Антифосфолипидный синдром - часть 94

механизма этих заболеваний

1

(рисунок 14.2). Все это вместе взятое служит

основанием для изучения возможностей противовоспалительной тера

пии при коагулопатиях, и антикоагулянтной терапии при воспалитель

ных заболеваниях

11

. В этом разделе будут рассмотрены некоторые ас

пекты клинического применения и механизмы действия широко извест

ных лекарственных препаратов, а также новые подходы к профилактике

и лечению тромбозов, которые имеют определенные перспективы для

применения при ревматических заболеваниях, в первую очередь АФС.

Аспирин и нестероидные 

противовоспалительные препараты

НПВП и аспирин относятся к числу наиболее широко применяемых

в клинической практике лекарственных средств. Показаниями для их на

381

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

Цитокины

Хемокины

КАМ

ФАТ

NO

РФК

Фибриноген     Фибрин

IIa

VIIIa

ФНО

α, МХБ1, МИФ2

ИЛ1, ИЛ6, ИЛ8

Tollрецепторы

Рецепторы, активированные ферментами

Рецепторы для “воспалительных” медиаторов

VIIa

ТФ

IXa

II

ЛПС

Эндотелий

Xa

Va

Моноцит

Воспаление                                           Коагуляция

ЛПС и другие медиаторы

Рис. 14.2.  Воспаление и гиперкоагуляция

значения являются воспалительные процессы различной природы и ло

кализации, боль, лихорадка, а также склонность к развитию тромбозов

(аспирин)

1

.

Ведущий механизм, определяющий как эффективность, так и ток

сичность НПВП, — это подавление активности циклооксигеназы

(ЦОГ), фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой

кислоты в простагландины (ПГ)

2

. Изоферменты ЦОГ

ют различную (хотя и в ряде аспектов сходную) роль в регуляции мно

гих физиологических, адаптационных и патофизиологических процес

сов, в которых участвуют ПГ

2, 3

. Нарушение синтеза ПГ, как уже отме

чалось, может играть определенную роль в развитии атеротромбоза

(глава 5) и АФС (глава 6). 

Аспирин

Ключевой механизм действия аспирина — это необратимое ацетили

рование серина в положении 530 в ЦОГ

ЦОГ

ЦОГ

3, 4

. Поэтому аспирин вызывает полную инактивацию ЦОГ

ЦОГ

PGH

2

, а в 15

результате наблюдается снижение продукции как ТхА

2

, так и ПГ. С точ

ки зрения влияния на гемостаз и сосудистую регуляцию этот уникаль

ный эффект аспирина имеет очень важные последствия. Напомним, что

образующийся в тромбоцитах в ответ на различные стимулы ТхА

2

вызы

вает усиление агрегации тромбоцитов и вазоконстрикцию. Напротив,

сосудистый эндотелий синтезирует PGI

2

, который подавляет агрегацию

тромбоцитов и вызывает вазодилатацию. Таким образом, развивающая

ся под действием аспирина блокада синтеза ТхА

2

и PGI

2

оказывает раз

нонаправленное влияние на гемостаз. Предполагается однако, что отно

сительно неблагоприятный эффект нарушения синтеза PGI

2

имеет

меньшее значение, чем благоприятный, связанный с нарушением обра

зования ТхА

2

. Это связано с тем, что эндотелий очень быстро вырабаты

вает новые молекулы ЦОГ, тогда как блокада ЦОГ

сит более стойкий характер вследствие низкого содержания иРНК ЦОГ

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

382

и невысокой белково

боцитах. Хотя T

1/2

аспирина составляет только 20 мин, его антиагрегант

ное действие сохраняется около 10 дней. Это соответствует продолжи

тельности времени, необходимого для образования новых тромбоцитов.

Восстановление функции тромбоцитов после однократного приема ас

пирина развивается постепенно, примерно на 10% в день. Необходимо

также иметь в виду, что для функционирования системы гемостаза до

статочно 20% тромбоцитов с нормальной активностью ЦОГ

кратный прием аспирина в низкой дозе (100 мг) в большинстве случаев

эффективно подавляет синтез ТхА

2

у здоровых людей и пациентов с ате

росклеротическим поражением сосудов. Максимальное подавление

ЦОГ развивается через 24 часа, однако при длительном приеме аспири

на антиагрегантный эффект накапливается.

По сравнению с другими препаратами, ингибирующими агрегацию

тромбоцитов (клопидогрел, тиклопидин и др.), аспирин обладает более

слабой антиагрегантной активностью. Поэтому возникает вопрос, явля

ется ли подавление агрегации тромбоцитов единственным механизмом,

определяющим клинически значимый профилактический эффект аспи

рина в отношении развития тромбозов

3, 5

.

В настоящее время накоплено значительное количество данных о

многообразных эффектах аспирина, не зависящих (или только частично

зависящих) от блокады ЦОГ

7, 8

.

По данным экспериментальных исследований, аспирин обладает сле

дующими основными ЦОГ

• снижает уровень ряда медиаторов воспаления: ICAM

ФНО

α и других цитокинов in vitro и in vivo

9

;

• угнетает пролиферацию клеток, стабилизирует атеросклеротическую

бляшку

10

и синтез ТФР

β в культуре ГМК сосудистой стенки

11

;

• предотвращает эндотелиальную дисфункцию

12, 13

;

• подавляет рост Chlamydia pneumoniae, вызывающей активацию 

NF

κВ

14, 15

;

• предохраняет ЛНП от окислительной модификации

16

;

• предохраняет ЭК от окислительного стресса

17

;

• ингибирует транскрипцию гена ЦОГ

18

;

383

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

• снижает вирулентность некоторых микроорганизмов (Staphylococcus

aureus)

19

.

По данным исследования Physicians Health study, лечение аспирином

особенно эффективно у больных ИБС с повышенным уровнем СРБ

20

, а

при остром коронарном синдроме оно приводит к снижению уровня

СРБ

9

. Все это вместе взятое дает основание предположить, что даже в

низких дозах аспирин обладает определенной противовоспалительной

активностью, которая может дополнять антиагрегационный эффект

препарата. 

НПВП и ингибиторы ЦОГ-2

Согласно общепринятой в настоящее время концепции, в основе

противовоспалительной и анальгетической активности НПВП лежит

блокада ЦОГ

низмом развития побочных реакций, по крайней мере со стороны желу

дочно

1, 2, 21

. Эффективность и токсичность

стандартных НПВП связывают с их низкой селективностью, то есть спо

собностью в одинаковой степени подавлять активность обоих изоформ

ЦОГ. Это обусловило активную разработку нового класса НПВП — так

называемых ингибиторов ЦОГ

(Целебрекс, Пфайзер), рофекоксиб и др.), которые обладают более низ

кой частотой развития побочных эффектов со стороны желудочно

шечного тракта по сравнению со стандартными НПВП

21

. Однако в по

следние годы появились новые факты о физиологической (или адапта

ционной) роли ЦОГ

24

, в первую очередь в от

ношении регуляции сосудистого гомеостаза

23, 24

.

Исходя из некоторых теоретических предпосылок, сосудистые эф

фекты ингибиторов ЦОГ

на в низких дозах

25

. Эти препараты могут снижать ЦОГ

синтез PGI

2

клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на ЦОГ

зависимый синтез TхA

2

тромбоцитами (рисунок 14.3). Полагают, что это

может приводить к нарушению баланса PGI

2

/TхA

2

, а следовательно, к

активации, агрегации и адгезии тромбоцитов и увеличению риска

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

384