Антифосфолипидный синдром - часть 96

давлять антиагрегантный эффект аспирина. Другие НПВП, такие как ке

топрофен и диклофенак, а также селективные ингибиторы ЦОГ

коксиб (Целебрекс, Пфайзер), рофекоксиб)

53

не проявляют этого эф

фекта. Это послужило основанием для более детального анализа резуль

татов исследований, касающихся профилактической эффективности

низких доз аспирина у пациентов, получавших НПВП. В недавнем ис

следовании T.N. MacDonald, L. Wei

57

наблюдали 7101 пациента в течение

8 лет после первой госпитализации по поводу ИБС. Было выделено 4

группы пациентов: больные первой группы получали только аспирин в

дозе <325 мг/день, во второй группе — аспирин и ибупрофен, в третьей

группе — аспирин и диклофенак и в четвертой группе — аспирин и дру

гие НПВП. Оказалось, что риск сосудистых катастроф у пациентов, по

лучавших ибупрофен и аспирин, был существенно выше, чем в группе

больных, получавших только аспирин (ОР=1,73). Прием диклофенака и

других НПВП не ассоциировался с увеличением риска. T. Kurth и соавт.

58

проанализировали результаты 5

ролируемого исследования (Physician`s Health Study — PHS), посвящен

ного роли аспирина (325 мг/день) в первичной профилактике сердечно

сосудистых осложнений и злокачественных новообразований. В иссле

дование вошли 22 071 здоровый мужчина. Установлено, что у пациентов,

длительно принимавших НПВП (>60 дней), риск ИМ выше (ОР=2,86),

чем у пациентов, не принимавших НПВП или принимавших эти препа

раты в течение короткого времени (<60 дней).

Поскольку сам по себе прием низких доз аспирина может вызывать

развития тяжелых осложнений со стороны ЖКТ

59

, возникает закономер

ный вопрос, каковы реальные преимущества ингибиторов ЦОГ

"стандартными" НПВП у пациентов, вынужденных принимать низкие

дозы аспирина

60, 61

. Действительно, по данным исследования CLASS, до

стоверно уменьшение частоты тяжелых гастроэнтерологических побоч

ных эффектов на фоне лечения целекоксибом (по сравнению с "неселек

тивными" НПВП) выявлено только у пациентов, не получавших низкие

дозы аспирина

62

. Однако недавний метаанализ результатов испытаний

целекоксиба (Целебрекс, Пфайзер) свидетельствуют о четкой тенденции

к снижению частоты как симптоматических побочных эффектов, так и

389

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

тяжелых осложнений со стороны ЖКТ на фоне лечения ингибиторами

ЦОГ

энтерологических осложнений у пациентов, получавших низкие дозы ас

пирина, была на 51% меньше на фоне приема целекоксиба (Целебрекс,

Пфайзер), чем НПВП

63

.

Антиатерогенные эффекты НПВП

В противоположность представленным выше материалам о возмож

ных неблагоприятных сердечно

ланса PGI

2

/TхA

2

под влиянием ингибиторов ЦОГ

получены данные о важной роли ЦОГ

атеросклеротического поражения сосудов. Это позволяет по

взглянуть на перспективы применения ингибиторов ЦОГ

Установлено, что в атеросклеротической бляшке (у человека и экспери

ментальных животных) наблюдается гиперэкспрессия ЦОГ

с прогрессированием атеросклеротического поражения сосудов, а ингиби

торы ЦОГ

64

. Высказано предположение, что по

давление ЦОГ

ческого поражения сосудов приводит к улучшению функции эндотелия

(например, за счет увеличения синтеза NO и уменьшения окислительного

стресса), способствует стабилизации атеросклеротической бляшки

67

. Дей

ствительно, у мышей с дефицитом ЛНП

приема продуктов питания с высоким содержанием жира развивается тя

желое атеросклеротическое поражение сосудов, введение индометацина и

рофекоксиба тормозит прогрессирование атеросклероза

66

. Этот эффект

наблюдался несмотря на подавление синтеза PGI

2

рофекоксибом. Суще

ствуют данные, что ингибиторы ЦОГ

экспериментальном инфаркте миокарда

69

. В недавних исследованиях бы

ло показано, что у пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (со

стенозом >2,6 коронарных артерий в среднем) назначение целекоксиба

(Целебрекс, Пфайзер) приводит к существенному улучшению эндотелий

зависимой вазодилатации (р=0,026), снижению концентрации С

ного белка (р=0,019) и оЛНП (р=0,028) по сравнению с пациентами, полу

чавшими плацебо

70

(рисунок 14.4). 

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

390

Совсем недавно были получены данные о том, что, в отличие от аспи

рина, мелоксикам (и ингибитор ЦОГ

мическую дисфункцию миокарда in vitro

71

. В этой связи особый интерес

представляют сведения о благоприятном эффекте ингибитора ЦОГ

локсикама у пациентов с острым коронарным синдромом

72

. Это про

спективное рандомизированное слепое исследование включало 120 па

циентов с острым коронарным синдромом (без подъема сегмента ST).

Половине больных на фоне стандартной терапии аспирином и гепари

ном назначали мелоксикам (вначале внутривенно, затем перорально),

другая половина больных получала плацебо. В группе мелоксикама отме

чено существенное снижение частоты рецидивов стенокардии, ИМ и ле

тальных исходов (p=0,007), а также потребности в реваскуляризации в

течение 30 и 90 дней после развития острого коронарного синдрома.

Механизмы резистентности к аспирину: роль ЦОГ-2

Несмотря на высокую эффективность аспирина в отношении предот

вращения инсульта и ИМ, примерно у 8—45% пациентов развиваются

тромбоэмболические осложнения, несмотря на прием аспирина

73

. По

391

Рис. 14.4.  Влияние целекоксиба (Целебрекс, Пфайзер)на функцию эндо
телия, СРБ И оЛНП при коронарном атеросклерозе

4

3

2

1

0

2,5

2

1,5

1

0,5

0

12
10

8
6
4
2
0

60
50
40
30
20
10

0

НГиндуцированная

дилатация

оЛНП (U/Л)

СРБ (мг/Л)

Эндотелийзависимая 

вазодилатация (%)

Эндотелийзависимая вазодилатация

Среактивный белок

оЛНП

Эндотелийнезависимая вазодилатация

Плацебо                     Целекоксиб 

(Целебрекс, Пфайзер)

2

3,3

1,7

9,6

0,8

49

42

8,8

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

скольку, как уже отмечалось, аспирин значительно менее активен в отно

шении ЦОГ

сти к аспирину является ЦОГ

2

тромбоцитами

или, что более вероятно, моноцитами, инфильтрирующими атеросклеро

тическую бляшку

74, 75

. В других исследованиях была показана экспрессия

ЦОГ

76

. По

скольку для достижения антиагрегантного эффекта аспирина необходимо

подавление синтеза ТхА

2

более чем на 90%, даже умеренный ЦОГ

симый синтез ТхА

2

, особенно в условиях быстрой регенерации тромбоци

тарного ростка, может быть клинически значимым и приводить к резис

тентности к низким дозам аспирина

24, 77

. Другой возможный механизм ре

зистентности — полиморфизм гена GPIIb/IIIa (P1A2) тромбоцитов, кото

рый связан с риском рестеноза после стентирования, повышенной агре

гационной способности тромбоцитов и снижением антиагрегационного

эффекта аспирина

73

. Предполагается, что окислительный стресс может

стимулировать синтез ТхА

2

(или PGF

2

ющих вазоконстрикцию и агрегацию тромбоцитов) ЦОГ

путем. Недавно J.W. Eikelboom и соавт.

78

исследовали основной метаболит

ТхА

2

(11

2

) в моче у пациентов с ИБС (Heart Outcome

Prevention Trial — HOPE) на фоне приема аспирина в дозе 75 и 325

мг/день. Оказалось, что риск развития ИМ у пациентов с повышенным

уровнем 11

2

(в пределах верхнего квартиля) в 3,5

раз выше, чем у пациентов с нормальным уровнем этого метаболита.

Резистентность к аспирину может приводить к неблагоприятным послед

ствиям не только при атеросклеротическом поражении сосудов, но и при

АФС. Наши результаты и данные других авторов

79

свидетельствуют о том, что

при СКВ (и особенно у аФЛ

ственное увеличение экскреции 11

2

, коррелирующее

с лабораторными признаками гиперкоагуляции (повышение уровня F1+2) и

активации эндотелия (повышение концентрации фактора Виллебранда).

При этом аспирин только частично (на 80%) снижал концентрацию 11

дротромбоксана В

2

в моче. Примечательно, что в процессе динамического

наблюдения сердечно

тельно у пациентов с повышенным уровнем 11

2

.

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

392