Антифосфолипидный синдром - часть 31

Таблица 6.9. Экспрессия ЦОГB1 и ЦОГB2 в клетках сосудистой стенки в норме
и при атеросклерозе

29

ЦОГ

Конститутивная Эффект

Индуцируемая 

 

Эффект

экспрессия

гиперэкспрессия

при атеросклерозе

ЦОГ

Тромбоциты

↑ТхА

2

: активация  Макрофагальные

Способствует

тромбоцитов, пенистые 

клетки

прогрессированию

вазоконстрикция

Сосудистые атеротромбоза

ЦОГ1

Эндотелиальные

↑PGI

2

:

гладкомышечные 

клетки

вазодилатация

клетки

подавление

Артериальный 

активации

тромб

тромбоцитов

ЦОГ2

—

—

Эндотелиальные Способствует

клетки

прогрессированию 

Макрофаги

атеросклероза;

ГМК сосудов

PGI

2

: вазодилатация,

подавление 

агрегации 

тромбоцитов

ТхА

2

— основное производное арахидоновой кислоты, вырабатываю

щееся тромбоцитами. Увеличение синтеза ТхВ

2

(стабильный метаболит

ТхА

2

) наблюдается в крови коронарного синуса и в моче у пациентов с

нестабильной стенокардией и атеросклеротическим поражением сосу

дов. Такое увеличение связано с повышением концентрации ХС

Показано, что антагонисты ТхА

2

замедляют образование атеросклероти

ческих бляшек у кроликов с гиперхолестеринемией, предотвращают ар

териальный тромбоз у крыс и замедляют развитие атеросклероза у мы

шей, лишенных функционального гена АпоЕ, для которых характерно

выраженное увеличение концентрации ХС

при назначении низких доз аспирина, свидетельствуют о том, что тром

боцитарная ЦОГ

увеличение биосинтеза ТхА

2

при атеросклерозе. 

PGI

2

образуется, главным образом, эндотелием крупных сосудов и

ГМК сосудов. Хотя данные, касающиеся связи между уровнем PGI

2

и

развитием атеросклероза in vivo, противоречивы; установлено, что

PGI

2

и его более стабильные аналоги подавляют пролиферацию ГМК в

атеросклеротической бляшке. Исследования на мышах, лишенных

129

ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза

PGI

2

2

в подавлении тромбоза

и воспаления

30

.

Основное внимание в настоящее время уделяется изучению вопроса,

какой изофермент ЦОГ имеет наибольшее значение для регуляции синте

за PGI

2

. Например, имеются данные, что гиперэкспрессия ЦОГ

дистой стенке у мышей (при переносе гена ЦОГ

нию синтеза PGI

2

, что предохраняет сосудистое русло от тромбообразова

ния. Однако у здоровых людей ЦОГ

ферментом, регулирующим синтез PGI

2

. Более подробно участие изофер

ментов ЦОГ в развитии атеротромбоза будет рассмотрено в главе 14.

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) 

Согласно традиционным представлениям, РАС — это эндокринная

система, участвующая в регуляции артериального давления посредством

влияния на периферическое сосудистое сопротивление и электролитное

равновесие. АГ — важный фактор риска атеросклероза и его осложне

ний. В настоящее время получены многочисленные клинические и экс

периментальные данные о важной роли активации РАС в развитии и

прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов, в том чис

ле за счет ее участия в регуляции сосудистого воспаления

31

. Ангиотен

зин II обладает способностью стимулировать синтез провоспалительно

го и атерогенного цитокина ИЛ

КМА, усиливает синтез хемокинов и экспрессию хемокиновых рецепто

ров, образование активных форм кислорода и окисление ЛНП. Многие

иммунокомпетентные клетки (Т

клетки) обладают способностью синтезировать АТ II. Механизмы прово

спалительной активности АТ II напоминают механизмы провоспали

тельных цитокинов, например ФНО

α, и связаны с активацией ядерно

го фактора транскрипции NF

35, 36

. При этом атерогенные эффекты АТ

II имеют особенно существенное значение в условиях гиперлипидемии.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или селек

тивные антагонисты рецепторов АТ II улучшают функцию эндотелия и

сдерживают прогрессирование атеросклероза у человека и эксперимен

тальных животных. 

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

130

Окислительный стресс

В клетках млекопитающих энергия образуется путем восстановления

молекулярного кислорода до воды в процессе аэробного дыхания

37

.

Вследствие этого процесса возникают промежуточные или активные ме

таболиты кислорода (АМК), к которым относятся супероксиданион, ги

дроксильный радикал, перекись водорода, синглетный кислород, гипо

галоиды (НОСl, НОВr, HOI), оксид азота и некоторые другие кислород

ные радикалы. В норме они выступают в роли сигнальных молекул, уча

ствуют в синтезе ряда биологически активных веществ (арахидоновой

кислоты, простагландинов, тромбоксана, лейкотриенов, прогестерона) и

не оказывают цитотоксического эффекта благодаря системе антиокси

дантной защиты.

В образовании АМК принимают участие несколько ферментных си

стем. Основное значение имеет связанный с мембраной никотинамид

динуклеотид (фосфат) — окислительный ферментный комплекс, кото

рый катализирует восстановление молекулярного кислорода, используя

НАД(Ф)Н как донатор электронов, генерируя при этом супероксидани

он. Определенную роль играют ферментная система ксантиноксидоре

дуктазы, которая катализирует окисление гипоксантина в ксантин и

превращения мочевой кислоты в процессе метаболизма пуринов, а так

же NO

Р

При длительной некомпенсированной избыточной продукции АМК

развивается так называемый "окислительный стресс", то есть стойкое на

рушение физиологического равновесия между анти

ми процессами в пользу последних, сопровождающийся повреждением

клеток. 

Окислительный стресс оказывает непосредственное влияние на функ

ционирование эндотелия

19

, способствует эндотелиальной дисфункции и

поддерживает провоспалительные, протромботические, пролифератив

ные и вазоконстрикторные процессы, приводящие к атеротромбозу (рису

нок 6.4). Известно, что одной из причин дисфункция эндотелия является

нарушение биодоступности NO. Это может быть связано с выработкой

супероксиданиона, который быстро связывает и инактивирует NO. Уста

131

ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза

новлено, что продукция супероксиданиона сосудистой стенкой повыше

на при гиперхолестеринемии, сахарном диабете, АГ и курении. Кроме то

го, в результате взаимодействия супероксиданиона и NO образуется высо

котоксичный пероксинитрит, который активирует перекисное окисление

липидов (ПОЛ), образование альдегидов, тем самым способствуя атеро

генной модификации ЛНП. Продукция супероксиданиона эндотелием

зависит от активности НАДН/НАД (Ф)Н

под действием АГТ II, тромбина, ФНО

α и ТФР

Окислительный стресс индуцирует экспрессию КМА (VCAM

ICAM

лероза. Образование воспалительных сигнальных молекул контролиру

ется NF

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

132

Рисунок 6.4. Роль окислительного стресса в нарушении функции эндотелия

Ангиотензин

Тромбин

ТФРB

ββ

ФНОB

αα

Гемодинамическая нагрузка

NAD(P)H оксидаза

Реактивные кислородные

радикалы

(O

2

B, H

2

O

2

, BOH)

Оксид азота

Дисфункция эндотелия

Вазоконстрикция

Агрегация

тромбоцитов

Воспаление

Адгезия

лейкоцитов

Синтез матрикса,

коллагена, 

белка