Руководство по кардиологии - часть 173

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

696  __________

- для метопролола (лекарственные формы про-

должительного действия) — 200 мг 1 раз в сутки.

Основные фармакологические особенности 

блокаторов β-адренорецепторов представлены 
в табл. 3.10.

Доза блокаторов β-адренорецепторов опреде-

ляется отрицательным хронотропным эффектом 
препарата. При лечении стабильной стенокар-
дии простейшим клиническим критерием опти-
мального фармакологического действия лекарст-
венного вещества является снижение ЧСС в со-
стоянии покоя до 55–60 уд./мин. Блокаторы 
β-адрено 

рецепторов ограничивают повышение 

ЧСС и во время физических нагрузок. В связи с 
этим оптимальная доза препарата должна спо-
собствовать поддержанию ЧСС при физической 
активности на уровне до 75% пороговой, то есть 
той, которая связана с появлением стенокардии. 
Выраженность блокады β-адренорецепторов мо-
гут оценивать по результатам тестов с дозиро-
ванной физической нагрузкой. Эффективность 
антиангинальной терапии с использованием 
блокаторов β-адренорецепторов считается доста-
точной при условии повышения толерантности к 
физической нагрузке и уменьшения количества 
приступов стенокардии и потребности в приеме 
нитратов короткого действия для их купирова-
ния (нитро глицерин). 

Ухудшение клинической симптоматики под 

влиянием блокаторов β-адренорецепторов воз-
можно у больных вазоспастической стенокарди-
ей (рис. 3.17

а–в). 

К побочным эффектам, характерным для 

блокаторов β-адренорецепторов, относятся по-
холодание конечностей и симптоматическая бра-
дикардия, которая может сопровождаться голо-
вокружением, реже — артериальная гипотензия. 
Возможно появление или усиление респиратор-
ных симптомов (одышка), особенно у пациентов 
с БА/ХОБЛ. Кардиоселективные средства в этих 
случаях имеют определенные преимущества. Тем 

не менее, кардио селективность является относи-
тельной характеристикой и прямо пропорцио-
нально зависит от дозы препарата, то есть умень-
шается или исчезает при ее повышении. Блокато-
ры β-адренорецепторов могут вызвать слабость и 
повышенную утомляемость, тем не менее по ре-
зультатам клинических исследований только 0,4% 
больных были вынуждены прекратить лечение по 
этой причине. Среди других побочных реакций 
регистрировали

  нарушения AV-проводимости, 

появление/усиление симптомов СН, головную 
боль, редко — ощущение тревоги, дистимию, на-
рушения сна, спутанность сознания (особенно у 
пациентов пожилого возраста). В литературе об-
суждается вопрос о риске депрессий при назна-
чении блокаторов β-адрено 

рецепторов. Однако 

убедительных доказательств такого риска в насто-
ящее время нет. Описаны случаи влияния блока-
торов β-адрено рецепторов на показатели липид-
ного обмена, в частности повышение уровня ТГ, 
но говорить  о клиническом значении подобных 
изменений нет оснований. Блокаторы β-адрено-
рецепторов могут провоцировать появление или 
обострение псориаза, аллергических реакций.

 На-

рушения сексуальной функции при применении 
блокаторов β-адренорецепторов регистрировали 
с частотой 5/1000 пациенто-лет. 

В целом, учитывая профиль побочный реак-

ций, блокаторы β-адренорецепторов отличаются 
хорошей переносимостью, а по влиянию на ка-
чество жизни не отличаются от других антиан-
гинальных средств. Например, в исследовании 
APSIS оценки качества жизни, учитывая побоч-
ные реакции, при приеме метопролола и верапа-
мила были аналогичными.

Противопоказаниями к назначению блокато-

ров β-адренорецепторов являются: повышенная 
чувствительность к этим препаратам, предсердно-
желудочковая блокада II–III степени, синдром 
слабости синусного узла, брадикардия (ЧСС 
в покое менее 50 уд./мин до начала лечения), ар-

Таблица 3.10

Фармакологические  свойства блокаторов β-адренорецепторов

Препарат

Селек-

тивность

Биодоступ-

ность, %

Период полу-

выведения, ч

Печеночная 

битрансфор-

мация

Печеночно-

 кишечная  элими-

нация, %

Почечный 

клиренс, %

Атенолол

Да

45–50

6–7

Минимальная

10

90

Ацебутолол

Да

20–60

3–4

Да

80

20

Бетаксолол

Да

90

14–22

Да

20–25

75–80

Бизопролол

Да

90

10–12

Да

50

50

Карведилол

Да

25

6-12

Да

Преимущественно

—

Метопролол

Да

50

3–4

Да

Преимущественно —

Надолол

Нет

30–40

12

Нет

—

Преимуще-

ственно 

Пропранолол

Нет

30

2–5

Да

Преимущественно —

Небиволол

Да

12–100

10–50

Да

Преимущественно

—

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

При наличии хронических заболеваний легких 

и бронхов применение блокаторов β-адреноре-
цепторов требует осторожности, необходимо 
использовать кардиоселективные средства. Са-
харный диабет не является противопоказанием 
для назначения блокаторов β-адренорецепторов, 
но следует учитывать, что препараты способны 
модифицировать действие сахароснижающих 
средств (особенно инсулина) и маскировать при-
знаки гипогликемии (тремор, тахикардию).

При внезапном прекращении терапии блока-

торами β-адренорецепторов возможно развитие 
синдрома отмены

,  который проявляется тахи-

кардией, появлением или усилением симптомов 
стенокардии/ишемии, отрицательной динами-
кой ЭКГ, повышением уровня АД. В крайних 
случаях возможные такие серьезные сердечно-
сосудистые осложнения, как ИМ и даже вне-
запная смерть.

  Развитие синдрома отмены тем 

вероятнее, чем продолжительнее был период 
лечения и выше доза препарата. Как правило, 
синдром отмены возникает в течение 1-й не-
дели после прекращения лечения, но возможно 
его развитие и в более поздние сроки, до 21 дня. 
Вероятным механизмом, ответственным за раз-
витие синдрома отмены, считают увеличение 
плотности β-адренорецепторов и активизацию 
высвобождения катехоламинов на фоне приема 
блокаторов β-адренорецепторов. Еще один ме-
ханизм может быть связан с тем, что блокаторы 
β-адренорецепторов угнетают секрецию ренина 
посредством влияния на β-адренорецепторы по-
чек. Их повышенная регуляция во время приема 
блокаторов β-адренорецепторов в случае отмены 
может вызвать гиперренинемию с последующим 

подъемом АД. При синдроме отмены наблюда-
ется повышение агрегации тромбоцитов и усиле-
ние высвобождения тромбоксана А

2

, что может 

провоцировать ишемические реакции. Поэтому 
отмену блокаторов β-адренорецепторов следует 
проводить постепенно под врачебным контро-
лем и с учетом индивидуальных реакций паци-
ента. Для безопасной отмены в среднем считает-
ся достаточным 2-недельный период, в течение 
которого постепенно снижают дозу препарата, 
но эти сроки могут значительно варьировать 
в зависимости от индивидуальных особенностей 
больного. 

Взаимодействие с другими лекарственными 

средствами. Не рекомендуются и требуют осо-
бой осторожности комбинации блокаторов 
β-адренорецепторов с недигидропиридиновыми 
блокаторами кальциевых каналов (верапамилом, 
дилтиаземом, бепридилом) в связи с усилени-
ем отрицательного влияния на сократительную 
функцию миокарда, АV-проводимость и уровень 
АД. Препараты, содержащие клонидин, резер-
пин, альфа-метилдопу, не следует назначать од-
новременно с блокаторами β-адренорецепторов, 
учитывая возможность значительного снижения 
ЧСС. Требует тщательного медицинского кон-
троля одновременное применение блокаторов 
β-адренорецепторов и антиаритмических препа-
ратов, сердечных гликозидов. Применение рент-
генконтрастных йодсодержащих средств на фоне 
приема блокаторов β-адренорецепторов повы-
шает риск развития рефрактерных анафилакти-
ческих реакций. Циметидин может снизить кли-
ренс блокаторов β-адренорецепторов, метаболи-
зирующихся в печени, и соответственно повы-
сить их концентрацию в крови. Терапевтические 
эффекты блокаторов β-адренорецепторов могут 
снижаться при сочетанном применении с ксан-
тинами (аминофиллином и теофиллином).

Рис. 3.17. 

Вазоспастическая реакция при проведении пробы с дозированной физической нагрузкой на 
фоне применения блокатора β-адренорецепторов у пациента со стенокардией Принцметала: 
а)ВЭМ-проба без препарата (100 Вт): ST-депрессия 1,0–1,5 мм, стенокардия; б) «острый» 
тест с 40 мг пропранолола (50 Вт): элевация сегмента ST, стенокардия; в) «острый» тест c 
20 мг нифедипина (150 Вт): ЭКГ без патологических изменений, стенокардия отсутствует

а

б

в

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

698  __________

Таблица 3.11

Антагонисты кальция: основные параметры фармакокинетики и режим дозирования

Препарат

Дозирование

Био-

доступ-

ность, 

%

Период 

полувы-

веде-

ния, ч

Пече-

ночная 

био-

транс-

форма-

ция

Элиминация 

Верапамил: 

- лекарственные формы с за-
медленным  высвобождением                           
- обычные лекарственные формы

120–480 мг 1 раз в сутки

80–160 мг 3 раза в сутки

20–35

4,5–12

Да

Преимущественно 
почечная (>70%)

Дилтиазем:  

- лекарственные формы с замед-
ленным высвобождением                           
- обычные лекарственные формы

120–320 мг 1 раз в сутки

60–80 мг 3 раза в сутки

40

5–7

Да

Почечная 
и с желчью

Нифедипин: 

- лекарственные формы с замед-
ленным высвобождением 

30–60 мг 1–2 раза в сут-
ки

45–50

2

Да

Преимущественно 
почечная (>80%)

Амлодипин

5–10 мг 1 раз в сутки

60–80

35–50

Да

Преимущественно 
почечная

Фелодипин

5–10 мг 1 раз в сутки

20

11–16

Да

Преимущественно 
почечная (>70%)

Лерканидипин

10 мг 1 раз в сутки

Да

Лацидипин 

4 мг 1 раз в сутки

Да

Блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов — неоднород-

ная группа препаратов, оказывающих антигипер-
тензивное и антиангинальное действие. Осно-
вой фармакологической активности блокаторов 
кальциевых каналов является способность бло-
кировать транспорт ионов кальция в клетку че-
рез потенциалзависимые (медленные) L-каналы 
мембраны. Ионы кальция обеспечивают взаимо-
действие электрических и механических процес-
сов в кардио миоцитах, гладкомышечных клетках 
и скелетных мышцах. В этих процессах участвует 
внутриклеточный кальций и кальций, поступаю-
щий извне. Для мышечного сокращения рас-
ходуется 85–90% внутриклеточного и 10–15% 
кальция, поступившего в клетку через L-каналы. 
Мышечные клетки разных тканей имеют различ-
ную потребность во внеклеточном кальции. Наи-
более зависимы от него кардиомиоциты и глад-
комышечные клетки сосудистой стенки. Этим 
объясняется отсутствие существенного влияния 
препаратов группы блокаторов кальциевых ка-
налов на скелетные мышцы и незначительное 
воздействие на гладкие мышцы бронхов и ЖКТ. 
Все блокаторы кальциевых каналов обладают 
достаточно выраженным вазодилатирующим 
эффектом, включая непосредственное влияние 
на коронарные артерии сердца. Блокаторы каль-
циевых каналов, снижающие ЧСС (верапамил 
и дилтиазем), оказывают отрицательный ино-
тропный эффект и замедляют АV-проводимость. 

Основные фармакодинамические свойства ди-
гидропиридиновых производных (нифедипин, 
амлодипин, фелодипин) связаны с системным 
вазодилатирующим эффектом. В 

терапевтиче-

ских дозах их влияние на сократимость и про-
водящую систему миокарда невелико. Кроме 
того, влияние этих препаратов на сократимость 
миокарда уравновешивается рефлекторной ак-
тивацией симпатического отдела вегетативной 
нервной системы, что проявляется повышением 
ЧСС. Выраженность этого эффекта определяет-
ся фармакологическими свойствами дигидропи-
ридинового блокатора кальциевых каналов. Со 
временем, несмотря на прием дигидропириди-
новых блокаторов кальциевых каналов, ЧСС мо-
жет возвращаться к исходным показателям. Тем 
не менее, признаки симпатоадреналовой актива-
ции в некоторых случаях сохраняются в процессе 
лечения и создают предпосылки для возникнове-
ния нежелательных побочных реакций. 

Антагонисты кальция продолжительного дей-

ствия (такие как амлодипин) или лекарственные 
формы с замедленным высвобождением актив-
ного вещества (такие формы существуют для ни-
федипина, фелодипина, верапамила, дилтиазема) 
обладают определенными преимуществами, по-
скольку создают стабильную концентрацию дей-
ствующего вещества в плазме крови и обеспечива-
ют постоянный терапевтический эффект. Основ-
ные фармакологические особенности различных 
антагонистов кальция представлены в табл. 3.11.

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

каторов кальциевых каналов связан с разгрузкой 
сердца за счет системной вазодилатации, а также 
с непосредственным влиянием на венечные арте-
рии сердца и предупреждением коронаро спазма. 
Среди дополнительных положительных эффек-
тов блокаторов кальциевых каналов следует на-
звать улучшение диастолической функции ЛЖ. 
В экспериментах были продемонстрированы 
антитромботические и антиатерогенные свой-
ства антагонистов кальция. Особым показанием 
для назначения антагонистов кальция является 
вазоспастическая или вариант 

ная стенокардия 

(стенокардия Принцметала). Для нифедипина 
вазоспастическая стенокардия была первым за-
регистрированным показанием к применению. 
Верапамил и дилтиазем оказывают антиаритми-
ческое действие при суправентрикулярных арит-
миях. При синдроме слабости синусного узла, 
нарушениях AV-проводимости их назначать не 
следует. Препаратами выбора в таких случаях 
могут быть дигидропиридины. Антиангинальная 
эффективность блокаторов кальциевых каналов 
была продемонстрирована в клинических иссле-
дованиях. Например, амлодипин в дозе 10 мг/сут 
назначали участникам исследования САMЕLOT. 
По сравнению с плацебо амлодипин существен-
но уменьшал потребность в госпитализации по 
поводу стенокардии и по требность в проведении 
реваскуляризации в течение 2-летнего периода 
наблюдения. 

В исследовании САРЕ амлодипин (10 мг/сут) 

эффективно уменьшал количество эпизодов ише-
мии во время холтеровского мониторирования 
ЭКГ после 7 нед лечения. Отмечали уменьшение 
количества приступов стенокардии и по требности 
в нитроглицерине.

По сравнению с изосорбида мононитратом 

(25–50 мг/сут) амлодипин (5–10 мг/сут) оказался 
более эффективным у больных стабильной сте-
нокардией пожилого возраста в двойном слепом 
параллельном 28-недельном исследовании. 

Исследование CASIS было небольшим по 

объему — в нем участвовали 315 больных ста-
бильной стенокрадией. Сравнивали антиише-
мическую эффективность амлодипина в дозе 
10 мг/сут и атенолола 100 мг/сут. Амлодипин 
оказывал большее влияние на толерантность 
к физической нагрузке (тест на тредмиле). Ате-
нолол имел преимущества по уменьшению коли-
чества эпизодов ишемии мио карда во время хол-
теровского мониторирования. Антиангинальная 
эффективность комбинации дигидропиридина 

с атенололом значительно превышала эффектив-
ность каждого препарата в отдельности. 

Подобные результаты, когда комбинирован-

ная терапия была более эффективной, получены в 
исследованиях с нифедипином. В частности, в ис-
следовании IMAGE метопролол оказался эффек-
тивнее нифедипина по показателям толерантно-
сти к физической нагрузке. Но результаты комби-
нированного назначения исследуемых препаратов 
превышали эффективность монотерапии каждым 
из них. В испытании TIBET динамика клиниче-
ских показателей (толерантность к физической 
нагрузке) и частота осложнений ИБС (нестабиль-
ная стенокардия, ИМ и внезапная смерть) досто-
верно не отличались в группах больных, которые 
получали нифедипин или атенолол. При этом 
количество осложнений несколько уменьшалось 
под влиянием комбинированной терапии. 

Рандомизированное плацебо-контролируе-

мое исследование ACTION, цель которого — оце-
нить влияние терапии нифедипином на течение 
заболевания у пациентов со стабильной стено-
кардией, продемонстрировало неоднозначные 
результаты. В исследовании приняли участие 
7665 больных стабильной стенокардией без при-
знаков СН (ФВ >40%). Нифедипин назначали в 
дозе 30–60 мг 1 раз/сут. Период наблюдения со-
ставил в среднем 4,9 года. Несмотря на антианги-
нальный эффект нифедипина, комбинированные 
показатели, включающие смертность от всех при-
чин, острый ИМ, рефрактерную стенокардию, 
появление СН и инсульт, в группах активного 
лечения и плацебо достоверно не отличались. 
Единственный показатель, по которому выявле-
ны положительные изменения, — потребность в 
проведении АКШ.

Побочные реакции при применении блока-

торов кальциевых каналов дозозависимые и в 
основном обусловлены вазодилатацией. Чаще 
всего отмечают головную боль, гиперемию кожи, 
тахикардию, головокружение, отеки голеней. 
Последние не связаны с задержкой жидкости в 
организме, носят доброкачественный характер 
и, как правило, выраженность их уменьшается 
или они исчезают после коррекции дозы препа-
рата. Эти реакции наиболее выражены при ис-
пользовании блокаторов кальциевых каналов, 
производных дигидропиридина. Верапамил мо-
жет вызвать констипацию. Редко при примене-
нии блокаторов кальциевых каналов возникали 
аритмия, усиление стенокардии, АГ, нарушения 
со стороны ЖКТ. Применение дигидропириди-
нов может сопровождаться незначительным уве-
личением суточного диуреза. При склонности