Антифосфолипидный синдром - часть 95

тромбообразования. При изучении мышей, дефицитных по PGI

2

ре

цепторам (IP) или TхA

2

рецепторам (TP), обнаружили, что у IP

цитных мышей наблюдается увеличение индуцированной повреждени

ем сосудистой пролиферации и агрегации тромбоцитов по сравнению с

мышами, дефицитными по TР

антагонисты TP

26

. В других исследованиях было показано, что ингиби

торы ЦОГ

тальном повреждении коронарной артерии у собак

27

, а экспрессия ЦОГ

2 играет определенную роль в защите миокарда в позднюю фазу ишеми

ческого прекондиционирования

28

. Однако истинное значение этих экс

периментальных данных до конца не ясно. Во

ЦОГ

2

и не

затрагивают ЦОГ

2

в системной циркуляции существенно ниже концентрации, необходи

мой для эффективной блокады агрегации тромбоцитов

24

. Наконец,

385

Рис. 14.3. Действие НПВП и ЦОГ2 ингибиторов на синтез ТхА

2

и PGI

2

Тромбоциты

Сужает сосуды
Способствует агрегации
тромбоцитов

Гемостаз            Тромбоз

Расширяет сосуды

Подавляет агрегацию

тромбоцитов

Тромбоксан (TxA

2

)

Простациклин

(PGI

2

)

Неселективные

НПВП

Ингибиторы ЦОГ2

Х

Х

Х

ЦОГB1

ЦОГB1

ЦОГB2

Эндотелиальные 

клетки

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

386

PGI

2

— это лишь одна из многочисленных молекул, вырабатываемых

эндотелием и подавляющих адгезию и агрегацию тромбоцитов (к таким

молекулам также относятся NO, CD39/экто

эндотелиальная молекула адгезии)

29

. Поэтому изолированной блокады

PGI

2

явно недостаточно для патофизиологически значимого наруше

ния тромборезистентности сосудистого эндотелия. Необходимо также

подчеркнуть, что аспирин в дозе 20—1200 мг способен блокировать

синтез PGI

2

. Поэтому, если эндотелиальная продукция PGI

2

действи

тельно имеет критическое значение для предотвращения тромбоза,

низкие (PGI

2

тивны, чем высокие. Однако четкой зависимости между эффективнос

тью и дозой аспирина не выявлено.

Большой резонанс вызвали результаты исследования VIGOR (Vioxx

Gastrointestinal Outcomes Research), которые свидетельствовали о более

высокой частоте развития нефатального ИМ у пациентов с РА, полу

чавших ингибитор ЦОГ

ми, принимавшими неселективный НПВП (напроксен) (0,1%,

p<0,05)

30

. Кроме того, появились сообщения о развитии тромбозов у

пациентов СКВ с АФС на фоне приема целекоксиба (Целебрекс, Пфай

зер)

31

. Было высказано предположение о том, что сердечно

осложнения следует считать класс

том ингибиторов ЦОГ

32

. Однако увеличение риска тромбозов у паци

ентов РА и остеоартрозом на фоне лечения ингибиторами ЦОГ

подтвердилось при метаанализе результатов их применения в клиниче

ской практике

33

. Оказалось также, что в исследовании VIGOR почти

половина всех случаев острого ИМ пришлось на 4% пациентов, кото

рым было показано профилактическое назначение низких доз аспири

на. Способность целекоксиба (Целебрекс, Пфайзер) вызывать тромбо

зы при СКВ также не нашла подтверждения в более поздних исследова

ниях

38

. Кроме того, как видно из таблицы 14.1, развитие тромбозов у

пациентов с тяжелым АФС и высоким риском рецидивирования тром

бозов при полном отсутствии антикоагулятной/ антиагрегантной тера

пии у 3 больных и неадекватном уровне МНО у одного больного очень

трудно связать с назначением ингибиторов ЦОГ

Таблица 14.1. Характеристика пациентов с тромботическими осложнениями
на фоне лечения целекоксибом

31

Пациент 1

Пациент 2

Пациент 3

Пациент 4

Пол/возраст

Ж/42

Ж/37

Ж/56

Ж/42

Жалобы

Боли и цианоз 

Боли и цианоз

Одышка

Боли и цианоз 

левой стопы

пальцев 

правой стопы

правой стопы, 
язвы на стопах

Клинические 

Артрит,  

СКВ в течение

Системная

СКВ (нефрит,

проявления 

феномен

7 лет; артрит, 

склеродермия

миозит,

до назначения  Рейно,

рефрактерный и ВА в течение

феномен

целекоксиба

недомогание

феномен 7 

лет, 

рециди

Рейно,

в течение 24 лет

Рейно, 

вирующие

синовит) в

поражение артериальные

анамнезе 

ЦНС тромбозы

двухсторон
ний тромбоз 
глубоких вен 
голени, спон
танный аборт 
в III триместе

Базовое Гидроксихлорохин

Метилпредни Варфарин

Метотрексат 

лечение

и преднизолон

золон, цикло

(МНО 2,0—2,5) и преднизо

фосфамид, лон
гидроксихло
рохин

Лабораторные Увеличение 

АНФ,

Увеличение 

Увеличение Увеличение 

изменения

антиДНК, 

АНФ,

АНФ,

АНФ, IgG аКЛ

антиSm, СОЭ, 

антиДНК,

антиРНП,

аКЛ классов IgG 

антиRo/La,

антиRo

и IgM 

IgG аКЛ

Целекоксиб

200 мг в течение 

100 мг 2 раза

200 мг 1—

200 мг 2 раза

2 недель

в день

2 раза в день 

в день 

в течение 

в течение

в течение 

1 недели

2 дней

2 месяцев

Осложнения

Диффузный Стойкая  Тромбоэмболия Боли в 
атеросклероз ишемия

легочной  правой 

стопе, 

подвздошной и 

пальцев стоп 

артерии

затем цианоз

общей бедренной  с болями, 

и язвы

артерий, хрони

изменением 

ческая окклюзия 

цвета кожи и 

левой задней 

язвами

большеберцовой 
и малоберцовой 
артерий, острый 
тромбоз передней 
большеберцовой 
артерии 
(по данным 
ангиографии) 
с последующим 
развитием 
гангрены стопы

387

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

Предполагалось, что результаты исследования VIGOR объясняются

не тромбогенной активностью рофекоксиба, а аспириноподобным дей

ствием напроксена или вообще носят случайный характер

21

. Действи

тельно, в специальных сравнительных исследованиях было установлено,

что напроксен в большей степени подавляет синтез ТхА

2

(95%) и агрега

цию тромбоцитов (88%), чем другие НПВП, и приближается в этом от

ношении к аспирину

39

. По данным ряда авторов, риск сердечно

стых осложнений ниже на фоне лечение напроксеном, чем рофекокси

бом и другими НПВП

34, 40

. Примечательно, что ранее было показано,

что и некоторые другие НПВП, так же как и напроксен, обладают неко

торым аспириноподобным кардиопротективным действием

43

. 

В последние годы было проведено несколько широкомасштабных ре

троспективных исследований, касающихся влияния приема НПВП на

сердечно

По данным одних авторов, прием любых НПВП (в сочетании с низ

кими дозами аспирина или без них) снижает риск сердечно

осложнений у пациентов, перенесших острый ИМ

46, 47

. Напротив, другие

авторы не выявили влияния НПВП (включая напроксен) на развитие ос

ложнений

48, 49

. Недавно было показано, что прием НПВП не влияет на

риск развития ишемического и геморрагического инсульта

50

. Прием ин

гибитора ЦОГ

но

51

.

Таким образом, вопрос о том, способствует ли лечение НПВП (и осо

бенно ингибиторами ЦОГ

или, наоборот, обладают ли некоторые НПВП аспириноподобным кар

диопротективным действием, остается открытым. В настоящее время

всем пациентам, имеющим сердечно

нимающим НПВП (селективные и неселективные), рекомендуется до

полнительно профилактически назначать низкие дозы аспирина

24, 52

. 

С практической точки зрения большое значение имеют данные о по

тенциальных нежелательных взаимодействиях низких доз аспирина и

НПВП. Действительно, по данным экспериментальных и клинических

53

исследований, некоторые НПВП (индометацин, ибупрофен) могут кон

курировать с аспирином за связывание с активным центром ЦОГ

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

388