Антифосфолипидный синдром - часть 79

стых катастроф в общей популяции больных коронарным атеросклеро

зом (глава 11).

Иммунные комплексы 

Интересный механизм атерогенности при СКВ рассмотрен A.

Kabakov и соавт

115

. Они показали, что взаимодействие иммунных ком

плексов, состоящих из ДНК и антител к ДНК, с культивируемыми

гладкомышечными клетками эндотелия аорты человека существенно

усиливается в присутствии ЛНП, что, по мнению авторов, отражает

образование иммунных комплексов типа ЛПНП

Комплексы такого состава обладают способностью стимулировать на

копление ХС в культуре клеток, то есть обладают атерогенной актив

ностью. Поэтому особое внимание привлекают данные клинических

исследований о том, что при СКВ повышенному риску тромбозов со

путствуют гипокомплементемия и высокий уровень анти

косвенно отражает роль ИК в развитии сосудистой патологии при этом

заболевании

61

.

Тем не менее в настоящий момент отсутствуют исследования, посвя

щенные взаимосвязи между уровнем ИК и развитием атеросклеротичес

кого поражения сосудов при СКВ.

Аутоантитела 

Антифосфолипидные антитела

При СКВ частота тромбозов выше у тех больных, у которых гипер

продукция аФЛ сочетается с гипертриглицеридемией

116

. У больных

СКВ и первичным АФС увеличение уровня в сыворотке аФЛ ассоци

ируется со снижением ХС, ХС

Лп(а) в сыворотке

59

. У больных СКВ, особенно на фоне гиперпродук

ции аФЛ и увеличения Лп (а), наблюдается ослабление фибринолити

ческой активности крови

117

, часто сочетающееся с увеличением кон

центрации ингибитора активатора плазминогена5

9, 118

. По нашим дан

ным, при СКВ синтез аФЛ коррелирует с увеличением концентрации

антигена фактора Виллебранда

119

. Известно, что увеличение концент

рации ингибитора активатора плазминогена и фактора Виллебранда

321

ГЛАВА 12. Атеросклеротическое поражение сосудов при системной красной волчанке и АФС

(а также фибриногена) являются факторами риска атеротромбоза в

популяции. 

Роль а

ββ

2

ГПI и антител к оЛНП (антиоЛНП)

В настоящее время получены данные, свидетельствующие как об

"атерогенных", так и "антиатерогенных" свойствах 

β

2

данным экспериментальных исследований, иммунизация мышей с де

фицитом ЛНП

(knockou) путем введения 

β

2

раннего атеросклеротического поражения сосудов

120, 121

. Кроме того,

адаптивный перенос лимфоцидных клеток (спленоцитов и клеток лим

фатических узлов) от мышей, премированных 

β

2

ным мышам, приводил к развитию жировых пятен в сосудистой стенке

у мышей

122

. Характерной особенностью этих лимфоидных

клеток была выраженная пролиферация при стимуляции 

β

2

тез ИФН

γ, обладающего провоспалительной и проатерогенной актив

ностью (глава 5). Представляет также интерес тот факт, что введение 

β

2

ГП

тенсивность развития атеросклероза на фоне кормления пищей с высо

ким содержанием жира, что, вероятно, было связано с усилением синте

за "антиатеросклеротических" цитокинов — ИЛ

ческое исследование атеросклеротической бляшки человека позволило

обнаружить отложение 

β

2

состоящих из CD4+Т

123

. Эти данные позволяют предполо

жить, что 

β

2

антигенов, индуцирующих развитие Th1

мунного ответа

124

.

Как уже отмечалось, важную роль в патогенезе атеросклероза играет

перекисное окисление ЛНП (глава 6); а увеличение уровня анти

связано с атеросклеротическим поражением коронарных сосудов, про

грессированием атеросклероза каротидных артерий и развитием ИМ.

Примечательно, что поверхностная конфигурация оЛНП, включаю

щая апо В и монослой, состоящий из ФЛ и ХС, во многом напоминает

"антигенный эпитоп", с которым взаимодействуют аФЛ, образующиеся

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

322

в процессе взаимодействия анионных ФЛ и 

β

2

сутствуют в сыворотках больных СКВ, содержащих аФЛ

125

, причем

аФЛ обладают способностью перекрестно реагировать с оЛНП

127, 128

.

АФЛ и моноклональные анти

ным кардиолипином

120

. По данным S. Horkko и соавт.

131

, в сыворотке

больных с АФС аКЛ реагируют с комплексом, состоящим из окисленно

го КЛ и 

β

2

О важной роли выработки антител против оЛНП свидетельствуют

данные экспериментальных исследований на мышах линии

(NZWXBXSB)F1 (модель СКВ), у которых спонтанно развивается ок

клюзионное поражение коронарных артерий, а в сыворотке обнаружи

ваются как аФЛ, так и анти

133

. При этом моноклональные 

β

2

ночных клеток (NZBXBXSB)F1, обладают способностью перекрестно

реагировать с оЛНП, в то время как моноклональные 

β

2

симые аФЛ не распознают оЛНП. Примечательно, что сам 

β

2

стично ингибирует захват и протеолитическое расщепление оЛНП ма

крофагами и таким образом обладает определенной антиатерогенной

активностью. В присутствии моноклональных антител к 

β

2

оЛНП макрофагами существенно усиливается

134

. При этом установле

но, что основным лигандом, отвечающим за связывание 

β

2

оЛНП, является 7

данным K. Kobayashi и соавт.

135

, в сыворотке больных АФС оЛНП обра

зует стабильный, недиссоциирующий комплекс с 

β

2

разование этого комплекса и синтез антител к нему коррелируют с раз

витием артериального тромбоза. Ранее высокое содержание аФЛ в

ЦИК, выделенных из сыворотки больных АФС, обнаружили L. Arfos и

K. Lefvert

136

.

В недавних исследованиях показано, что основным компонентом,

определяющим антигенные свойства оЛНП, является лизофосфатидил

холин (ЛФХ), который обнаруживают в атеросклеротических бляшках

137

.

При СКВ наблюдается увеличение уровня как анти

ЛФХ

138

. Несомненное значение имеет и то, что ЛФХ образуется в процес

се ферментного гидролиза фосфатидилхолина (основной липидный

323

ГЛАВА 12. Атеросклеротическое поражение сосудов при системной красной волчанке и АФС

компонент биомембран) фосфолипазой А

2

139

, увеличение активности ко

торой наблюдается при СКВ

140

.

Антитела к другим липопротеинам

Одной из мишеней действия аФЛ является апо А1. Напомним, что

апо А1 — основной белковый компонент ЛВП, который выполняет

функцию акцептора ХС из моноцитов периферической крови и обладает

антиатерогенными свойствами

141

. Снижение уровня апо А1 ассоциирует

ся с риском атеросклеротического поражения сосудов. Примечательно,

что апоА

контактную активацию моноцитов при их взаимодействии с Т

цитами

142

. Установлено, что аФЛ обладают способностью перекрестно

реагировать с апо А1, а в сыворотке больных СКВ

143

и первичным

АФС

146

присутствуют антитела, реагирующие с апо А1. 

Кроме того, имеются данные о том, что в сыворотке больных СКВ и

АФС можно найти антитела к антиатерогенному фосфолипиду — ЛВП,

компонентом которого и является апо А1

146

. 

Почти у половины (47%) из 105 пациентов с СКВ были обнаружены

антитела, реагирующие с липопротеинлипазой (анти

147

. При этом

отмечена корреляция между уровнем анти

являющейся в увеличении ОХС (p=0,0192), ТГ (p=0,0001), апоВ

(p=0,001), апоЕ (p=0,002). Предполагается, что анти

собностью ингибировать активность и/или усиливать деградацию фер

мента.

По данным F.I. Romero и соавт.

148

, при исследовании сыворотки 104

пациентов СКВ у 38 (37%) были обнаружены антитела к модифициро

ванному малоновым альдегидом ЛП (а). Титр этих антител не коррелиро

вал с концентрацией ЛП(а) в сыворотке и был достоверно связан с анти

оЛНП, но не с аКЛ и анти

β

2

Окислительный стресс 

Поскольку аФЛ реагируют с ФЛ, подвергнувшимися окислительной

модификации, окислительный стресс может быть одним из важных ме

ханизмов атерогенеза при АФС

149, 150

. Одним из лабораторных маркеров

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

324