Антифосфолипидный синдром - часть 16

69

тидной цепи нуклеотида 1691 в положении 506, что приводит к разви

тию нечувствительности фактора V к активированному белку С и со

провождается повышением уровня этого фактора в плазме и, соответст

венно, усилением образования тромбина. Более того, мутантный фак

тор V уменьшает кофакторную активность в системе нейтрализации

VIIIа фактора активированным белком С. Обе эти аномалии приводят

к феномену резистентности Va фактора к АБС и патологии свертывания

крови

6

. В таблице 4.2 приведены состояния, при которых встречается

резистентность к АБС. 

Tаблица 4.2.  Состояния, при которых возможна резистентность 
к активированному белку С

Состояния

Механизм

Воспаление любой локализации

Увеличение уровня C4bсвязывающего

и/или беременность

белка, который приводит 
к функциональному дефициту пS

Повышение фактора VII

Острофазовый белок, иногда может
повышаться спонтанно

АФС

Аутоантитела к различным компонентам
системы белка С

Мутация протромбина G20210A

Повышенное образование тромбина ведет
к высокому потреблению БС

Дефицит компонентов системы 

Наследственный и/или приобретенный

системы АТ III, белков С и S

Как видно из таблицы 4.2, причины резистентности к АБС могут быть

генетическими и приобретенными. Приобретенная резистентность к

АБС возможна при беременности или любом воспалении, что, возмож

но, отчасти связано с увеличением уровня С4b

функциональным дефицитом протеина S. Повышение уровня VIII фак

тора свертывания крови — спонтанное или при воспалении — также мо

жет быть причиной резистентности к АБС.

Система фибринолиза

В норме восстановление нормального кровотока после повреждения

ткани зависит от функции системы фибринолиза (таблица 4.3). 

ГЛАВА 4. Современные представления о системе гемостаза

Таблица 4.3. Наиболее важные компоненты системы фибринолиза

Белки

Основная функция

Дефицит

↓↓

повышение

↑↑

α

2

антиплазмин

Ингибитор плазмина, ТАП, ИАП1

↓кровотечение

↑тромбоз?

Плазминоген

Лизис сгустка фибрина; 

↓кровотечение

расщепление фибриногена 

→ ПДФ

↑тромбоз

ТАП

Активация плазминогена

↑кровотечение

↓тромбоз

УАП

Активация плазминогена

↑кровотечение

↓тромбоз

ИАП1

Ингибирование ТАП и УАП

↓тромбоз

↑кровотечение

ИАП2

Ингибирование ТАП и УАП

↓?

↑?

TAFI

Ингибирование взаимодействия 

↑тромбоз

плазминогена с фибрином

↓?

Действие АТ III и активация белка С направлены на ограничение рос

та фибринового тромба. Такую же функцию выполняет система фибри

нолиза, которая не только ограничивает рост, но и обеспечивает раство

рение фибринового тромба. Система фибринолиза имеет некоторое

сходство с системой свертывания крови. Факторы и ингибиторы систе

мы гомологичны их аналогам в системе свертывания и являются резуль

татом трансформации общих предшественников в процессе молекуляр

ной эволюции. Так же как и в свертывающей системе, кофакторы играют

важную роль в процессе фибринолиза

2

. Подобно свертыванию крови ус

ловно выделяют два пути фибринолиза: плазминзависимый и плазмин

независимый.

Основным ферментом, ответственным за протеолитическую деграда

цию фибрина до растворимых фрагментов, является плазмин (рисунок

4.5). Плазмин образуется из плазминогена под действием активаторов

плазминогена тканевого и урокиназного типов, которые синтезируются

ЭК. Образование плазмина начинается тогда, когда синтезируемый в пе

чени плазминоген и активатор плазминогена присоединятся к фибрину.

Благодаря своему более высокому сродству к фибрину, активатор плаз

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

70

миногена тканевого типа играет более важную роль в формировании

плазмина, чем активатор урокиназного типа. Оба активатора плазмино

гена находятся в токе крови в комплексе со специфическими и неспеци

фическими ингибиторами, среди которых наибольшее значение имеет

ингибитор активатора плазминогена 1 (ИАП

тиватор плазминогена тканевого типа и ИАП

врежденным эндотелием, но при этом ИАП

ванным белком С.

Как и свертывание крови, процесс фибринолиза происходит по двум

основным путям (рисунок 4.5). Первый, фибринзависимый, начинается

71

XIIBф

Калликреин

ПКал

ПроBУр

УАП

ТАП

ПГ

фибрин

фибрин

Плазмин

ПГ

CIBИ

альфа2B

МБ

альфа2B

АП

ИАПB1

XIIaBф

ВМК

Рис. 4.5.  Основные реакции системы фибринолиза

Примечание: В овальном круге изображены ингибиторы фибринолиза, ингибиция
указана штриховой линией; более жирной стрелкой обозначены основные реакции;
ВМК — высокомолекулярные кининогены; С1И — ингибитор системы комплемента;
Пкал — прекалликреин, ПроУр — проурокиназа; УАП — урокиназный активатор плаз
миногена, который может активировать как свободный, так и связанный с фибрином
плазминоген (ПГ); ТАП — тканевой активатор ПГ, активирует ПГ только связанный с
фибрином; ИАП1 — инактиватор плазминогена1; альфа2МБ — альфа2макрогло
булин; альфа2АП — альфа2антиплазмин

фибриноген

ПДФ

эндотелий

{

+

ГЛАВА 4. Современные представления о системе гемостаза

с момента формирования фибринового сгустка. Контактная активация

фибринолиза урокиназным активатором плазминогена запускается по

сле начала контактной фазы свертывания крови. Активация предшест

венника УАП, проурокиназы (циркулирует в плазме в низких концент

рациях как одноцепочечная молекула), и его переход в высокоактивную

двухцепочечную молекулу УАП опосредуется фактором XIIа, калликре

ином и плазмином по механизму положительной обратной связи. В ре

гуляции фибринолиза важную роль играет ИАП, синтезируемый ЭК. 

Второй путь — это плазминнезависимый фибринолиз. Образование

фибрина сопровождается активацией тромбоцитов, которые экспресси

руют селектин, СD154 и различные рецепторы для лейкоцитов. Связыва

ние лейкоцитов с рецепторами приводит к высвобождению различных

протеаз. В растворении фибрина участвуют гранулоцитарная эластаза и,

возможно, катепсин G и моноцитарный катепсин D. Некоторые продук

ты такого растворения (расщепления) фибрина определяются обычными

лабораторными методами (например D

расщеплять плазминоген до миниплазминогена, который намного легче

активируется активаторами плазминогена. Снижение активности фиб

ринолиза связано с развитием тромбоэмболических осложнений. 

ЛИТЕРАТУРА

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

72

1. Leung LLK. Overview of hemostasis.

UpToDate 2004; 11.3.

2. Kolde HJ. Haemostasis. Physiology.

Pathology. Diagnostics. Pentapharm Ltd., Basel.
Switzerland 2001; 135 р.

3. Панченко ЕП, Добровольский АБ.

Тромбозы в кардиологии. Механизмы раз
вития и возможности терапии. Москва:
1999; 458 с.

4. Sumpio BE, Roley JT, Dardik A. Molecules in

focus. Cells in focus: endothelial cell. Intern.J.
Biochem. Cell Biology 2002; 34: 1508—1512.

5. Morrissey JH. Tissue factor: An enzyme

cofactor and true receptor. Thromb Haemost
2001; 86: 66—74.

6. Патрушев ЛИ. Генетические механизмы

нарушения гемостаза (обзор). Биохимия.
2002; 67: 40—56.