Антифосфолипидный синдром - часть 19

разования и последующего клиренса комплексов аПТ

пациентов выявляют повышенную кровоточивость, а не тромбозы.

Более подробно механизмы, определяющие участие аПТ в развитии

АФС, рассмотрены в обзоре O. Amengual и соавт.

42

и будут обсуждены

в общем контексте патогенетического значения аФЛ.

Патогенетическое значение аФЛ

Патогенный потенциал аФЛ может реализовываться на гуморальном

и клеточном уровнях (таблица 5.3).

Таблица 5.3. Возможные механизмы патогенетической активности аФЛ

Гуморальные Клеточные

• Белок С

• Эндотелий сосудов

— угнетение активации белка С

— апоптоз ЭК

— приобретенная резистентность 

— высвобождение связанных

к активированному белку С

с мембраной микрочастиц

— экспрессия КМА
— экспрессия ТФ

• Экспозиция анионных ФЛ в результате 

• Тромбоциты

разрушения анексина V

— активация тромбоцитов

• Ослабление ФЛзависимой активации 

фактора XII и угнетение фибринолиза

• Ингибирование комплекса гепаринАТ III
• Другие

• Моноциты

— нарушение синтеза простагландинов

— индукция экспрессии ТФ

— увеличение синтеза эндотелина1
— перекрестная реактивность с оЛНП 

(и другими ЛП)

— увеличение синтеза ингибитора 

активатора плазминогена1

— активация системы комплемента

Следует еще раз подчеркнуть, что, хотя определенная популяция вы

сокоаффинных нейтрализующих аФЛ может непосредственно угнетать

функциональную активность белков, участвующих в свертывании крови

(или снижать их уровень за счет клиренса образующихся комплексов

"антиген

снижение концентрации этих белков в кровяном русле. 

81

ГЛАВА 5. Патогенетические механизмы антифосфолипидного синдрома

Более вероятный патогенетический механизм связан со способностью

кофактор

ных комплексов с соответствующими белками каскада свертывания на фо

сфолипидных мембранах клеток. В результате возможно нарушение функ

ции этих белков, что в свою очередь приводит к нарушению регуляции всей

ФЛ

молекулы, взаимодействующие с аФЛ, связаны с рецепторными "сигналь

ными" белками, аФЛ могут вызывать внутриклеточный сигнал, приводя

щий к изменению функциональной активности клеток

Взаимодействие с белками системы свертывания 
и другими факторами гемостаза

Полагают, что аФЛ могут влиять на свертывание крови за счет следу

ющих механизмов

43

:

• подавление образования тромбина;
• угнетение активности АТ III;
• снижение активности белка С;
• блокада сборки комплекса белка С;
• напрямую или опосредовано (через кофакторный белок S) угнетение

активности белка С;

• связывание с факторами свертывания Va и VIIIa и защита их от рас

щепления активированным белком С;

• индукция дефицита белка S;
• подавление аутоактивации фактора XII.

Особое значение имеет способность аФЛ угнетать белок С

тикоагуляцию, поскольку именно дефицит белка С (или белка S)

43

, а также

резистентность к активированному белку С рассматривается в качестве одно

го из фундаментальных механизмов развития тромбоза

44

(см. выше). 

Совсем недавно было показано, что аФЛ обладают способностью вза

имодействовать с комплексом, состоящим из 

β

2

30

.

Напомним, что сульфатиды (галактозил

ляют собой кислые фосфолипиды, содержащие в составе олигосахарид

ных цепей молекулы эфиров сульфатов. У млекопитающих сульфатиды

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

82

присутствуют в нервной ткани, почках, эритроцитах, тромбоцитах и гра

нулоцитах, а также в сыворотке. Взамодействуя с клеточными молекула

ми адгезии (таблица 5.2), сульфатиды играют важную роль в регуляции

гемостаза. Предполагают, что взаимодействие аФЛ с комплексом 

β

2

I

только в связи с развитием гемостатических нарушений, но и за счет пря

мого взаимодействия аФЛ с сульфатидами, локализующимися в нервной

ткани и мочеполовой системе у женщин.

Взаимодействие с эндотелиальными и другими клетками

АФЛ обладают способностью перекрестно реагировать с ЭК, вызывая

их активацию или повреждение

56

. Наши результаты

59

и данные других

авторов

56, 57

свидетельствуют о том, что аФЛ взаимодействуют с ЭК при

участии 

β

2

β

2

средством домена V

61

и аннексина II (рецептор ЭК для тканевого актива

тора плазминогена)

61

.

В опытах in vitro и in vivo показано, что 

β

2

ние аФЛ с ЭК вызывает разнообразные изменения фенотипа ЭК, кото

рые можно охарактеризовать как "проадгезивные", "провоспалитель

ные" и "прокоагулянтные". Кроме того, аФЛ нарушают в ЭК синтез эй

козаноидов и ряда медиаторов, принимающих участие в регуляции сосу

дистого тонуса.

Инкубация аффинноочищенных аФЛ с ЭК in vitro вызывает экспрес

сию КМА (Е

цитокинов (ИЛ

60

. Увеличение экспрессии КМА также было об

наружено у пациентов с АФС на пораженных клапанах сердца

62

. 

По данным экспериментальных исследований, введение аФЛ, выде

ленных из сывороток пациентов с АФС, лабораторным животным при

водит к образованию тромба и увеличению адгезии лейкоцитов к меха

нически поврежденной вене

63

. Тромбоз не развивался у мышей с дефици

том ICAM

клональных антител к VCAM

64

. Важно, что активация ЭК развивается

и у мышей с дефицитом Fc

клональными аФЛ класса IgM

64,65

и, следовательно, зависит от специфи

83

ГЛАВА 5. Патогенетические механизмы антифосфолипидного синдрома

ческого распознавания 

β

2

не от неспецифического перекрестного связывания FcР, экспрессирую

щихся на ЭК. В недавних исследованиях было показано, что индуциро

ванная а

β

2

с транслокацией NF

66

. Аналогичный механизм активации ЭК харак

терен для провоспалительных цитокинов (ФНО

α, ИЛ

6). Установлено также, что антиген, с которым взаимодействуют а

β

2

I, индуцируя активацию ЭК, тесно связан с семейством рецепторов

Toll/ИЛ

67

.

Таким образом, в целом по характеру действия на сосудистый эндоте

лий аФЛ как бы имитируют действие "провоспалительных" цитокинов

(ИЛ

α), обладающих выраженной "прокоагулянтной" активнос

тью (глава 6).

Наши результаты

68

и данные других авторов

69

свидетельствуют об уве

личении уровня растворимых КМА (особенно рVCAM

вторичным и первичным АФС. 

Нами обследовано 108 больных (40 мужчин и 68 женщин). Из них 26

пациентов страдали первичным АФС, 52 пациента — СКВ с АФС. Кон

центрацию растворимых (р) КМА (рЕ

и рVCAM

ров (R&D Systems, США) Верхняя граница нормы для рVCAM

вила 658,0 нг/мл, для рР

51,0 нг/мл, pICAM

Результаты определения концентрации рКМА в сыворотке обследо

ванных больных и доноров представлены в таблице 5.4.

Таблица 5.4. Средние уровни рКМА в группах больных и здоровых доноров

Показатели

Первичный АФС

СКВ с АФС

Доноры

(n=26)

(n=52)

(n=30)

рVCAM1, нг/мл

1055±681*

1043±577*

589±37

рРселектин, нг/мл

130±68

144±72*

100±28

рЕселектин, нг/мл

55,1±16,3*

49,2±19,6

37,3±12,5

pICAM1, нг/мл

278±96

289±120

288±66

* p<0,05 по сравнению с донорами

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

84