Антифосфолипидный синдром - часть 15

крови, а связываясь с тромбомодулином на мембранах ЭК и активируя

белок С, способствует инактивации факторов Va и VIIIa и усилению фи

бринолиза. Основным естественным ингибитором тромбина является

АТ III. Инактивация тромбина антитромбином III ускоряется в присут

ствии эндогенного и экзогенного гепарина. Действие антитромбина III и

активация белка С направлены на ограничение роста фибринового тром

ба. Такую же функцию выполняет фибринолитическая система, которая

не только ограничивает рост фибринового тромба, но и обеспечивает

удаление тромботических масс из тока крови.

Второй механизм регуляции образования тромбина состоит в том, что

в организме синтезируется и циркулирует каталитически неактивный зи

моген тромбина — протромбин. Активация протромбина (фактора II),

синтезируемого в печени, происходит на тромбоцитах. В этом процессе

участвуют анионные тромбоцитарные фосфолипиды, ионы Са

2+

факто

ры Va и Xa. В результате дегрануляции тромбоцитов под действием ка

ких

тромбоцитарных мембран переходят на наружную сторону и связывают

ионы Са

2+

и протромбин. Тромбоциты содержат фактор V, который в ак

тивированной форме соединяется со специфическими рецепторами на

мембране тромбоцитов. В свою очередь фактор V является рецептором

для фактора Xa, который связывает протромбин и каталитически рас

щепляет неактивную молекулу протромбина с образованием полипепти

да тромбина. 

Внешний путь активации фактора Х запускается под действием фак

тора VIIа и тканевого фактора (ТФ) после повреждения ткани

5

. Предше

ственник фактора VIIа — фактор VII — синтезируется в печени и может

активироваться тромбином или фактором Ха. Фактор VII обладает до

вольно высокой эндогенной активностью. Небольшое его количество

(около 1% от общего количества VII фактора) постоянно находится в

плазме в активированном состоянии. Только в присутствии ТФ фактор

VII активирует факторы Х и IХ. Существует два пути активации Х факто

ра комплексом ТФ:VIIа. Первый (его еще называют альтернативным)

включает превращение связанного с эндотелием фактора IХ в IХа, кото

рый в присутствии фактора VIIIa и Са

2+

превращает фактор Х в Ха. Этот

65

ГЛАВА 4. Современные представления о системе гемостаза

путь свертывания, в котором участвуют компоненты внешнего и внут

реннего пути свертывания, менее эффективен, чем классический быст

рый внешний путь, при котором комплекс ТФ:VIIа непосредственно ги

дролизует фактор Х в Ха

2, 5

. Таким образом, эти два пути активации фак

тора X связаны взаимной активацией факторов XII и VII, VII и IX. Необ

ходимо помнить, что важную роль в гемостазе играет положительная и

отрицательная обратная связь. Многие реакции каскада свертывания

крови регулируются с помощью механизма положительной обратной

связи. Например, при активации VII фактора свертывания крови воз

можна реакция аутоактивации.

Ингибиторы свертывания крови

Естественные механизмы ограничения тромбообразования включают

две системы ингибиторов, контролирующих активацию свертывания

крови

1, 2

(таблица 4.1.):

• ингибиторы сериновых протеаз — ингибируют активированные фак

торы свертывания крови;

• система белка С — инактивирует активированные кофакторы.

Таблица 4.1.  Наиболее важные белковые ингибиторы протеаз крови

Ингибиторы

Специфичность

Антитромбин III 

Факторы IIa, Xa, IXa

α

2

макроглобулин

Неспецифический 

Ингибитор тканевого фактора (TFPI)

Фактор Xa, VIIa/ТФкомплекс

Кофактор гепарина II

Фактор IIa, xимотрипсинподобные 
энзимы

α

1

ингибитор протеаз

Эластаза, факто IXa

С1ингибитор

Фактор XIIa, фактор IXa, калликреин, 
C1s (система комплемента)

Кроме того, в плазме присутствуют фосфолипидсвязывающие бел

ки, участвующие в регуляции свертывания, такие как аннексин V или
β

2

пиды.

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

66

Одним из наиболее важных антикоагулянтов плазмы крови является

АТ III, который ингибирует тромбин, факторы Ха и IХа, а также, веро

ятно, фактор VIIа. АТ III, связывая гепариноподобные протеогликаны

на поверхности ЭК, способствует инактивации тромбина. Взаимодейст

вие АТ III с гепариноподобными протеогликанами стимулирует образо

вание PGI

2

. Ингибирующая активность АТ III усиливается в присутст

вии отрицательно заряженных гликозаминогликанов (гепаран сульфат). 

Ингибитор ТФ (TFPI — Tissue Factor Pathway Inhibitor) — уникальный

ингибитор, имеющий два активных центра

2

. TFPI ингибирует фактор Ха

и комплекс ТФ: VIIа, но не свободный VIIа. Основная часть этого инги

битора находится в комплексе с липопротеидами низкой и высокой

плотности и только 10% циркулирует в свободной форме. Большая часть

TFPI (примерно от 50 до 90%) связывается с гликозаминогликанами

стенки сосудов. Эта фракция TFPI высвобождается в плазму при поступ

лении гепарина в кровь. Наибольшей антикоагулянтной активностью

обладает свободная форма TFPI. Небольшое количество TFPI хранится в

тромбоцитах и выделяется при их активации. 

Механизм ингибирования свертывания крови TFPI достаточно сло

жен и до конца не изучен. Установлено, что TFPI ингибирует Ха и ком

плекс ТФ:VIIа, в присутствии ионов Са

+2

формируя четырехкомпонент

ный комплекс (ТФ:VIIа:ТФ:Ха). 

Наряду с АТ III и TFPI важным компонентом противосвертывающей

системы является белок С — витамин К

назного комплекса. 

Механизм антикоагулянтного действия системы БС представлен на

рисунке 4.4. Тромбин, вымываемый током крови из мест повреждения

эндотелия, контактирует с неповрежденным эндотелием, где он может

инактивироваться АТ III либо связаться с тромбомодулином. На по

верхности ЭК некоторых сосудов экспрессируются рецепторы белка С,

которые, связывая активированный белок С, в комплексе с тромбин

тромбомодулином ускоряют его активацию. Образованный активиро

ванный белок С (АБС) короткое время остается связанным с эндотели

альными рецепторами БС. При диссоциации комплекса активирован

ный белок С

67

ГЛАВА 4. Современные представления о системе гемостаза

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

68

Образующийся комплекс инактивирует факторы Vа и VIIIа на поверх

ности активированных тромбоцитов, ЭК и других клетках крови. Изве

стно, что белок S циркулирует в двух формах: свободной и в составе би

молекулярного комплекса с компонентом комплемента С4b. При этом

только свободный белок S может выполнять роль кофактора активиро

ванного белка С. 

Резистентность к активированному белку С (АБС) означает устой

чивость фактора Vа к инактивации под действием активированного

белка С. При этом состоянии не происходит удлинения времени свер

тывания плазмы после добавления к плазме активированного белка С.

Наследственная форма резистентности АБС может быть связана с му

тацией гена V фактора свертывания крови (т.н. лейденская мутация).

Эта мутация характеризуется заменой аргинина на глицин в полипеп

Эндотелий

Эндотелий

рПС

Тромбин

nS

nS

nS

ПС

ПС

фибрин

фибриноген

Агрегация

тромбоцитов

V

VIII

С4bBСП

Va

AT III

VIIIa

Рис. 4.4.  Антикоагулянтный механизм системы протеина С

Примечание: Тромбин связывает тромбомодулин (ТМ) и быстро активирует протеин
С (ПС). Этот процесс усиливается рецепторами протеина С (рПС), которые удержи
вают способность активированного ПС (АПС) связывать, но связанный АПС, повиди
мому, не способен выполнять антикоагулянтную функцию. После отделения АПС от
рПС, АПС связывает протеин S (пS), и этот комплекс активирует активированный Va
фактор свертывания крови серией ограниченных протеолитических реакций. В слу
чае инактивации фактора VIIIa фактор V служит как дополнительный кофактор. C4b
СП — система протеина, связывающая компонент комплемента C4b

АПС

рПС

АПС

V

ТМ

Тромбин

ТМ

Тромбин

Тромбин