Антифосфолипидный синдром - часть 17

По современным представлениям, аФЛ не только серологический

маркер, но и важный "патогенетический" медиатор, вызывающий разви

тие основных клинических проявлений АФС — тромбозов, акушерской

патологии и цитопений и др. 

1

. Обсуждается участие аФЛ в атерогенезе

как при АФС (глава 12), так и при сердечно

(глава 6). В целом аФЛ обладают способностью воздействовать на боль

шинство процессов, составляющих основу регуляции гемостаза, наруше

ние которых приводит к гиперкоагуляции.

Об участии аФЛ в патогенезе АФС свидетельствуют следующие факты

1

: 

• у лабораторных животных с индуцированным или спонтанным синте

зом аФЛ развиваются некоторые проявления АФС, включая акушер

скую патологию и тромбоцитопению; 

• введение моноклональных аФЛ, полученных при гибридизации лим

фоцитов больных АФС, лабораторным животным in vivo приводит к

развитию венозных тромбозов; 

• молекулы, с которыми реагируют аФЛ, принимают участие в регуля

ции свертывания крови; 

• уровень аФЛ коррелирует с частотой (или риском) развития тромбозов.

73

П

П А

А Т

Т О

О Г

Г Е

Е Н

Н Е

Е Т

Т И

И Ч

Ч Е

Е С

С К

К И

И Е

Е    М

М Е

Е Х

Х А

А Н

Н И

И З

З М

М Ы

Ы   

А

А Н

Н Т

Т И

И Ф

Ф О

О С

С Ф

Ф О

О Л

Л И

И П

П И

И Д

Д Н

Н О

О Г

Г О

О   

С

С И

И Н

Н Д

Д Р

Р О

О М

М А

А

глава 5

Тем не менее, по мнению многих исследователей, один только синтез

аФЛ у человека не может спровоцировать клинически значимые наруше

ния гемостаза. Это послужило основанием для гипотезы "двойного уда

ра" (two

условия для гиперкоагуляции, а формирование тромба индуцируется до

полнительными медиаторами ("второй удар"), усиливающими актива

цию каскада свертывания крови, уже вызванную аФЛ

2

. Действительно,

имеются данные о том, что частота тромбозов у пациентов с аФЛ в кро

ви существенно нарастает при наличии других факторов риска гиперко

агуляции, например, беременности, курения, хирургических операций и

особенно врожденных тромбофилий (глава 13). Кроме того, аФЛ — это

чрезвычайно гетерогенная популяция аутоантител, каждый вид которых

обладает своим уникальным патогенным потенциалом

8

. Поэтому неуди

вительно, что клиническая картина АФС чрезвычайно разнообразна, то

есть у пациентов могут преобладать отдельные проявления АФС, напри

мер, венозные или артериальные тромбозы (редко сочетаются у одного

больного), акушерская патология (также включающая широкий спектр

нарушений) или цитопения. Кроме того, у некоторых больных АФС по

вышен риск атеросклероза, что также может отражать наличие "атеро

генного" подтипа аФЛ (глава 12). Таким образом, развитие АФС реализу

ется за счет нескольких взаимодополняющих аФЛ

зависимых механизмов. 

Взаимодействие аФЛ с ФЛ — сложный феномен, в реализации кото

рого ключевую роль играют так называемые кофакторы. В 1990 году три

группы авторов независимо друг от друга установили, что необходимым

условием для связывания аКЛ, выделенных из сыворотки пациентов с

АФС, с кардиолипином является наличие так называемого "аКЛ кофакто

ра", который был идентифицирован как 

β

2

β

2

9

.

Вскоре было показано, что при АФС наряду с 

β

2

торов" (или аутоантигенов?) могут выступать другие белки, многие из ко

торых принимают непосредственное участие в свертывании крови. К ним

относят протромбин (фактор II), белок С, белок S, аннексин V, тромбомо

дулин, факторы V, VII/VIIa и XII, высокомолекулярный и низкомолеку

лярный кининоген, гепарин и многие другие

6, 7

.

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

74

Как уже отмечалось, аФЛ, синтезирующиеся при АФС, распознают

не сами ФЛ, а антигенные детерминанты ФЛ

первую очередь 

β

2

аФЛ взаимодействуют непосредственно с отрицательно заряженными

(анионными) ФЛ

12, 13

. Это послужило основой для разделения аФЛ на 2

основные подтипа: "аутоиммунные" (или патогенные) и "инфекцион

ные" (таблица 5.1; рисунок 5.1). 

Таблица 5.1. Сравнительная характеристика "аутоиммунных" 
и "инфекционных" аФЛ

Признак

"Аутоиммунные" аФЛ

"Инфекционные" аФЛ

Титр

Высокий

Низкий

Изотип

IgG>IgM

IgM>IgG

Авидность

Низкая

Очень низкая

Подкласс IgG

IgG

2

, IgG

4

IgG

1

, IgG

3

Легкие цепи, тип

λ

κ

Связывание с ФЛ в 

Усиление

Подавление

присутствии 

β

2

ГПI

75

ГЛАВА 5. Патогенетические механизмы антифосфолипидного синдрома

Рис.5.1  Характеристика антифосфолипидных антител

“Аутоимунные” антифосфолипидные антитела

Анти

β

2

ГПI

антитела
β

2

ГПI

Кардиолипин

Твердая фаза

(пластиковая лунка)

Антифосфолипидные антитела

Кардиолипин
Твердая фаза (пластиковая лунка)

“Инфекционные” антифосфолипидные антитела

ββ

2

гликопротеин I (

ββ

2

ГП
I)

β

2

кДа. Он состоит из 326 аминокислот, его концентрация в плазме у здоро

вых людей составляет примерно 200 мкг/мл. 

β

2

ви в комплексе с ЛП: он входит в состав хиломикронов, ЛВП, а также, ве

роятно, Лп(а). Поэтому он также обозначается, как аполипопротеин Н

14

. 

β

2

мент (complement control proteins), состоит из 5 характерных повторяющихся

("sushi") доменов, включающих примерно 60 аминокислотных остатков

15

.

Структура 

β

2

геноструктурного анализа

17, 18

(рисунок 5.2). Установлено, что пятый домен

характеризуется аберрантной структурой, со вставкой 5 аминокислот и 

С

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

76

А

Б

I

II

III

IV

V

COOH

V

VI

N

N

N

N

III

II

I

NH2

318

310

Рис. 5.2. Структура 

β

2

гликопротеина

А. Модель 

β

2

ГПI, основанная на кристаллографической структуре: белок состоит из 5 SCR доменов,

имеющих "fishhook" вид. Структура SCR домена V формирует фосфолипидсвязывающий участок.
Б.  Анализ структуры позволяет предположить наличие простого мембрансвязывающего меха
низма, посредством которого катионный участок домена V обладает высокой афинностью к ани
онным фосфолипидам. Участок Ser

311

Lys

317

формирует гидрофобную петлю, погруженную в ли

пидный бислой, а участок Trp

316

расположен во внутренней зоне между  ациловыми цепями и фо

сфатной "головой" липидов. Это позволяет 

β

2

ГПI связываться с клеточной мембраной.