Антифосфолипидный синдром - часть 28

CD31], сосудистая молекула адгезии 1 [VCAM

I и II классов. Экспрессия VCAM

ФНО

α и ИФ

КМА выполняют 3 основные функции: привлечение клеток в лимфо

идную ткань, обеспечение их миграции в зону воспаления, а также кос

тимуляцию при активации лимфоцитов. Взаимодействие лейкоцитов и

ЭК лежит в основе физиологической рециркуляции и направленной ми

грации лейкоцитов в лимфоидные ткани и зоны воспаления. Этот ком

плексный процесс регулируется каскадом молекулярных взаимодейст

вий, напоминающих реакции активации системы комплемента или свер

тывания крови

12

. 

В покое (при отсутствии воспаления) спонтанная адгезия лейкоцитов

к эндотелию и их миграция через эндотелиальный барьер ограничены,

но резко усиливаются под влиянием провоспалительных цитокинов и

других стимулов. Для перехода из кровяного русла в ткани лейкоциты

должны вначале прилипнуть к сосудистому эндотелию. Прилипание (ад

гезия) и трансэндотелиальная миграция происходят в специализирован

ных участках сосудистого русла, а именно в посткапиллярных венулах

нелимфоидных тканей и высокоэндотелиальных венулах лимфатических

узлов. Каскадные процессы взаимодействия эндотелия и лейкоцитов ус

ловно подразделяются на несколько этапов. 

• Фаза ограничения (tethering) заключается в замедлении скорости дви

жения лейкоцитов в кровяном русле. Затем лейкоциты начинают пере

катываться (rolling) вдоль стенки сосуда. В это время их адгезия к эн

дотелию сравнительно слаба и обеспечивается только L

В местах активации эндотелия наблюдается более тесная адгезия лей

коцитов к ЭК, опосредуемая взаимодействием L

Е

• Пусковая фаза (triggering) характеризуется активацией КМА лейкоци

тов (интегринов) цитокинами, синтезирующимися непосредственно

эндотелием.

• Фаза сильной адгезии клеток обусловлена интегринзависимым связы

ванием лейкоцитов с КМА, представленными на ЭК. В результате этого

процесса движение лейкоцитов замедляется, а затем останавливается.

117

ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза

• Фаза миграции лейкоцитов в ткани происходит под влиянием хемо

кинов.

Эндотелий быстро реагирует на некоторые вещества, например, гис

тамин, тромбин и др. Однако только действие провоспалительных цито

кинов вызывает выраженные изменения морфофункциональных харак

теристик эндотелия (гиперэкспрессия генов и увеличение синтеза бел

ков) в направлении к провоспалительному/протромботическому фено

типу. Это состояние и определяют как активацию эндотелия. 

Роль молекул адгезии в атерогенезе 

Один из ранних этапов атерогенеза — привлечение лейкоцитов (мо

ноцитов и Т

ние в ней. Этот процесс регулируется NF

КМА (ICAM

цитокины и другие провоспалительные макромолекулы (ЛПС, лизофос

фатидилхолин и другие оЛП). Как уже отмечалось, адгезия лейкоцитов к

сосудистой стенке начинается с "перекатывания" лейкоцитов по поверх

ности эндотелиального слоя, которое обусловлено взаимодействием се

лектинов, а затем других молекул адгезии (VCAM

тегринами, присутствующими на мембране лейкоцитов. Поскольку

VLA

— экспрессируется на лимфоцитах и моноцитах, но не на гранулоцитах,

именно мононуклеарные клетки избирательно привлекаются в зону ате

росклеротического повреждения сосудов. Экспрессия Р

VCAM

сосуда на фоне гиперхолестеринемии. У мышей с дефицитом Р

на замедляется развитие атеросклеротического поражения сосудов и ги

перплазии интимы после механического повреждения. Важность селек

тинов в развитии атеросклероза подчеркивается тем фактом, что у мы

шей, дефицитных по Е

шами, лишенными гена (knockout — KO) апо

витие атеросклероза. Экспрессия ICAM

росклеротических бляшек. Установлено, что гиперхолестеринемия при

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

118

водит не только к отложению и окислению ЛП в интиме сосудов, но и

стимулирует экспрессию ICAM

определяет прямую связь между гиперхолестеринемией и воспалитель

ной активацией клеток сосудистой стенки. Кроме того, ICAM

руется на ЭК под действием гемодинамического стресса, в том числе свя

занного с АГ. Все это вместе взятое позволяет объяснить, почему именно

гиперхолестеринемия и АГ являются двумя основными факторами риска

атеросклеротического поражения сосудов. 

Особое значение в развитии атеросклероза сосудов придают VCAM

16

.

Так, показано, что у ЛНП

щихся тяжелым спонтанным атеросклеротическим поражением сосудов)

при отсутствии одного лигандсвязывающего участка VCAM

1D4D/D4DLDRL—/—) атеросклероз не развивался. Кроме того, у этих

мышей не наблюдалось замедления пролиферации неоинтимы сосудов

после механического повреждения. При этом гипоморфные мутации

ICAM

тить, что гиперэкспрессия VCAM

тромбообразовании при АФС (глава 5).

Дисфункция эндотелия

Оксид азота (NO) — ключевой медиатор, поддерживающий базаль

ный тонус и реактивность сосудистой стенки и уравновешивающий дей

ствие вазоконстрикторов (эндотелин

зуется из L

рая существует в нескольких изоформах. NOS

ститутивным ферментам. Их образование регулируется комплексом

Ca

2+

леотидом и тетрагидробиоптерином в качестве кофакторов. Эндотели

альная NOS (eNOS) III типа играет особенно важную роль в регуляции

сосудистого тонуса и гемостаза (агрегация тромбоцитов и др.) в ответ на

различные, в том числе провоспалительные и атерогенные стимулы.

NOS II и NOS IV (макрофагальные) относятся к индуцируемым фермен

там, поскольку их экспрессию отмечают только при активации иммун

ной системы. 

119

ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза

Не существует универсального определения термина "эндотелиальная

дисфункция", которое бы охватывало весь спектр возможных нарушений

нормальной функции ЭК. В узком смысле слова термин "дисфункция эн

дотелия" определяется как потеря способности к вазодилатации (напри

мер, в ответ на стимуляцию синтеза NO). Но в более широком смысле

слова этот термин отражает генерализованный дефект всех механизмов,

поддерживающих целостность сосудистого эндотелия, в том числе нару

шение продукции (и биодоступности NО) в сочетании с нарушением ба

ланса между синтезом сосудорасширяющих и сосудосуживающих медиа

торов

17

. Дисфункция эндотелия наблюдается при очень многих воспали

тельных заболеваниях

18

и на всех стадиях прогрессирования атеросклеро

за (рисунок 6.1)

18

. Данные длительного наблюдения за пациентами с не

измененными коронарными артериями, но с выраженной эндотелиаль

ной дисфункцией свидетельствуют о том, что этот фактор оказывает вли

яние на прогноз сердечно

22

. 

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

120

Рисунок 6.1. Механизмы развития эндотелиальной дисфункции

Дислипидемия

Внешние и внутренние защитные механизмы

Модификация факторов риска

Дисфункция эндотелия

Гипертензия

Диабет

Курение

Возраст

Снижение NO

Вазоконстрикция

Адгезия/активация тромбоцитов

Пролиферация ГМК

Адгезия моноцитов

Снижение тАП: тИАП

Ослабление фибринолиза

Рост бляшки

Разрыв бляшки

Уменьшение кровотока, связанное с тромбозом и вазоспазмом

Экспрессия молекул адгезии

Адгезия моноцитов

Образование пенистых клеток

Воспаление бляшки

Гиподинамия

Гомоцистеин

Менопауза

Инфекция/воспаление

Коронарный тромбоз и инсульт