Антифосфолипидный синдром - часть 32

 

  Главная      Учебники - Медицина     

 

поиск по сайту            правообладателям  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

содержание   ..  30  31  32  33   ..

 

 

Антифосфолипидный синдром - часть 32

 

 

Гомоцистеин

Хотя увеличение концентрации гомоцистеина — важный фактор рис

ка атеросклеротического поражения коронарных, мозговых и перифери

ческих артерий, коррелирующий с летальностью пациентов с ИБС, ис

тинное значение и характер этой причинно

до конца не ясны

40, 41

. Вероятнее всего, увеличение уровня гомоцистеина

приводит к повышению частоты сердечно

ко при наличии других факторов риска.

Установлено, что одним из важных механизмов нарушения метабо

лизма гомоцистеина является окислительный стресс

42

. В свою очередь

гипергомоцистеинемия приводит к нарушению антикоагулянтных

свойств сосудистого эндотелия

43

. Примечательно, что этот эффект может

быть опосредован индукцией синтеза ФНО

α

44

.

Липопротеиды

Одним из наиболее мощных индукторов воспаления при атероскле

розе являются окисленные липопротеины низкой плотности (оЛНП)

45

, в

то время как липопротеины высокой плотности (ЛВП) (и в первую оче

редь их белковые компоненты апоА

провоспалительного/атерогенного действия ЛНП

45

. Это связано с тем,

что ЛВП, во

склеротической бляшки; во

в

цированную цитокинами экспрессию эндотелиальных КМА

46

. ЛВП со

держит в своем составе по крайней мере четыре фермента, подавляющих

окисление ЛНП. Среди них особенно важную роль придают параоксаназе,

которая предотвращает окисление ЛНП и инактивирует оЛНП. При вос

палении под действием острофазовых молекул — сывороточного амило

идного белка А (SAA) и фосфолипипазы А

2

(ФЛА

2

) — ЛВП теряют проти

вовоспалительные и приобретает провоспалительные свойства

47

Клеточный иммунитет

Ведущую роль в иммунопатогенезе атеросклероза играют клеточные

имммунные реакции

48, 49

.

133

ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Роль Tollрецепторов

Врожденный иммунный ответ — важный компонент защиты от мик

роорганизмов

50

. Фундаментальное значение для регуляции врожденного

иммунного ответа имеют так называемые Toll

Toll

кардиомиоцитах, макрофагах, ЭК и ГМК сосудов и реагируют с иммуно

генным липополисахаридом (ЛПС) грамотрицательных бактерий (в том

числе Chlamydia pneumoniae и Helicobacter pylori, участие которых в пато

генезе атеросклероза в настоящее время является предметом интенсив

ных исследований). Кроме того, TLT4 взаимодействуют со многими дру

гими атерогенными лигандами, включая некоторые вирусы, белки теп

лового шока, фибриноген, фибронектин, гиалуроновую кислоту и др.

Взаимодействие ЛПС с TL вызывает активацию NF

в свою очередь приводит к синтезу широкого спектра медиаторов, участ

вующих в формировании врожденного иммунитета. Однако многие из

них обладают атерогенной активностью

50

. Получены данные о связи меж

ду полиморфизмом гена TLR4 и синтезом медиаторов воспаления

51

. При

мечательно, что полиморфизм Asp

299

Gly TLR4, с одной стороны, связан

со снижением синтеза медиаторов воспаления в ответ на инфекцию гра

мотрицательными бактериями, с другой стороны — со снижением риска

развития атеросклероза

51

Тклеточный иммунный ответ: роль цитокинов 

Адаптивный (антигенспецифичный) иммунный ответ вызывается

макрофагами (или дендритными клетками макрофагального происхож

дения), взаимодействующими с мембранным комплексом, состоящим

из процессированного антигенного пептида, связанного с антигенами

класса II главного комплекса гистосовместимости (ГКГ), экспрессиру

ющимися на Т

секреции цитокинов, цитотоксичности, синтезу антител и многим дру

гим иммунным реакциям. Поскольку атеросклеротическая бляшка со

держит иммунные клетки, особенно макрофаги и активированные Т

лимфоциты

48

, очевидно, что развитие атеросклероза тесно связано с ло

кальным Т

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

134

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

фоцитов, присутствующих в атеросклеротической бляшке, принадле

жит к CD

3+

CD

4+

α/β. Это

указывает на то, что Т

ставленный макрофагами после процессинга соответствующих антиге

нов. Поскольку Т

бляшке, секретируют ИФН

γ, ИЛ

типу Th1

48, 52

. Эти цитокины вызывают активацию макрофагов и ЭК, ве

дущую к развитию сосудистого воспаления, и классифицируются как

провоспалительные и атерогенные.

Установлено по крайней мере 2 важных стимула, обуславливающих

дифференцировку Тh1 клеток: ИЛ

тивации Т

цировке играет ИФН

γ, который обладает способностью "премировать"

макрофаги и вызывать иммунный ответ по типу гиперчувствительности

замедленного типа. ИФН

γ также является мощным ингибитором роста

ЭК, он угнетает сократимость ГКМ и синтез в них коллагена, регулирует

экспрессию секреторной формы ФЛА

2

. Активация ФЛА

2

в свою очередь

стимулирует образование эйкозаноидов, лизофосфатидилхолина и

ФАТ

53

. Полагают, что именно синтез ИФН

γ Т

важную роль в дестабилизации атеросклеротической бляшки за счет раз

рушения фиброзной покрышки. Примечательно, что у КО

шенных гена ИФН

γ, наблюдается снижение интенсивности атероскле

ротического поражения сосудов, а введение этого гена ускоряет развитие

атеросклероза.

Провоспалительные цитокины, экспрессирующиеся в зоне атероскле

ротического повреждения сосудов (в первую очередь ФНО

α и ИЛ

стимулируют активацию макрофагов, секрецию матриксных металлопро

теиназ, а также способствуют экспрессии КМА

7, 49

(рисунок 6.5). Для этих

цитокинов характерно влияние на обмен липидов, например, подавление

липопротеинлипазы (приводит к увеличению уровня ТГ), а также воздей

ствие на метаболизм глюкозы и энергетический обмен. Полагают, что в

низких концентрациях ФНО

α может способствовать развитию метабо

лического синдрома, вызывать резистентность к инсулину и перераспре

деление жировой ткани

54

135

ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Следует более подробно рассмотреть атерогенные эффекты ФНО

α,

поскольку именно этот цитокин может играть ведущую роль в развитии

атеротромбоза при СКВ и АФС (главы 5 и 12). ФНО

α и другие предста

вители семейства ФНО (Fas

ганд/СВ27, CD30 лиганд/CD30 и др.) играют важную роль в активации

клеток и регуляции апоптоза

54

. По своей структуре ФНО

α

мер, растворимая форма которого образуется из мембранной в результа

те расщепления так называемым ФНО

α

ФНО

α проявляет свою биологическую активность после связывания со

специфическими мембранными рецепторами (Р) с молекулярной мас

сой 55 кДа (тип I или СD120a) и 75 кДа (тип II или CD120b). Второй тип

относится к трансмембранным рецепторам I типа и экспрессируется на

многих клетках, включая полиморфоядерные лейкоциты и ЭК. Рецеп

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

136

Рис. 6.5. Цитокины и атеросклероз

Экспрессия цитокинов
Экспрессия КМА
Тромбогенез

Экспрессия цитокинов
Экспрессия КМА
Активация ММП

Активация Th2 

⇒ Th1

Экспрессия цитокинов
Экспрессия КМА
Продукция РФК
Моноциты 

⇒ макрофаги

Эндотелиальные
клетки

Гладкомышечные
клетки

ТBлимфоциты

Макрофаги

“Противовоспалительные”

ФНО, ИЛB1, 6, 8, 12, 18

“Антивовоспалительные”

раИЛB1, ИЛB9, 10, 13

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

 

 

 

 

 

 

 

содержание   ..  30  31  32  33   ..