Антифосфолипидный синдром - часть 98

казано, что гидроксихлорохин дозозависимо угнетает вызванный ИЛ

β

синтез МХБ

9

, причем этот эффект реализуется на уровне

экспрессии иРНК. Примечательно, что у больных СКВ с АФС на фоне ле

чения гидроксихлорохином наблюдается существенное снижение концен

трации МХБ

гидроксихлорохина, недавно описанный R.G. Espinola и соавт.

10

, связан с

подавлением активации тромбоцитов. Было показано, что гидроксихлоро

хин  in vitro дозозависимо угнетает экспрессию GPIIb/IIIa (CD41a) и

GPIIIa (CD61) рецепторов на мембране тромбоцитов, индуцированную

субоптимальной дозой пептидного агониста рецепторов и аффинноочи

щенных аФЛ. Тем самым гидроксихлорохин как бы имитирует антитром

боцитарный эффект специфических ингибиторов GPIIb/IIIa (см. ниже).

Другой интересный эффект аминохинолиновых препаратов — снижение

уровня липидов

11

, которое обнаруживают при ревматических

12

и неревма

тических заболеваниях (сахарный диабет)

16

, а также снижение резистентно

сти к инсулину

17

. Результаты исследований, посвященных гиполипидеми

ческому действию гидроксихлорохина, суммированы в таблице 14.3.

Таблица 14.3. Влияние антималярийных препаратов (гидроксихлорохин) 
на уровень липидов при СКВ

Авторы

Характер исследования

Действие 
на уровень липидов

Wallace D.J. и соавт.

18

Ретроспективное

Снижение ТГ, ОХС, 
ХСЛНП

Hodis N.H. и соавт.

19

Перекрестное

Снижение ОХС, ЛОНП

Petri M. и соавт.

17

Длительное

Снижение ОХС

Kavanaugh A. и соавт.

20

Двойное слепое 

Снижение ОХС

проспективное

Rahman P. и соавт.

21

Ретроспективное

Снижение ОХС

Tam L.S. и соавт.

22

Перекрестное

Без изменений

Tam L.S. и соавт.

23

Перекрестное

Cнижение ОХС, 
ХСЛОНП, ХСЛНП

Ретроспективный анализ

21

и результаты проспективных когортных ис

следований

17

свидетельствуют о том, что у больных СКВ, принимающих

397

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

гидроксихлорохин, уровень общего ХС ниже, чем у пациентов, не прини

мающих этот препарат. N.H. Hodis и соавт.

19

обнаружили преимуществен

ное снижение ЛОНП, особенно заметное у больных СКВ, получавших ГК.

По данным E.F. Borba и соавт.

15

, на фоне лечения гидроксихлорохином на

блюдается увеличение концентрации ХС

ема ГК. Следует обратить внимание на то, что изменение уровня ЛП отме

чают не ранее чем через 3 месяца приема аминохинолиновых препаратов;

эти изменения становятся стабильными через 12 месяцев

21, 24

. Это позволя

ет объяснить отрицательные результаты A. Kavanaugh и соавт.

20

, которые не

обнаружили динамики уровня липидов у пациентов, получавших гидро

ксихлорохин (по сравнению с плацебо), но длительность исследования бы

ла только 3 месяца. Отмечено, что лечение гидроксихлорохином не сопро

вождается динамикой атерогенных фракций ЛП (ЛОНП и ТГ). По мнению

E.F. Borba и соавт.

15

, лечение гидроксихлорохином, хотя и не приводит к

полной нормализации липидного профиля при СКВ, в определенной сте

пени позволяет преодолеть негативное влияние ГК на уровень липидов.

Сходные результаты (Т.В. Попкова и соавт.) получены в нашем иссле

довании (таблица 14.4). В первую группу вошли 28 больных, на момент об

следования не получавших ГК и гидроксихлорохин, во вторую группу — 6

больных, получавших только ГК (преднизолон), в третью — 26 пациентов,

принимавших одновременно ГК и гидроксихлорохин. Продолжитель

ность приема ГК во второй группе колебалась от 1 до 36 месяцев, в треть

ей группе — от 2 до 72 месяцев; доза ГК составляла 5—30 мг/сут и 2,5—

20 мг/сут соответственно. Доза гидроксихлорохина составляла 40 мг—

1 г/сут, продолжительность его приема была не менее 1 месяца.

Таблица 14.4. Уровень липидов в зависимости от приема ГК 
и гидроксихлорохина

Показатели,

Без лечения

ГК

ГК +

р*

р**

р***

мг/дл

(n=28)

(n=6)

гидроксиB

хлорохин

(n=26)

ХС

170,9±39,4

208,5±43,0

204,3±44,0

0,04

0,004

нд

ТГ

124,6±48,7

180,8±123,6

126,3±53,0

нд

нд

нд

ХСЛНП

107,6±34,7

128,3±47,0

129,7±41,1

нд

0,03

нд

апо В

95,4±25,5

118,8±37,7

101,3±24,7

нд

нд

нд

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

398

399

Показатели,

Без лечения

ГК

ГК +

р*

р**

р***

мг/дл

(n=28)

(n=6)

гидроксиB

хлорохин

(n=26)

ХСЛВП

39,3±6,8

44,0±13,4

49,4±10,6

нд

0,0001

нд

апо А1

119,4±28,3

110,3±19,2

142,2±25,5

нд

0,003

0,007

апоВ/апоА1

0,8±0,3

1,1±0,4

0,74±0,25

0,04

нд

0,009

ГК

— глюкокортикоиды (преднизолон)

р*

— различия между группой больных без лечения и группой больных, принимающих преднизолон 

р**

— различия между группой больных без лечения и группой больных, получающих преднизолон 

и гидроксихлорохин 

р*** — различия между группой больных, получающих преднизолон, и группой больных, принимающих 

преднизолон и гидроксихлорохин

Из таблицы 14.4 видно, что уровень ХС и отношение апоВ/апоА1 бы

ли более высокими в группе больных, получающих только ГК, по срав

нению с больными без терапии. Уровень апоА1 оказался более низким в

группе больных, получающих только ГК, по сравнению с группой, полу

чающей ГК в сочетании с гидроксихлорохином. Отношение апоВ/апоА1

оказалось выше у больных, не принимающих гидроксихлорохин. Эти

данные подтверждают точку зрения о том, что прием гидроксихлорохина

оказывает положительное влияние на липидный обмен. Таким образом,

уникальное сочетание противовоспалительного, антитромботического и

гиполипидемического эффектов позволяют рассматривать прием гидро

ксихлорохина как обязательный компонент комплексной терапии СКВ,

особенно при наличии АФС (глава 13).

Cтатины

В настоящее время для замедления прогрессирования атеросклероти

ческого поражения сосудов и снижения риска сердечно

тастроф используется широкий спектр гиполипидемических препара

тов

1

, среди которых наиболее эффективными, несомненно, являются

статины

1

.

В класс статинов входят препараты, которые различаются по химиче

ской структуре, фармакокинетическим свойствам (таблица 14.5) и липи

доснижающей активности (таблица 14.6).

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

Таблица 14.5. Фармакологические различия между статинами

4

Характеристика ЛоваB

СимваB

ЦериваB

АторваB

ПраваB

ФлуваB

статин

статин

статин

статин

статин

статин

Источник

Полусин Полусин

Синте

Синте

Полусин Синте

тетичес тетичес

тический

тический тетичес тический

кий

кий

кий

Липофильность

Липо

Липо

Липо

Липо

Гидро

Гидро

фильный фильный

фильный

фильный фобный

фобный

Абсорбция Да

Да

Нет

Нет

Нет

Нет

пролекарства, %

30

60—85

Нд

Быстрая

35

98

Биодоступность, <5

<5

60

12

17

24

%

Экскреция

• С мочой, %

10

13

24

<2

20

5

• С калом, %

83

60

70

>98

70

90

T

1/2

(часы)

3—4

3

2—3

14

1,8

<1

Связывание >95

95

>99

>90

50

98

с белком, %

Субстрат 3A4

3A4

3A4

3A4

Сульфа

2C9

цитохрома Р450

2C8

тирова
ние

Липидоснижаю

Да

Да

Да

Да

Нет

Нет

щий эффект 
основных 
метаболитов

Таблица 14.6. Динамика концентрации ХСBЛНП на фоне лечения статинами 
у пациентов с гиперхолестеринемией

4

Статин

Доза (мг/день)

Динамика XCBЛНП, %

Ловастатин

20

—29

40

—32

80

—48

Симвастатин

10

—28

20

—35

40

—41

80

—46

Церивастатин

0,3

—31

0,4

—36

0,8

—45

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

400