыши с имплан

тированными височными артериями человека) ГК эффективно подавля

ли экспрессию NF

κB в сосудистой стенке, но не влияли на повышен

ный синтез ИФН

γ, который снижался только при дополнительном вве

дении аспирина в терапевтических концентрациях. Следует напомнить,

что активация NF

κB и гиперэкскрессия ИФН

тогенеза атеросклероза (глава 6). Совсем недавно эти эксперименталь

ные данные получили подтверждение в клинических исследованиях. По

данным G. Nesher и соавт.

74

, у пациентов с гигантоклеточным артерии

том, получавших для профилактики ИБС низкие дозы аспирина, часто

та острых ишемических осложнений, связанных с поражением височных

артерий, была достоверно ниже (8%), чем у больных, не получавших ас

пирин (29%, р=0,02). 

Все это вместе взятое дает основание предположить, что в будущем

противовоспалительные препараты будут обязательным компонентом

лечения атеросклероза сосудов, по крайней мере у некоторых пациентов

с высоким риском атеротромбоза.

Противовоспалительные эффекты ингибиторов 

АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II типа I

Основной механизм действия ингибиторов АПФ — блокада превра

щения ангиотензина I в ангиотензин II. Кроме того, ингибиторы АПФ

подавляют разрушение брадикинина. В свою очередь брадикинин дей

ствует на ЭК, приводя к высвобождению NO, ПГ (в первую очередь

PGI

2

) и эндотелиального гиперполяризующего фактора. В целом бради

кинин вызывает вазодилатацию, усиливает фибринолиз, улучшает

функцию эндотелия

1

. Кроме того, в недавних исследованиях было пока

зано, что ингибиторы АПФ обладают способностью подавлять синтез

провоспалительных цитокинов, особенно ИЛ

2, 3

. Известно, что при

нестабильной стенокардии наблюдается повышение уровня ИЛ

релирующее с неблагоприятным прогнозом (глава 11). По данным кли

нических исследований, лечение ингибиторами АПФ у пациентов, пе

ренесших ИМ или имеющих ИБС, приводит не только к снижению ча

стоты развития сердечной недостаточности, но и к уменьшению риска

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

394

инсульта, ИМ и нестабильной стенокардии. Можно полагать, что высо

кая эффективность ингибиторов АПФ, по крайней мере, частично свя

зана с противовоспалительным действием препаратов. Недавно получе

ны данные о том, что ингибиторы АПФ усиливают синтез ИЛ

4

, обла

дающего антиатерогенной активностью (глава 6). Кроме того, ингиби

торы АПФ подавляют синтез ТФ

5, 6

, играющего важную роль в развитии

атеротромбоза и АФС (глава 5).

В настоящее время существует несколько типов лекарственных пре

паратов, блокирующих АТ1, — лозартан, вальсартан, ирбесартан и кан

десартан, которые отличаются по активности и характеристикам связы

вания с АТ1. 

Особый интерес представляет лозартан, который проявляет многооб

разные эффекты, не связанные с блокадой АТ1

7

(таблица

14.2). Примечательно, что другие ингибиторы АТ1 (кандесартан и валь

сартан) и ингибиторы АПФ не обладают подобной активностью. 

Таблица 14.2.  Механизмы действия лозартана, не связанные с блокадой 
АТ1Bрецепторов

7

Блокада физиологических процессов

Блокада рецепторов

Противовоспалительное ТхА

2

/PGH

2

11

и антиагрегантное действие

8

Угнетение синтеза ПГ

9

Тахикинин

14

Выработка NO

10

Имидазолин/гуанидин

15

При пероральном приеме лозартан подвергается метаболизму в пече

ни с образованием метаболита EXP3174 (14%), сродство которого к АТ1

рецепторам в 10 раз выше, чем у лозартана. К другим производным ло

зартана относится EXP3179, который не связывается с АТ1

но обладает противовоспалительным и антиагрегационным действием

8

.

Интересно, что EXP3179 имеет определенное структурное сходство с

НПВП индометацином, ингибирующим ЦОГ

Можно полагать, что из всех антагонистов АТ1

будет особенно эффективен у пациентов с ведущей ролью воспаления в

патогенезе поражения сердечно

395

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

Аминохинолиновые препараты 

(гидроксихлорохин) 

Наряду с мягким противовоспалительным действием аминохиноли

новые препараты обладают антитромботическим и гиполипидемически

ми эффектами

1, 2

. 

Хлорохин и гидроксихлорохин дозозависимо ингибируют агрегацию

тромбоцитов, индуцированную АДФ, коллагеном, ристоцетином in vitro

1

, а

хлорохин подавляет высвобождение арахидоновой кислоты из мембран

ных фосфолипидов тромбоцитов, активированных тромбином. Как пола

гают, это может быть связано с подавлением активированной фосфолипа

зы А

2

. Кроме того, есть данные о способности хлорохина подавлять внут

рисосудистую агрегацию эритроцитов. Отмечено снижение вязкости плаз

мы у послеоперационных пациентов, получавших гидроксихлорохин. 

Антитромботическое действие аминохинолиновых производных под

тверждено в клинических исследованиях. При хирургических операциях

(в том числе протезировании суставов) у больных, принимавших гидро

ксихлорохин, частота послеоперационных тромбозов была существенно

ниже, чем у больных, не принимавших этого препарата. В 1987 году D.J.

Wallace

4

впервые высказал предположение о том, что лечение гидроксих

лорохином приводит к снижению частоты тромбоэмболических ослож

нений у пациентов СКВ с АФС. В процессе длительного наблюдения за

большой группой аФЛ

что у больных, получавших гидроксихлорохин, частота тромбоэмболиче

ских осложнений составила 11% и была ниже, чем у пациентов, не при

нимавших гидроксихлорохин (20%)

5

. Сходные данные получены M. Petri

и соавт.

6

Анализ базы данных (Indiana APS Database Project), включавшей

242 пациента с СКВ, свидетельствует о том, что прием гидроксихлорохи

на в дозе 200 мг связан со снижением частоты таких клинических прояв

лений АФС, как мигрень, сетчатое ливедо и тромбоз

7

. 

Антитромботический эффект гидроксихлорохина при АФС получил

определенное экспериментальное подтверждение и обоснование. Так, у

мышей с экспериментальным АФС (индуцированным введением очищен

ного IgG из сыворотки пациентов с АФС) на фоне введения гидроксихло

рохина отмечено уменьшение размеров тромбов

8

. В дальнейшем было по

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

396