Антифосфолипидный синдром - часть 21

тическом значении индуцированной аФЛ индукции синтеза NO в нару

шении функции эндотелия при АФС.

Влияние на тромбоциты и эритроциты

Тромбоцитопения является одним из частых проявлений АФС и раз

вивается при моделировании АФС на лабораторных животных. При

АФС наблюдается активация тромбоцитов

95

, аФЛ стимулируют агрега

цию (при субоптимальной стимуляции агонистами)

96, 97

и агглютина

цию

98

тромбоцитов. Косвенным подтверждением активации тромбоци

тов при АФС является увеличение экскреции ТхА

2

99

, что соответствует

полученным нами данным

89

. В других исследованиях было показано, что

у пациентов с АФС возрастает экскреция TxB

2

, которая коррелирует с по

вышением уровня фрагмента F1

лебранда

100

. Это может свидетельствовать о взаимосвязи между синтезом

аФЛ, активацией тромбоцитов и ЭК при АФС. Кроме того, у пациентов

89

Рисунок 5.5. Концентрация нитратов в плазме крови больных СКВ 
и первичным АФС

120

100

80

60

40

20

0

Первичный АФС                    СКВ

ГЛАВА 5. Патогенетические механизмы антифосфолипидного синдрома

NO3

с первичным АФС наблюдается увеличение экспрессии CD36 на мембра

не тромбоцитов и концентрации Р

101

.  In

vitrо было показано, что активацию нормальных тромбоцитов

102, 103

и уси

ление синтеза TxA

2

104

вызывают только 

β

2

нец, имеются данные, что при АФС развитие тромбоцитопении связано

с увеличением концентрации иммунных комплексов, состоящих из 

β

2

ГП

β

2

105

. 

В то же время нельзя исключить, что активация тромбоцитов связана

не с аФЛ, а с действием антитромбоцитарных антител (реагируют с GP

IIb

боцитопенией, независимо от наличия или отсутствия в крови аФЛ

100

.

Однако, по данным экспериментальных исследований, аФЛ в опреде

ленной степени имитируют активность тромбоцитарных агонистов

(АДФ, тромбин), индуцируя экспрессию GPIIa/III на мембране тромбо

цитов. Недавно был идентифицирован молекулярный механизм тромбо

цитарной активации аФЛ, связанный с индукцией фосфорилирования

митоген

106

. В других иссле

дованиях было показано, что у пациентов с АФС наблюдается увеличе

ние концентрации в сыворотке антител к CD36

107, 108

. Напомним, что

СD36 (гликопротеин IV) — мембранный антиген, экспрессирующийся

на тромбоцитах и других клетках

109

, а антитела к CD36 вызывают актива

цию тромбоцитов.

Развитие одного из гематологических проявлений АФС — "идиопати

ческой" гемолитической анемии — связывают с синтезом 

β

2

висимых аФЛ класса IgM, распознающих нейтральный фосфолипид —

фосфатидилхолин.

Механизмы развития акушерской патологии

Патогенетические механизмы акушерской патологии при АФС до

конца не ясны и могут быть связаны не только с тромбогенной актив

ностью аФЛ. Морфологические изменения, выявляемые в плаценте

при АФС, не являются специфичными для этой патологии

110

. Одной

из причин внутриутробной гибели плода может быть гипоксия, обус

ловленная недостаточным утероплацентарным кровотоком вследст

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

90

вие тромбоза сосудов плаценты, а также нарушением имплатации эм

бриона

111

. 

Инфаркт плаценты может быть связан с аФЛ

экспрессии анексина V на поверхности плацентарных ворсинок

85, 112

,

способностью аФЛ перекрестно реагировать с клетками трофобласта 

113

.

IgG

синтез плацентарного TxA

2

, без компенсаторного увеличения продукции

PGI

2

114

. Этот механизм может иметь значение при развитии акушерской

патологии во втором триместре беременности при АФС. 

Полагают, что аФЛ обладают особым тропизмом к ткани плаценты —

сильно связываются с микроворсинчатой поверхностью трофобласта и

периваскулярными участками

115

. Одним из антигенов

быть отрицательно заряженный ФЛ фосфатидилсерин, который экс

прессируется на поверхности клеток трофобласта в период дифферен

цировки и инвазии

116

. В недавних исследованиях было показано, что in

vitro аФЛ обладают способностью подавлять пролиферацию и диффе

ренцировку трофобласта и стромальную децидуализацию

117

. При этом

β

2

с которым взаимодействуют аФЛ

118

. В других исследованиях было пока

зано, что поликлональные аКЛ ингибируют синтез хорионического го

надотропина

119

. 

Недавно получены данные о важной роли аФЛ

системы комплемента в развитии акушерской патологии при АФС

120

. На

помним, что система комплемента, состоящая из более чем 30 белков, иг

рает важную роль в развитии воспаления, иммунного ответа и аутоимму

нитета

121

, а также фетальной толерантности. Хотя активированные ком

поненты комплемента обнаруживают в нормальной плаценте, полагают,

что при нормальной беременности активация комплемента находится

под контролем регуляторных белков (DAF, MCP, CD59) на мембране тро

фобласта. По данным экспериментальных исследований, у мышей с де

фицитом белка Crry (аналога ингибитора классического и альтернативно

го пути активации комплемента у человека) отмечается тяжелая акушер

ская патология, приводящая к гибели эмбриона. J.E. Salmon и соавт.

120

по

казали, что у мышей с дефицитом Crry блокада активации комплемента с

91

ГЛАВА 5. Патогенетические механизмы антифосфолипидного синдрома

помощью рекомбинантного Сrry

мышей с дефицитом компонента комплемента С3 не удается индуциро

вать акушерскую патологию при введении аФЛ. Более того, введение

Crry

вызываемых аФЛ. В последующих исследованиях, выполненных той же

группой авторов

122

, было установлено, что С5а и нейтрофилы являются

основными медиаторами, вызывающими патологию плода при экспери

ментальном АФС, индуцированном введением IgG аФЛ человека. При

этом мАТ к С5а и пептиды, блокирующие взаимодействие С5а с С5а

цепторами, предотвращали развитие акушерской патологии. По мнению

авторов, индуцированное аФЛ поражение плода протекает в несколько

этапов. Вначале аФЛ реагируют с клетками плаценты и вызывают актива

цию комплемента по классическому пути, что в свою очередь приводит к

образованию анафилотоксинов, в первую очередь С5а. С5а индуцирует

активацию нейтрофилов, моноцитов и тромбоцитов, их накопление в зо

не повреждения, высвобождение медиаторов воспаления, включая окис

ленные формы кислорода, протеолитические ферменты, хемокины, ци

токины, С3 компонент комплемента и пропердин. Секреция С3 и про

пердина нейтрофилами, а также присутствие апоптозных и некротизиро

ванных децидуальных клеток вызывают активацию альтернативного пу

ти, тем самым усиливая реакции воспалительного каскада, в частности

лейкоцитарную инфильтрацию и дополнительную активацию С3 и С5а.

При этом исходы индуцированного аФЛ повреждения плаценты — внут

риутробная гибель или задержка роста плода — зависят от выраженности

воспалительной реакции.  

Совсем недавно было установлено, что провоспалительный цитокин

ФНО

α является ведущим медиатором аФЛ

племента. Оказалось, что у трансгенных С5+/С5+ мышей (в отличие от

С5

ное увеличение концентрации ФНО

α в плазме, ассоциирующееся с вы

раженной экспрессией ФНО

α в зоне поражения плаценты. О роли

ФНО

α свидетельствует и тот факт, что у трансгенных ФНО—/— мышей

введение аФЛ не приводило к столь выраженной резорбции плода, как у

ФНО+/+ мышей

123

.  

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

92