Антифосфолипидный синдром - часть 14

Повреждение ЭК обусловливает взаимодействие сосудистой стенки с

клетками крови, в первую очередь тромбоцитами. В месте повреждения

начинается образование тромба, вначале тромбоцитарного

1, 2

. 

Выделяют несколько этапов образования тромбоцитарного тромба

(рисунок 4.2)

3

.

На первом этапе происходит адгезия тромбоцитов, параллельно с

которой под воздействием внешних стимулов (коллаген, тромбин, ад

реналин) начинается агрегация тромбоцитов. Другими активаторами

тромбоцитов являются АДФ, тромбоксан А

2

(ТхА

2

) и серотонин, кото

рые высвобождаются из самих тромбоцитов. Эти тромбоцитарные фак

торы не только усиливают агрегацию, но и вызывают активацию других

клеток. Действие всех активаторов тромбоцитов опосредуется через ио

ны Са

+2

. Активация тромбоцитов проявляется изменением их формы,

секрецией содержимого гранул, синтезом ТхА

2

, активацией IIb/IIIa,

выполняющего роль рецепторов для фибриногена и других адгезивных

гликопротеинов (фибронектина, фактора Виллебранда, витронектина).

61

ГЛАВА 4. Современные представления о системе гемостаза

Рис. 4.2. Схема образования тромбоцитарного тромба

Повреждение эндотелия сосудистой стенки

Обнажение компонентов субэндотелиального матрикса

Коллаген

Фактор фон Виллебранда

3. Первичная агрегация тромбоцитов

4. “Реакция высвобождения”

Тромбоксан А

2

АДФ

5. Вторичная (необратимая) агрегация тромбоцитов

2. Изменение формы тромбоцитов, перемещение

фосфолипидов с внутренней поверхности мембраны на

наружную, активация рецепторов для фибриногена

Тканевой

тромбопластин

Активация

свертывающей

системы крови

Тромбин

1. Адгезия тромбоцитов

Наибольшей прокоагулянтной активностью обладают фосфатидилсе

рин и фосфатидилэтаноламин, которые в интактных клетках расположе

ны на внутренней поверхности клеточной мембраны. Наружный молеку

лярный слой представлен холинсодержащими фосфолипидами (сфинго

миелином и фосфатидилхолином). Подобная асимметрия ограничивает

поперечную подвижность (flip

ящейся клетке. При активации тромбоцитов одновременно с изменени

ем их формы изменяются и физико

мембран. На внешней стороне мембраны повышается концентрация фо

сфолипидов, которые способствуют абсорбции плазменных факторов

свертывания крови на активированных тромбоцитах. При этом мемб

ранные фосфолипиды активированных тромбоцитов выступают в каче

стве основных кофакторов активации свертывающей системы крови.

Фосфолипиды активированных тромбоцитов обеспечивают взаимодей

ствие между факторами IX и VIII, а также между X и V и в целом стиму

лируют активацию свертывающей системы крови и ускоряют образова

ние тромбина. Тромбин стимулирует превращение фибриногена в фиб

рин, кроме того, он является индуктором тромбоцитов.

Тромбоцитарный тромб — это соединенные с помощью молекулы

фибриногена, активированные тромбоциты, прикрепленные с помощью

фактора Виллебранда к субэндотелиальным структурам в месте повреж

дения эндотелия сосудистой стенки. Тромбоцитарный тромб, образую

щийся в месте повреждения эндотелия или субэндотелиального слоя,

способен остановить кровотечение в мелких капиллярах и венулах.

Прочность этого тромба недостаточна, чтобы противостоять внутрисосу

дистому давлению, и он нуждается в укреплении фибрином, который об

разуется в процессе свертывания крови. Таким образом, конечным эта

пом свертывания крови является образование фибрина в результате се

рии последовательных протеазных реакций. Этому предшествует актива

ция Х

ханизме свертывания крови

1, 2

. 

В зависимости от механизма активации фактора X условно различают

два пути — внутренний и внешний (рисунок 4.3). Все необходимые факто

ры внутреннего пути свертывания присутствуют в циркулирующей крови,

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

62

и активация свертывающей системы начинается при контакте с отрица

тельно заряженной поверхностью. Подобными поверхностями могут

быть, например, стекло или пластик, обеспечивающие взаимодействие не

которых белков, которым необходимы негативно заряженные поверхнос

ти для их конформационных изменений и активации. Отрицательно заря

женными биологическими поверхностями также могут служить коллаген

и компоненты клеточных мембран, такие как сульфатиды. Последние от

носятся к кислым фосфолипидам, у которых в составе олигосахаридных

цепей содержатся молекулы эфиров сульфатов. Они появляются в крови

при повреждении клеток. В определенных ситуациях в этот процесс могут

вовлекаться эндотелиальные клетки, содержащие цистеиновые протеазы.

Внутренний путь также называют "контактной фазой" свертывания крови.

Процесс свертывания крови по внутреннему пути инициируется за счет

63

ГЛАВА 4. Современные представления о системе гемостаза

Рис. 4.3.  Схема свертывания крови

внутренний путь свертывания крови
внешний путь свертывания 
общий для обоих 

ВМК — высокомолекулярный кининоген; ПК — прекалликреин

Внутренний путь

Контактная

активация

Тканевой 

фактор

Внешний путь

XII

XI

XIа

IX

X

VIII

XIII

V

XIIIa

VII

VIIа

Фибриноген

Фибрин

(протромбин) II

+ ВМК, ПК

+

IIa (тромбин) 

XIIа

IXа, ФЛ,

Са

+2

VIIIа

ФЛ, Са

+2

Xа,

Vа,

формирования комплекса, состоящего из 2 факторов свертывания (XII и

XI), высокомолекулярного кининогена (ВМК) и прекалликреина (ПК)

4

и

ведет к активации фактора XII и превращения его в активированный фак

тор XIIа. Контактная фаза протекает по механизму положительной обрат

ной связи: в присутствии ВМК прекалликреин превращается в активиро

ванный калликреин, стимулирующий переход фактора XII в XIIа, кото

рый в свою очередь активирует ВМК. Полагают, что в большинстве случа

ев внутренний путь менее важен, чем внешний путь свертывания крови, а

контактная активация свертывания крови выполняет другие важные

функции, участвуя в фибринолизе, регуляции артериального давления че

рез систему ренин

2

. 

После активации фактора Х внутренний и внешний путь соединяют

ся в один общий. На этом этапе происходит переход протромбина в

тромбин и катализируемое тромбином превращение фибриногена в фи

брин. Тромбин играет ключевую роль в процессе свертывания крови.

Как только концентрация его достигает уровня, достаточного для пре

одоления действия антитромбинов, он быстро превращает растворимый

фибриноген в фибрин

фибрина спонтанно связываются в зигзагообразные структуры, конеч

ным этапом этого процесса является образование нерастворимого поли

мерного фибринового сгустка. На ранней стадии этот сгусток представ

ляет собой рыхлое образование, целостность которого поддерживается

за счет нековалентных связей между молекулами нерастворимых фиб

риновых мономеров. 

Тромбин также активирует фактор XIII, под действием которого про

исходит полимеризация фибрина. Он как бы "сшивает" мономеры фиб

рина, образуя специфические изопептидные связи между 

γ

мидной группой глутамина и 

ε

уже отмечалось, тромбин индуцирует агрегацию тромбоцитов и стимули

рует секрецию ЭК эндотелиального фактора релаксации. Тромбин игра

ет важную роль в саморегуляции свертывающей системы крови по меха

низму положительной и отрицательной обратной связи. Существует не

сколько механизмов регуляции образования и разрушения тромбина в

крови. Тромбин, активируя факторы V и VIII, усиливает свертывание

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

64