Антифосфолипидный синдром - часть 8

Относительно низкую частоту тромботических осложнений у боль

ных с инфекциями связывают с различиями в иммунохимических свой

ствах аФЛ у больных АФС и инфекционными заболеваниями (глава 5).

Однако в недавних исследованиях

8

обнаружено, что у больных с некото

рыми инфекциями (инфекция, вызванная парвовирусом В19, лепра и

др.) наблюдается увеличение уровня 

β

2

ных с теми антителами, которые присутствуют в сыворотках больных

АФС. По данным экспериментальных исследований, при иммунизации

лабораторных животных компонентами грамположительных и грамот

рицательных бактерий (липотейхоевой кислотой и липидов А) также об

разуются 

β

2

9

. Кроме того, аКЛ часто относятся к

подклассу IgG

2

. Синтез этого подкласса IgG является Т

запускается под действием углеводсодержащих и полисахаридных анти

генов (включая бактериальные капсульные и некоторые вирусные анти

гены)

10

. Все это вместе взятое дает основание предположить, что синтез

аФЛ и развитие аФЛ

быть обусловлены активацией латентной инфекции.

В настоящее время получены весьма убедительные данные о том, что

в основе взаимосвязи между инфекцией и синтезом аФЛ лежит феномен

"молекулярной мимикрии" антигенных эпитопов инфекционных аген

тов и 

β

2

11

, синтетический пептид

(CDVK), имеющий сходную структуру с ФЛ

(Gly

274

288

) 

β

2

(Thr

101

129

) цитомегаловируса (TIFI). Иммунизация TIFI мышей ли

нии NIH/Swiss приводит к синтезу аФЛ и а

β

2

клинических проявлений АФС. Моноклональные антитела к этому ви

русному пептиду обладают активностью ВА, взаимодействуют с ЭК, а

при введении нормальным мышам индуцируют тромбообразование in

vivo и усиливают прилипание мышиных лейкоцитов к ЭК. Недавно K.

Labat и соавт.

12

обнаружили, что у аФЛ

обнаружения и уровень антител к цитомегаловирусному пептиду TIFI, а

также антител к самому цитомегаловирусу существенно выше, чем у

аФЛ

13

, белок

Staphyloccocus aureus (Sbi) связывается с 

β

2

β

2

ГЛАВА 2. Антифосфолипидный синдром: этиология и генетическая предрасположенность

37

соавт.

14

идентифицировали гексапептид (TLRVYK), который специфи

чески распознается "патогенными" моноклональными а

β

2

ет активацию ЭК и индуцирует экспериментальный АФС у лаборатор

ных животных. Оказалось, что эта последовательность обладает очень

выраженной гомологией с пептидными доменами ряда вирусов и бакте

рий. Иммунизация мышей различными бактериальными антигенами

(Hemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoea, столбнячным анатоксином)

вызывает синтез антител, реагирующих с этим пептидом, а при иммуни

зации мышей антипептидными антителами развиваются клинические

проявления, напоминающие АФС у человека (тромбоцитопения, удли

нение АЧТВ, спонтанные аборты). Примечательно, что если "непатоген

ные" а

β

2

в ФЛ

β

2

а

β

2

тьем домене, более доступном для взаимодействия с аФЛ. При этом им

мунизация мышей именно "патогенными" а

β

2

клинических проявлений АФС. 

По нашим данным, основанным на обследовании 33 молодых муж

чин с острой ревматической лихорадкой (ОРЛ), индуктором синтеза аФЛ

может быть 

β

15

. Увеличение кон

центрации IgG отмечено у 12 (36%) пациентов, IgM аКЛ — у 4 (12%), а у

2 больных наблюдалось повышение уровня обоих изотипов аКЛ. При

этом увеличение концентрации аКЛ коррелировало с развитием вальву

лита по данным эхокардиографии. Примечательно, что в недавних ис

следованиях M. Blank и соавт.

16

было установлено, что а

β

2

способностью перекрестно реагировать с М

β

стрептококка группы А.

Генетическая предрасположенность

Синтез аФЛ, как и многих других аутоантител, имеет несомненную

генетическую основу

17

. По данным семейно

ний, отмечено повышение частоты выявления аФЛ в семьях больных

АФС. Описаны случаи АФС (чаще первичного) у членов одной се

мьи

18

. 

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

38

Анализу связи между развитием первичного и вторичного (связанно

го с СКВ) АФС (или синтезом аФЛ) и антигенами главного комплекса

гистосовместимости посвящено очень большое число исследований

(таблица 2.2).

Таблица 2.2. Связь между аллелями ГКГ и аФЛ при различных заболеваниях

Заболевание

Тип аФЛ

HLA

Частота*

Авторы

Первичный АФС

аКЛ

DR4, DRw53, DQw3

—

20

Первичный АФС

аКЛ

DR4, DRw53

56, 83

21

Первичный АФС

а

β

2

ГПI

DRB1*1302—DQA1*0102
DQB1*0604/5/6/7/9

14

22

Первичный АФС

аФС/аФЭ

DRB1*04—DQA1*0301/2—

31—31

23

DQB1*0301/4

—

35

СКВ

аКЛ

DR7

61

24

СКВ

аКЛ

DR4

87

25

СКВ

аКЛ

DR4, DR7, DRw53

81

26

СКВ

аКЛ

DRB1*0901

41

27

СКВ

аКЛ

DR, DQ

Ассоциация 

28

отсутствует

CКВ

аКЛ

DR

Ассоциация 29

отсутствует

СКВ

аКЛ

DPB1*1401, 0301

45

30

СКВ

аКЛ

DRB1*0402/3, DRB1*07 

75/56, 36

31

DQA1*0202, DQA1*0301

36, 47

45

DQB1*0302

5, 8

DPB1*1501, DPB1*2301 

а

β

2

ГПI

DRB1*0402/3

67/56

DQB1*0302

50

DPB1*0301.DPB1*1901

35, 4

Первичный а

β

2

ГПI

DQB1*0302

32

32

64—64

АФС+СКВ

DR4—DQB1*0302 (DQ8)

36—36

DRB1*1302 
(DQ8)—DQB1*0604/5

*  % у аФЛпозитивных пациентов

39

ГЛАВА 2. Антифосфолипидный синдром: этиология и генетическая предрасположенность

Предполагается, что связь между развитием АФС и аллелями HLA в

большей степени отражает генетическую предрасположенность к синте

зу аФЛ, а не к развитию клинических проявлений собственно АФС

17

. На

пример, некоторые аллели HLA (HLA

ще встречаются как при первичном, так и при вторичном АФС, связан

ном с СКВ, для которой характерен другой набор аллелей HLA (DR2,

DR3, DRw52). Кроме того, различные типы аФЛ (аПТ, аФС, ФЭ и аКЛ)

ассоциируются с теми же самыми аллелями HLA, и эта связь прослежи

вается в различных этнических группах. К аллелям HLA, которые наибо

лее часто связаны с развитием АФС, относят HLA

DRB1*07 (DR7), DRB1*1301 (DR6), DRw53, DQA1*0102, DQA1*0201,

DQA1*0301, DQB1*0302 (DQ8), DQB1*0604/5/7/9.

Тем не менее трудно исключить, что перечисленные выше аллели нахо

дятся в неравновесном сцеплении с другими более важными генами систе

мы HLA. Например, имеются данные, что гиперпродукция аФЛ связана с

генетически обусловленными дефектами комплемента (C4A/C4B дефи

цит)

33, 34

. Кроме того, частота аллелей HLA зависит от этнической принад

лежности пациентов. Установлено также, что с генетической точки зрения

СКВ и АФС являются различными заболеваниями. Действительно, носи

тельство DR3 аллеля играет значительную роль в предрасположенности к

СКВ

35

. В то же время при первичном АФС частота этого аллеля снижена, а

преобладает носительство DR4, DR7, DRw53, DQB1*0302. Напротив, при

СКВ эти аллели встречаются преимущественно у пациентов с АФС.

Очевидно, что аллели HLA вносят только частичный вклад в генети

ческую предрасположенность к развитию АФС.

Поскольку даже минимальные генетически обусловленные измене

ния белков свертывающей системы крови могут приводить к выражен

ному увеличению риска тромбозов, особый интерес представляет изуче

ние генетического полиморфизма генов, кодирующих синтез этих бел

ков при АФС. 

ββ

2

ГП
I

При изучении генетического полиморфизма гена 

β

2

точечные мутации аминокислотных последовательностей в положении

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

40