Антифосфолипидный синдром - часть 30

медиаторы, повреждение клеток и др.), превращаются в неактивные

продукты и выводятся из организма. Многие клетки в той или иной

степени обладают способностью синтезировать эйкозаноиды, однако

эти вещества преимущественно образуются в различных специализиро

ванных клетках. 

Все основные типы клеток, принимающие участие в развитии воспа

лительных и иммунных реакций, способны образовывать PG. Однако

наиболее важным источником PG является эндотелий сосудов (где про

исходит синтез PGЕ

2

и PGI

2

), моноциты/макрофаги (синтезируют все

типы PG, включая PGЕ

2

и PGI

2

и ТхА

2

, которые выявляются в очаге вос

паления, начиная с ранней фазы (острый отек) и кончая стадией хрони

ческого воспаления. Тромбоциты являются основным источником ТхА

2

,

а тучные клетки — PGD

2

. Нейтрофилы синтезируют PG в незначитель

ном количестве, однако они активно вырабатывают лейкотриены, осо

бенно лейкотриен В

4

. PG вызывают расширение сосудов, гиперемию,

лихорадку, являются синергистами веществ, вызывающими боль за счет

повышения чувствительности рецепторов афферентных нервов к дейст

вию брадикинина и гистамина. 

В отличие от гормонов, которые оказывают разнообразные систем

ные эффекты, но синтезируются в определенном эндокринном органе,

PG относятся числу важнейших паракринных и аутокринных медиато

ров. Описано 2 класса PG

топлазматические рецепторы (EP

2

), передают сигнал, связы

ваясь с соответствующим лигандом; рецепторы второго класса, ядерные

PPAR рецепторы (PPAR

α, PPARγ, PPARδ), при связывании с лигандом

действуют напрямую как факторы транскрипции.

Существует несколько путей метаболизма арахидоновой кислоты, в

каждом из которых участвуют специфические ферменты. Универсаль

ную роль играет фосфолипаза A

2

, которая обеспечивает образование до

статочного количества свободной арахидоновой кислоты для действия

специфических ферментов арахидонового каскада: циклооксигеназы

(ЦОГ) и липоксигеназы (ЛОГ). ЦОГ

тез эндопероксидов PG, самих PG, PGI

2

и ТxА

2

, а ЛОГ

синтез HPETE, HETE и лейкотриенов. 

125

ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза

ЦОГ (PG

мембраной гемо

ском ретикулуме и на ядерной мембране PG

места высвобождения арахидоновой кислоты из мембранных фосфоли

пидов. ЦОГ представляет собой димер, в каждый мономер которого вхо

дит каталитический домен, содержащий гем, и связанный с мембраной

домен, соединенный с N

дермальный фактор роста. ЦОГ катализирует окисление арахидоновой

кислоты (присоединение молекулы кислорода к арахидоновой кислоте в

положении 9

кислоты в PGG

2

. ЦОГ окисляет PGG

2

в PGH

2

, который является пред

шественником всех типов PG и ТхА

2

. 

Выделены две основные изоформы ЦОГ, которые обозначают как

ЦОГ

27

. ЦОГ

большинстве клеток (за исключением эритроцитов), регулирует продук

цию PG, участвующих в обеспечении нормальной функциональной ак

тивности клеток. Одна из важных функций ЦОГ

2

висимой агрегации тромбоцитов. ЦОГ

шинстве тканей (за исключением мозга и коркового слоя почек) лишь в

следовых количествах, однако экспрессия ЦОГ

чем в 50 раз) увеличивается на фоне развития воспаления, зависит от ак

тивации фактора транскрипции (NF

дами (ГК). 

Несмотря на значительное сходство структуры и функции, ЦОГ

ЦОГ

ЦОГ

эндоплазматическом ретикулуме, так и на ядерной мембране. Предпола

гается, что внутриядерная локализация ЦОГ

ствовать с ядерными рецепторами и регулировать экспрессию некоторых

клеточных генов. Другие отличия между ЦОГ

использовании разных источников арахидоновой кислоты, разной ста

бильности и трансляционной способности иРНК и в особенностях

структуры области генов, кодирующих синтез изоформ ЦОГ. Например,

промотерный и усиливающий участки гена ЦОГ

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

126

отвечающих элементов, наличие которых, как полагают, и позволяет

объяснить способность различных гормонов, медиаторов и факторов

роста влиять на экспрессию ЦОГ

ределяющим способность некоторых физиологических медиаторов (на

пример кортизола) регулировать экспрессию ЦОГ

ности иРНК (таблица 6.7).

Таблица 6.7. Структура, локализация и регуляция ЦОГB1 и ЦОГB2

ЦОГB1

ЦОГB2

КДНК

Хромосома 2

Хромосома 1

или 9 (у человека) 

8,3 kb

22 kb

ИРНК

2,8 kb

4,5 kb

Белок

72 кДа, 600—602 

72 кДа; 603—604 аминокислоты

аминокислоты

Гомология

Аминокислотная: 90%, идентичность — 60%, сходство — 75%

Различия

ГК подавляют экспрессию ЦОГ2, но не ЦОГ1;
активный центр ЦОГ2 больше, чем ЦОГ1

Регуляция

Конститутивный Индуцируемый 

фермент

фермент

Тканевая 

Большинство тканей,  Под влиянием воспалительных 

экспрессия

особенно тромбоциты, стимулов происходит стимуляция
желудок и почки

экспрессии в макрофагах, 
синовиоцитах, хондроцитах, 
фибробластах, эндотелиальных 
клетках. Индуцируется гормонами 
в яичниках и оболочках плода. 
Постоянная в ЦНС

Расшифровка пространственной структуры ЦОГ

ла понять механизмы действия нестероидных противовоспалительных

препаратов (НПВП) и нового класса НПВП — так называемых ингиби

торов ЦОГ

в области длинного гидрофобного канала, образующегося в централь

ной части ассоциированной с мембраной 

α

хидоновой кислоте взаимодействовать с ЦОГ в пределах клеточной

мембраны. Связывающий участок содержит молекулу тирозина (Tyr

385

),

127

ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

128

которая окисляется на первом этапе ЦОГ

зование промежуточных форм PG (PGG

2

). Аспирин (в отличие от дру

гих НПВП) обладает способностью необратимо связываться с серином

в положении 530, расположенном в активном центре ЦОГ

блокировать ферментную активность обоих изоферментов. При этом

основным участком связывания обоих изоферментов с НПВП является

аминокислота аргинин (Arg

120

). В то же время связывающий участок

ЦОГ

тельную боковую "полость". Существование этой полости объясняется

тем, что вместо крупной молекулы изолейцина в положении 523 в ЦОГ

1 в ЦОГ

го участка боковой "полости" ЦОГ

3

полагают, позволяет некоторым НПВП, в первую очередь ингибиторам

ЦОГ

тивность именно к ЦОГ

Наряду с участием в развитии воспаления, PG (TxA

2

и PGI

2

) играют

фундаментальную роль в регуляции разнообразных физиологических

процессов, протекающих в организме человека, в первую очередь сосу

дистого гомеостаза

28, 29

(таблица 6.8). 

Таблица 6.8. Биологические эффекты PGI

2

и TxA

2

29

Тип эйкозаноида

Источник

Эффекты

PGI

2

ЭК

Антитромботический

ГМК сосудов

Противовоспалительный
Вызывает вазодилатацию
Угнетает высвобождение 
тромбоцитарных митогенов
Подавляет пролиферацию ГМК
Угнетает адгезию лейкоцитов

ТхА

2

Тромбоциты

Активация тромбоцитов

Моноциты

Вызывает вазоконстрикцию
Способствует митогенезу
Стимулирует пролиферацию ГМК

Полагают, что нарушение баланса между синтезом ТхА

2

и PGI

2

вслед

ствие аберрантной экспрессии ЦОГ

чение для развития атеротромбоза и АФС (таблица 6.9).