Антифосфолипидный синдром - часть 85

ГЛАВА 13. Антифосфолипидный синдром: профилактика, лечение и прогноз 

345

стота тяжелых геморрагических осложнений (внутричерепные кровоиз

лияния, кровотечения, приводящие к летальному исходу или требующие

переливания крови или госпитализации), увеличивается в два раза

44, 45

.

Риск кровотечения особенно высок при МНО>4,5 и у пациентов, имею

щих факторы риска кровоточивости

44

. Напомним, что к факторам риска

геморрагических осложнений относятся

45

:

• пожилой возраст (увеличение на 32%  частоты любых кровотечений и

увеличение частоты выраженных кровотечений на 46% каждые 10 лет

после 40 лет);

• неконтролируемая артериальная гипертония (систолическое АД>180 мм

Hg, диастолическое АД>100 мм Hg);

• язвенная болезнь желудка в фазе обострения;
• прием алкоголя;
• прием НПВП (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты) и

парацетамола;

• наличие инсульта в анамнезе;
• прием нескольких лекарственных препаратов;
• прием азатиоприна;
• прием высоких доз метилпреднизолона;
• полиморфизм цитохрома Р450СY2C2, отвечающего за метаболизм ге

парина; 

• диффузное снижение плотности белого вещества головного мозга (вы

являемое при МРТ или КТ).

В общей популяции пациентов с венозными тромбозами отмена варфа

рина ассоциируется с одинаковой (5—10%) частотой повторных тромбозов

через 6, 12 и 24 месяца, независимо от длительности предшествующего ле

чения варфарином

42

. Однако, как уже отмечалось, для АФС характерен вы

сокий риск повторных тромбозов. Например, по данным M.A. Khamashta и

соавт.

16

, частота рецидивов тромбозов после отмены непрямых антикоагу

лянтов в течение 6 месяцев составляет 1,3 на пациента в год, в то время как

при идиопатических венозных тромбозах она колеблется от 0,06 до 0,35. Ре

троспективный анализ результатов длительного применения варфарина

при АФС

16, 17, 33, 34

и предварительные результаты небольших проспективных

исследований

52

свидетельствуют о том, что у пациентов с АФС и венозны

ми тромбозами лечение варфарином должно быть более длительным (>12

месяцев), чем у пациентов без АФС (3—6 месяцев)

35, 43

.

По данным M.A. Kamashta и соавт.

16

, при поддержании МНО на уров

не 3—4 риск любых кровотечений (7,1% пациентов/год), включая тяжелые

кровотечения (1,7% пациентов/год), был существенно меньше, чем абсо

лютная польза, связанная со снижением частоты повторных тромбозов.

Поэтому при риске рецидивирования тромбозов (включая ишемический

инсульт) у пациентов с АФС эта группа авторов рекомендует интенсивную

антикоагулянтную терапию варфарином, позволяющую поддерживать

МНО на уровне >3,1

16, 19, 33, 34, 56

. В то же время другие авторы указывают на

эффективность (особенно при венозных тромбозах) среднего уровня анти

коагуляции с целевым МНО=2—3

52

. Совсем недавно M.A. Crowther и со

авт.

57

впервые провели  рандомизированное двойное слепое контролируе

мое исследование, в котором сравнивали эффективность и безопасность

умеренно интенсивной (МНО=2—3) и высокоинтенсивной (МНО=3,1—

4) антикоагулянтной терапии варфарином при АФС. В исследование было

включено 114 пациентов с высоко/умеренно позитивным уровнем аФЛ и

по крайней мере одним эпизодом тромбоза (венозного и артериального) в

анамнезе, длительность лечения составила 2,7 года. За период наблюдения

рецидивы тромбозов отмечены у 6 из 56 (10,7%) пациентов, получавших

высокоинтенсивную терапию, и у 2 из 58 (3,4%), получавших умеренно

интенсивную терапию варфарином. Интересно, что частота тяжелых кро

вотечений в сравниваемых группах была примерно одинаковой (у 3 паци

ентов в группе интенсивной антикоагуляции и у 4 — в группе умеренной

антикоагуляции). Хотя недавно R.M. Ridker и соавт.

58

продемонстрирова

ли высокую эффективность низкоинтенсивной антикоагуляции варфари

ном (МНО=1,5—2) у пациентов с венозными тромбозами, но в этом ис

следовании одним из критериев исключения было наличие АФС. Напро

тив, C. Kearon и соавт.

59

утверждают, что умеренно интенсивная антикоа

гуляция (МНО=2—3) значительно более эффективно предотвращает ре

цидивы тромбозов, чем низкоинтенсивная антикоагуляция (МНО=1,5—

1,9), причем сравниваемые группы пациентов не различались по частоте

геморрагических осложнений. Как видно из таблицы 13.6, даже у пациен

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

346

ГЛАВА 13. Антифосфолипидный синдром: профилактика, лечение и прогноз 

347

тов без АФС умеренно интенсивное лечение варфарином имеет опреде

ленные преимущества перед низкоинтенсивной терапией. 

Таблица 13.6. Абсолютный риск повторных венозных тромбозов и развития
"больших" геморрагических осложнений на фоне лечения варфарином

Авторы                          Лечение                

Абсолютный риск 

(% пациентов в год)

Рецидивы "Большие"

Рецидивы

тромбозов

кровотечения

тромбозов + 

кровотечения

Ridker R.M. 

Плацебо

7,2

0,4

7,6

и соавт.

58

Варфарин: 2,5

0,9

3,5

МНО=1,5—2,0

Kearon C. 

Варфарин: 

2,3

0,9

2,8

и соавт.

59

МНО=1,5—1,9
Варфарин: 2,3

0,9

1,6

МНО=2,0—3,0

Таким образом, в настоящее время наиболее обосновано использова

ние варфарина в средних дозах (МНО=2—3) у пациентов с первым эпи

зодом венозного тромбоза при отсутствии других факторов риска реци

дивирования тромбоэмболических осложнений, в то время как у пациен

тов с рецидивами тромбозов в анамнезе, вероятно, более оправдана ин

тенсивная антикоагуляция (МНО>3). 

Особый интерес представляют предварительные результаты проспек

тивного рандомизированного исследования APASS/WARSS

68

, суммиро

ванные в таблице 13.7.

Таблица 13.7.  Частота повторных инсультов и других тромботических 
осложнений на фоне лечения варфарином или ацетилсалициловой кислотой
у лиц с наличием или отсутствием аФЛ в крови

Группы пациентов                       Число пациентов                Частота тромбозов

n

%

Варфарин (МНО=1,4—2,8)

Всего: 882

• аКЛ+/ВА+

64

23

35,9

• аКЛ—/ВА+

128

27

21,1

• аКЛ+/ВА—

169

44

26,6

• аКЛ—/ВА—

521

136

26,1

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

348

Группы пациентов            

Число пациентов    

Частота тромбозов

n

%

Ацетилсалициловая Всего: 

890

кислота (325 мг)

• аКЛ+/ВА+

56

15

26,8

• аКЛ—/ВА+

110

20

18,2

• аКЛ+/ВА—

193

45

23,3

• аКЛ—/ВА—

531

115

21,7

Как видно из таблицы 13.7, достоверных различий по частоте рециди

вов тромбозов в сравниваемых группах пациентов не было выявлено.

Следует подчеркнуть, что в это исследование вошли пациенты с положи

тельными результатами определения аФЛ при однократном исследова

нии. Очевидно, что только часть из них имела достоверный АФС, что не

позволяет сделать определенных выводов о преимуществах (и недостат

ках) той или иной схемы терапии. 

Вопрос о применении варфарина у пациентов с АФС, с ишемическим

инсультом заслуживает специального обсуждения

36

. Это связано с тем,

что, по данным многочисленных контролируемых исследований, варфа

рин не имеет преимуществ перед ацетилсалициловой кислотой в отно

шении профилактики повторных инсультов в общей популяции больных

с мозговыми инсультами, но часто вызывает тяжелые внутричерепные

кровоизлияния

60

. Однако, по мнению некоторых авторов, при АФС

риск повторных тромбозов мозговых сосудов выше, чем риск кровотече

ний

66, 67

, причем повторные мозговые тромбозы развиваются в одних и

тех же сосудистых бассейнах, чаще у пациентов с МНО<2,6, при наличии

факторов риска (курение и артериальная гипертония)

67

. Полагают, что

риск кровотечений на фоне интенсивной антикоагуляции при АФС мо

жет быть в определенной степени компенсирован тем, что пациенты с

этим синдромом, как правило, лица молодого возраста

66

.

Поэтому представляют интерес данные G. Ruiz

66

, ка

сающиеся длительного наблюдения 66 пациентов (у 58% в анамнезе был

инсульт), которым проводилась интенсивная антикоагулянтная терапия

варфарином. Частота "больших" кровотечений составила 6 случаев на 100

пациенто