Антифосфолипидный синдром - часть 9

88, 247, 306 и 316

36

. Особый интерес представляет полиморфизм гена в

положении 247, в котором принимают участие валин (Вал) и лейцин

(Лей), локализованные между фосфолипидсвязывающей областью пято

го домена и четвертым доменом. Полагают, что именно в этом участке

молекулы 

β

2

"патогенными" а

β

2

37

. Высказано предположение, что аутоантиген

ные свойства 

β

2

группы (—СН

2

) в Вал

247

, что предотвращает образование водородных

связей с лизином

246

в 4

β

2

щественно выше у пациентов с генотипом Вал/Вал, чем Лей/Лей

38

. Это

позволяет предположить, что полиморфизм 

β

2

в патогенезе АФС. 

Лейденский фактор V и ген протромбина

Врожденная резистентность к активированному белку С, связанная с

единичной мутацией фактора V (лейденский фактор V), — самый частый

врожденный дефект, ведущий к гиперкоагуляции

41

. Распространенность

этого дефекта в популяции составляет 3—8%, а среди пациентов с тромбо

зом глубоких вен — 15—20%. Мутация гена протромбина обнаруживается в

популяции с частотой 2—5% и также рассматривается как независимый

фактор риска венозных тромбозов

41

. Кроме того, получены данные, что му

тации этих генов предрасполагают к развитию и артериальных тромбозов

42

.

Однако наличие мутации фактора V (лейденский фактор) приводит к срав

нительно небольшому увеличению риска тромбозов у пациентов с АФС

43

.

Например, по данным M. Chopra и соавт.

47

, несмотря на то что у пациентов

с аКЛ частота мутации фактора V была выше, чем у пациентов без тромбо

зов (ОР=4,9), другие факторы риска (ВА, мужской пол и артериальная ги

пертония) были более существенными для развития тромбозов. Поэтому

влияние лейденского фактора V на риск тромбоза оказалось недостовер

ным (р=0,13). Мутация гена протромбина вообще не была связана с разви

тием тромбозов у пациентов с аФЛ. По нашим данным, гетерозиготная му

тация гена фактора V была выявлена только у 2 пациентов с АФС (n=21) и

не была выявлена ни у кого из пациентов c CКВ без АФС (n=12). Мутации

гена протромбина не были выявлены

48

.

41

ГЛАВА 2. Антифосфолипидный синдром: этиология и генетическая предрасположенность

В исследовании Т.Л. Тихоновой и Т.М. Решетняк, включавшем 131

больного (86 больных СКВ, в том числе 63 с АФС и 45 больных пер

вичным АФС), лейденская мутация и мутация в гене протромбина

были обнаружены у 6% пациентов с АФС. Ни у одного из пациентов

с СКВ без АФС они обнаружены не были. Наиболее часто при АФС

выявлялась генетическая мутация С 677Т в гене 5,10 метилентетраги

дрофолатредуктазы (МТГФР) (таблица 2.3). Напомним, что этот

фермент принимает участие в метаболизме гомоцистеина и мутация

гена ассоциируется с различными формами сосудистой патологии —

венозными и артериальными тромбозами, ИБС, диабетической анги

опатией.

Таблица 2.3. Встречаемость мутации МТГФР при СКВ и АФС

Вид мутации

СКВ 

СКВ с АФС

Первичный АФС

Контроль

(п=23)

(п=63)

(п=45)

(п=30)

Гомозиготная

0*

13 (20,6%)

2 (4,4%)*

2 (6,7%)

Гетерозиготная

8 (34,8%)

17 (27,0%)

22 (48,9%)

11 (36,7%)

* р<0,05 по сравнению с СКВ с АФС

Как видно из таблицы 2.3, гомозиготная мутация МТГФР чаще на

блюдалась при СКВ с АФС, чем при первичном АФС. 

Совсем недавно Л.А. Калашниковой было проведено изучение пе

речисленных выше генетических маркеров у 44 пациентов с первич

ным АФС, перенесших ишемический инсульт. Какой

ду наличием мутаций и клиническими проявлениями АФС не обнару

жено.

Ингибитор активатора плазминогена 1 (ИАП
1)

Уровень ИАП

гуанозина (4G/5G) в области промотера гена ИАП

49

. Аллель 4G ассо

циируется с увеличением экспрессии ИАП

развитием тромбоза

50

. В недавних исследованиях обнаружена ассоциа

ция между полиморфизмом 4G/5G гена ИАП

ного тромбоза при АФС

51

.

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

42

Fc

γγ
рецепторы (FcР
IIa)

Fc

нуклеарных фагоцитах, тромбоцитах и ЭК. Полиморфизм гена этих ре

цепторов связан с интенсивностью иммунного ответа, опосредованного

IgG

2

антителами, и может играть определенную роль в развитии аутоим

мунных реакций. Описаны 2 аллельные формы рецепторов, отличающи

еся единственной аминокислотой в положении 131 (гистидин или арги

нин). Н131 аллель ассоциируется с сильным, а R131 аллель — со слабым

Fc

2

иммунных комплексов

52

. Последнее,

как считают, может предрасполагать к развитию СКВ. С другой стороны,

носительство Н131 связано с более сильной Fc

моноцитов, тромбоцитов и ЭК в рамках IgG

2

с тенденцией к гиперкоагуляции. Согласно одной из гипотез, аФЛ, свя

зываясь с фосфолипид

эндотелиальных и других клеток, вызывают их активацию за счет пере

крестного связывания Fc

γР

53

. Поскольку ау

тоиммунные аФЛ относятся к IgG

2

изотипу (глава 5), предполагается, что

именно носительство Н131 аллеля предрасполагает к развитию АФС.

Метаанализ результатов определения аллельных форм Fc

γР

что в целом у больных АФС преобладает RR

АФС НН

этом риск развития АФС у гомозигот по НН был выше, чем у гетерози

гот. Однако, исходя из теоретических предпосылок, можно предполагать,

что RR

ней мере вторичного. Имеются данные, что подвергнутые апоптозу эн

дотелиальные и другие клетки являются основным источником аутоан

тигенов, а ослабление их физиологического клиренса способствует раз

витию аутоиммунной патологии. В процессе апоптоза анионные фосфо

липиды перераспределяются с внутренней на внешнюю сторону мембра

ны. Это приводит к увеличению связывания 

β

2

подвергнутых апоптозу клеток, и тем самым может индуцировать синтез

аФЛ. Распознавание ФЛ

β

2

ГП

ции апоптозных клеток, которые затем фагоцитируются макрофагами,

экспрессирующими Fc

γР. Поскольку аФЛ принадлежат к IgG

2

подклассу,

43

ГЛАВА 2. Антифосфолипидный синдром: этиология и генетическая предрасположенность

они могут недостаточно эффективно опсонизировать подвергнутые

апоптозу клетки у гомозигот по RR аллелю. В свою очередь дефект кли

ренса апоптозных клеток вызывает воспалительный ответ в большей сте

пени, чем противовоспалительный, что способствует развитию аутоим

мунитета. Кроме того, длительное присутствие апоптозных клеток спо

собствует экспрессии прокоагулянтных веществ, что обусловливает до

полнительный риск образования тромбов. Действительно, при СКВ син

тез аФЛ развивается раньше и выражен в большей степени именно у но

сителей RR

Полиморфизм ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)

Имеются данные о связи полиморфизма вставка (I)/делеция (D) гена

АПФ (известен также как ген дипептидилкарбоксипептидазы 1) с разви

тием тромбозов и стенозов артерий

54, 55

. У лиц с DD генотипом обнару

живают высокий уровень АПФ и повышенный риск ИБС и мозгового

инсульта. Полагают, что увеличение продукции АПФ у лиц с D аллелем

увеличивает риск артериальных тромбозов за счет гемодинамических

эффектов ренин

56, 57

. Кроме того, имеются

данные о связи D аллеля с эндотелиальной дисфункцией

58

. Все это вмес

те взятое послужило основанием для изучения полиморфизма АПФ при

АФС. N.M. Lewis и соавт.

59

обследовали 93 пациента (51 больной — с пер

вичным АФС, 42 больных — с АФС на фоне СКВ). Многофакторный

анализ продемонстрировал связь гиперлипидемии, сахарного диабета,

артериальной гипертонии и возраста с развитием артериальных тромбо

зов при СКВ (r=0,029), но распределение D аллеля не отличалось от нор

мы и не было связано с артериальными тромбозами.

Полиморфизм GPIIa/P1A

1/2

Имеются данные, что полиморфизм тромбоцитарного GPIIb/P1

1/2

рецептора, относящегося к семейству интегринов, предрасполагает к

развитию ИМ и инсульта

60, 61

. Полагают, что у носителей аллеля P1A2 на

блюдается более сильное связывание иммобилизованного фибриногена,

что приводит к активации тромбоцитов

62

и в свою очередь может служить

предпосылкой возникновения сердечно

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

44