Антифосфолипидный синдром - часть 100

ЛоваB

ПраваB СимваB ФлуваB

АторваB ЦериваB

статин

статин

статин

статин

статин

статин

Экспрессия антигенов 

↓[58]

↓[58]

↓[58]

класса II ГКГ на 
антиген
презентирующих 
клетках и 
активация Тклеток

LFA1 опосредованная

↓[41]

↓[41]

костимуляция 
Тклеток

Цитокины и другие маркеры активации иммунитета

Цитокины

↓[27] ↓[61, 62] ↓[63]

• ФНОα

[87]

↓[28]

• ИЛ1 и ИЛ6

↓[27]

↓[26]

↓[26]

↓[26, 28]

• ИЛ8

↓[87]

CD40L

↓[86]

↓[86]

Очевидно, что высокий риск (13—15% в течение 10 лет) развития ИБС

при СКВ (и АФС) (глава 12) уже сам по себе является веским основани

ем для широкого применения статинов у пациентов с этими заболевани

ями. Однако, учитывая представленные выше данные об иммунных ме

ханизмах патогенеза атеротромбоза при СКВ и АФС, создается впечатле

ние о том, что применение статинов при этих патологических состояни

ях имеет очень важные дополнительные патогенетические и клиничес

кие обоснования

88

. Рассмотрим лишь некоторые из них (рисунок 14.6).

Установлен уникальный механизм действия статинов — подавление экс

прессии КМА — гетеродимера интегрина (CD11b/CD18 — суперсемейство
β

2

межклеточной молекулы адгезии

гезии моноцитов

91

. Как уже отмечалось, гиперэкспрессия молекул адгезии

рассматривается в качестве важного механизма, обеспечивающего тромбо

генный потенциал аФЛ. Поэтому особый интерес представляют данные о

том, что статины (флювастатин и симвастатин) in vitro предотвращают аФЛ

зависимую активацию ЭК

94, 95

за счет блокады связывания фактора транс

крипции NFkB с ДНК

95

. Флювастатин дозозависимо угнетает прилипание

моноцитов к ЭК, блокирует экспрессию КМА (Е

званную аФЛ (а также цитокинами и ЛПС), и образование иРНК ИЛ

405

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

При изучении эффекта статинов (флювастатин) in vivo при АФС, вызванном

у мышей путем введения аФЛ, установлено, что на фоне лечения статинами

происходит уменьшение площади тромба, адгезии лейкоцитов к ЭК и сни

жение концентрации рICAM

95

. Как видно из таблицы 14.7, другими воз

можными мишенями действия статинов при СКВ и АФС являются подав

ление хемотаксиса моноцитов за счет подавления синтеза моноцитарного

хемотаксического белка (МХБ)

нов, в том числе ФНО

α, а также экспрессии CD40

Учитывая важную роль оЛНП в патогенезе АФС, несомненный инте

рес представляют антиоксидантные эффекты статинов. Имеются данные

о том, что статины обладают активностью скавенджеров OH

чувствительность ЛНП к перекисному окислению, усиливают актив

ность параоксаназы

96

, подавляют захват оЛНП макрофагами

99

за счет

подавления экспрессии ЛНП рецепторов на ЭК

100

. 

Особое значение имеет тот факт, что статины проявляют многочис

ленные антитромботические эффекты, которые опосредуются несколь

кими механизмами. Например, статины увеличивают биодоступность

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

406

Молекулы

адгезии

↓RhoA                      ↓NFκB                                 ↓Rac                    ↓RhoA

↓TxA

2

↑тПА

↓ПАИ1

↓Макрофаги

↓Эндотелиальные

клетки

Ингибиторы ГМГКоА редуктазы

↓ТФ

↓МХВ1

↓ФНОα

ò

ò

ò

Тромбоз

↓Гипертензия

“Окислительный

стресс”

↑Оксид азота ↓Эндотелин1

↓↓АТЕРОТРОМБОЗ

Рис.  14.6. Предполагаемые механизмы действия статинов при АФС

ò

Активация 

тромбозов

Сосудистое
воспаление

Дисфункция

эндотелия

Вазоконстрикция

ò

ò

оксида азота (NO), регулирующего взаимодействие между лейкоцитами

и ЭК, подавляют пролиферацию ГМК

101

, увеличивают экспрессию уро

киназы и ее рецепторов на мембране моноцитов

102, 103

, синтез ТФ

104, 105 

и

экспрессию CD40L

86

— важных медиаторов атеротромбоза.

Применение статинов при АФС имеет и другие возможные клиниче

ские основания. Известно, что статины снижают риск не только ИМ, но

других сосудистых осложнений — инсульта и тромбоза глубоких вен го

лени

106

, которые являются наиболее характерными клиническими про

явлениями АФС. В недавних исследованиях было показано, что атероск

леротическое поражение сосудов является фактором риска венозного

тромбоза

107

. Кроме того, имеются данные о положительном влиянии ста

тинов на артериальное давление и синдром резистентности к инсулину

5

.

Наконец, предварительные результаты свидетельствуют о выражен

ном антипротеинурическом эффекте статинов при волчаночном нефри

те, коррелирующем с подавлением экспрессии активационного антигена

(CD69) и спонтанного апоптоза CD69

рической крови

108

.

Все это вместе взятое свидетельствует о том, что статины обладают

способностью оказывать влияние на широкий спектр потенциальных

патогенетических механизмов (или нарушений) не только при атероск

лерозе, но и при СКВ, и АФС. Это диктует необходимость проведения

серьезных клинических исследований места статинов в комплексном ле

чении СКВ и АФС.

Новые антикоагулянты

Традиционными препаратами для профилактики и лечения тромбо

зов являются антикоагулянты (препараты гепарина и антагонисты вита

мина К, например варфарин) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, в

первую очередь аспирин. Однако применение этих препаратов ограниче

но из

эффектов или сочетания этих факторов.

Стандартные антикоагулянты обладают узким терапевтическим ок

ном (это обусловливает трудность достижения адекватной антикоагуля

ции из

407

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

эффекта у разных пациентов. Поэтому назначение антикоагулянтов тре

бует тщательного лабораторного контроля. Все это вместе взятое послу

жило мощным стимулом для разработки новых антитромботических

агентов

1

. К ним относятся гепариноиды, ингибиторы тромбоцитарных

рецепторов GPIIb/IIIa (семейство интегринов), прямые ингибиторы

тромбина, ингибиторы фактора X, ингибиторы ТФ, рекомбинантный ак

тивированный белок С и др. (таблица 14.9).

Таблица 14.9. Новые направления антикоагулянтной терапии

Характеристика

Стадия разработки

Ингибиторы тромбоцитов

• Тиенопиридиновые ингибиторы 

Используются в клинической практике

АФД рецепторов
— тиклопидин
— клопидогрел

• Аналоги АТФ

Экспериментальные исследования

• Ингибиторы GPIIb/IIIa рецепторов 

тромбоцитов

• Абциксимаб (и другие)

Используются в клинической практике

Прямые ингибиторы тромбина

• Аналоги гирудина

Разрешено клиническое применение

• Мелагатран (ксимелагатран)

Фаза III клинических испытаний

Ингибиторы фактора X

• Фондапаринакс

Разрешено клиническое применение

Ингибиторы фактора VII 

Экспериментальные исследования

и тканевого фактора

Ингибиторы ИАП1

Экспериментальные исследования, 
фаза I/II 

Рекомбинантный активированный белок С 

Фаза III клинических испытаний

Ингибиторы тромбоцитов

Важность антитромбоцитарных агентов (в первую очередь аспирина)

для профилактики и лечения тромбозов не вызывает сомнений. В по

следние годы разработаны 2 принципиально новых класса антитромбо

цитарных агентов: ингибиторы тромбоцитарных АДФ

нопиридины) и ингибиторы GPIIb/IIIA

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

408