Руководство по кардиологии - часть 171

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

688  __________

ственных средств (амиодарон, верапамил, лидо-
каин, тарфенадин, лоратадин, диазепам, барби-
тураты, циметидин, рифампицин и др.) и неко-
торые пищевые продукты (грейпфрутовый сок) 
влияют на активность печеночных цитохромов, 
в частности изоферментов СYР 3А4 и СYР 2С9. 
Они могут в значительной степени изменять 
фармакологические свойства статинов, их био-
доступность и продолжительность действия, 
что следует принимать во внимание при назна-
чении комбинированной, часто многокомпо-
нентной терапии. 

Гепатотоксическое действие с повышением 

активности печеночных трансаминаз регистри-
ровали в различных клинических исследовани-
ях с применением статинов с частотой 1–2%. 
Эти нарушения чаще были бессимптомными 
и развивались в течение первых месяцев лече-
ния, при повышении дозы препарата, в случае 
имеющейся хронической патологии печени. 
Для предупреждения возможного гепатоток-
сического действия статины противопоказаны 
пациентам с активными заболеваниями пече-
ни, лицам, злоупотребляющим алкоголем, а 
также при стойком бессимптомном повышении 
активности печеночных трансаминаз. До нача-
ла и в период лечения рекомендуется контро-
лировать лабораторные показатели — уровень 
печеночных ферментов и креатинкиназы. По-
вышение активности печеночных ферментов 
более чем в 3 раза, а креатинкиназы более чем в 
10 раз по сравнению с верх ней границей нормы 
требует отмены статинов, проведения соответ-
ствующих лечебных меро 

приятий и контроля 

лабораторных показателей до их полной норма-
лизации.

Среди других побочных эффектов при при-

менении статинов отмечены нарушение сна, 
голово кружение, головная боль, аллергические 
реакции. 

В заключение следует отметить, что на сегод-

ня существуют доказательства положительного 
влияния терапии статинами и омега-ПНЖК на 
прогноз при ИБС. Другие гиполипидемические 
средства по результатам клинических исследо-
ваний не оказывают достаточного, достоверно-
го влияния на прогностические показатели. 

Производные фиброевой кислоты или фи-

браты характеризуются положительным воз-
действием на липидный обмен, особенно при 
гипертриглицеридемии, снижении показателей 
ХС ЛПВП, у больных с метаболическим синдро-
мом и сахарным диабетом II типа. Они имеют 
сложный механизм действия с влиянием на син-

тез и катаболизм липидов, обогащенных ТГ. Он 
заключается в стимуляции ядерных рецепторов, 
активируемых пролифератором пероксисом 
(PАПП). Фибраты — прямые лиганды подти-
па  α РАПП. Активированные РАПП регулиру-
ют генную экспрессию синтеза апоАI и апоАII

, 

основных белков ЛПВП. За счет активации син-
теза энзима липопротеинлипазы РАПП повы-
шают катаболизм липидных частиц, обогащен-
ных ТГ. Влияние фибратов на обмен ХС ЛПНП 
многогранно и зависит от функциональной ак-
тивности ЛПНП-рецепторов и концентрации 
ТГ. В частности, при дислипидемии IIВ типа 
по классификации Фредриксона у пациентов 
с гипертриглицеридемией нередко отмечают 
умеренно повышенный или даже нормальный 
уровень ЛПНП, тем не менее возрастает субпо-
пуляция частиц малого размера, повышенной 
плотности, обогащенных апо В и имеющих по-
вышенную атерогенность. В эксперименталь-
ных и клинических исследованиях фибраты 
способствовали снижению концентрации таких 
атерогенных частиц, а также повышали аффин-
ность клеточных рецепторов к ЛПНП. Фибраты 
нормализуют метаболизм жирных кислот путем 
экспрессии комплекса генов, обеспечивающих 
их естественное митохондриальное окисление. 
В результате в крови снижается концентрация 
свободных жирных кислот, которые являются 
субстратом для синтеза ТГ.

Вместе с тем, для фибратов выявлены про-

тиворечивые данные относительно влияния на 
кардиальную смертность и возможное повыше-
ние некардиальной смертности, которые требу-
ют дальнейшего изучения и уточнения. В связи 
с этим использование фибратов, как и других 
гиполипидемических препаратов и их комбина-
ций со статинами, рекомендовано для лечения 
выраженных нарушений липидного обмена, 
а также для достижения целевого уровня ХС у 
больных очень высокого риска, определенно-
го как смертность >2% в год. Для фибратов и 
препаратов никотиновой кислоты в качестве 
показаний рассматриваются особые варианты 
дислипидемий со снижением ХС ЛПВП и по-
вышением ТГ. Фибраты имеют определенные 
преимущества перед никотиновой кислотой 
при лечении дислипидемий такого типа у па-
циентов с сахарным диабетом, что обусловлено 
отсутствием у них влияния на уровень глюкозы 
крови. 

Фибраты значительно снижают уровень ТГ 

(на 40–50%) и способны повысить ХС ЛПВП 
на 10–20%, по некоторым данным — на 30%. 

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

Для монотерапии фибратами развитие мио-

патии не характерно, но как уже упоминалось, 
комбинированное применение фибратов и ста-
тинов может повышать риск развития этого се-
рьезного осложнения, вероятно, в результате 
взаимодействия препаратов на общем этапе ме-
таболизма (глюкуронизация). Для фенофибрата, 
одного из наиболее используемых препаратов-
фибратов, подобное взаимодействие не харак-
терно. Поэтому при сочетанном применении 
статинов в средних терапевтических дозах с 
фенофибратом возникновение миопатии пред-
ставляется маловероятным.

Противопоказаниями к назначению фибра-

тов являются нарушения функции печени и по-
чек, а также желчнокаменная болезнь. 

Наиболее частым побочным эффектом фи-

братов является диспепсия, частота которой 
в разных исследованиях достигала 5%. К более 
тяжелым нежелательным реакциям при приеме 
фибратов относятся холестаз, повышение ак-
тивности печеночных трансаминаз в сыворотке 
крови, нарушение функции печени, описаны 
случаи панкреатита.

В случаях когда адекватный контроль пока-

зателей липидного спектра крови невозможен 
из-за непереносимости статинов в высоких до-
зах, представляется перспективным применение 
статинов с эзетимибом, новым препаратом, бло-
кирующим всасывание ХС в кишечнике. К на-
стоящему времени получены обнадеживающие 
результаты использования этой комбинации. 
При назначении статина и эзитимиба в средних 
дозах дополнительное снижение уровня ХС и 
ХС ЛПНП составляет 10–15%. Влияние подоб-
ных комбинаций лекарственных препаратов на 
смертность и течение заболевания в настоящее 
время изучаются. 

Ингибиторы АПФ
До недавнего времени основными показа-

ниями к назначению ингибиторов АПФ были 
СН, АГ и сахарный диабет, в первую очередь 
при наличии сопутствующей АГ или микро-
альбуминурии. Назначение ингибиторов АПФ 
больным стабильной стенокардией с целью вто-

ричной профилактики изучали в трех больших 
исследованиях. 

В исследовании HOPE приняли участие па-

циенты с ИБС или сахарным диабетом и вы-
соким риском развития сердечно-сосудистых 
осложнений, но без СН. Исследуемый препа-
рат — рамиприл в дозе 10 мг/сут, продолжитель-
ность исследования — 5 лет. 

В исследование EUROPA включали разных 

по степени риска больных стабильной стенокар-
дией без клинических признаков СН. Исследуе-
мый препарат — периндоприл в дозе 8 мг/сут, 
продолжительность исследования — 4,2 года. 

В исследование PEACE включали пациентов 

со стабильной стенокардией без СН. Исследуе-
мый препарат — трандолаприл в дозе 2–4  мг/сут, 
продолжительность наблюдения — 4,8 года. 

Исследования НОРЕ и EUROPA продемон-

стрировали снижение сердечно-сосудистого 
риска (кардиальная смерть, нефатальный ИМ) 
под влиянием терапии ингибиторами АПФ на 
26 и 20% соответственно (рис. 3.15). 

Рис. 3.15. 

Результаты исследования EUROPA. Те-
рапия периндоприлом оказывала влияние 
на прогноз больных с хронической ИБС. 
Комбинированный показатель, включав-
ший коронарную смерть + клиническую 
смерть + нефатальный ИМ, на фоне при-
ема препарата снизился на 20%

По результатам РЕАСЕ снижение риска было 

недостоверным и незначительным (на 5%). Су-
щественные различия, выявленные в указанных 
исследованиях, вероятно, отражают не столько 
прогностические влияния разных ингибиторов 
АПФ, сколько различия между их участниками. 
Так, в исследовании PEACE показатель годовой 
смертности был низким и составлял 0,8%, а ис-
следовании НОРЕ — 1,6%. Предшествующие ре-
васкуляризационные вмешательства проведены 
у 72% пациен тов в РЕАСЕ и у 44% — в исследова-
нии НОРЕ. Средний уровень АД был также ниже 
у пациентов в исследовании РЕАСЕ, чем в двух 
других. Во всех трех исследованиях значительно 

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

690  __________

отличалась базовая терапия. Например, гиполи-
пидемические средства получали 70% пациентов 
в РЕАСЕ и только 29% — в НОРЕ. Антитромбо-
тические препараты — 96 и 76% соответственно. 
Таким образом, вероятно, что более низкий из-
начальный риск сердечно-сосудистых осложне-
ний и высокое качество базовой терапии участ-
ников РЕАСЕ обусловили результаты исследова-
ния. Тем не менее, не исключено, что влияние на 
показатели сердечно-сосудистого риска зависит 
и от фармакологических особенностей каждого 
препарата. 

Важным итогом всех трех указанных исследо-

ваний стало значительное снижение частоты раз-
вития застойной СН на фоне терапии ингибито-
рами АПФ. Кроме того, применение рамиприла 
сопровождалось существенным (до 32%) умень-
шением количества случаев развития инсульта. 
Подобную тенденцию отмечали в исследовании 
РЕАСЕ, разница между группой трандолаприла 
и плацебо составила 24%. Важным компонентом 
терапевтического действия ингибиторов АПФ 
у пациентов со стабильной стенокардией иссле-
дователи считают влияние на уровень АД.

Назначение ингибиторов АПФ показано всем 

больным стабильной стенокардией с АГ, сахар-
ным диабетом, СН, бессимптомной дисфункци-
ей ЛЖ. 

При отсутствии указанной сопутствующей 

патологии назначения ингибиторов АПФ паци-
ентам со стабильной стенокардией рекомендо-
вано с учетом оценки соотношения потенциаль-
ной пользы, с одной стороны, и риска побочных 
реакций, стоимости лечения — с другой. Препа-
ратами выбора для лечения больных стабильной 
стенокардией являются ингибиторы АПФ с до-
казанной эффективностью в отношении данного 
показания и в соответствующих дозах (рамиприл 
10 мг/сут; периндоприл 10 мг/сут).

 

Блокаторы β-адренорецепторов
У пациентов, перенесших ИМ, примене-

ние блокаторов β-адренорецепторов снижает 
риск кардиальной смерти и повторного инфар-
кта на 30%. Причем использование блокато-
ров β-адренорецепторов в острый период ИМ 
оказывает незначительное влияние на смерт-
ность, тогда как продолжительное применение 
этих препаратов снижает смертность больных в 
среднем на 24%. Влияние на прогноз ИБС зави-
сит и от фармакологических свойств блокаторов 
β-адренорецепторов. Так, лекарственные сред-
ства с внутренней симпатомиметической ак-
тивностью (ацебутолол) оказались в этом плане 
малоэффективными. Отсутствуют достаточные 

доказательства воздействия на смертность и для 
препарата атенолол, одного из наиболее часто 
назначаемых в настоящее время блокаторов 
β-адренорецепторов

. 

Прогностическое влияние блокаторов 

β-адрено рецепторов у больных стабильной сте-
нокардией не изучали в специальных плацебо-
контролируемых исследованиях. Но учитывая 
результаты, полученные у пациентов, перенес-
ших ИМ, блокаторы β-адренорецепторов были 
внесены в схему лечения стабильной стенокар-
дии. Это произошло потому, что исследова-
ния блокаторов β-адренорецепторов у больных 
с  пост инфарктным  кардио склерозом  предше-
ствовали их применению при стабильной стено-
кардии. В дальнейшем в наиболее масштабных 
исследованиях блокаторов β-адренорецепторов 
с участием больных стабильной стенокарди-
ей — APSIS и ТIВЕТ — сравнения активного 
лечения с плацебо уже не проводили, исходя 
из интересов пациентов и неэтичности отказа 
от симптоматической терапии в течение про-
должительного времени. В исследование APSIS 
было включено 809 участников с клинически 
подтвержденной стабильной стенокардией, пе-
риод наблюдения составил 3,4 года. По резуль-
татам исследования верапамил  в лекарствен-
ной форме с модифицированным высвобожде-
нием активного вещества (SR) 240–480 мг/сут
и метопролол SR 100–200 мг/сут оказывали оди-
наковую эффективность по предупреждению 
сердечно-сосудистых осложнений. Причем даль-
нейшее, до 9 лет, наблюдение больных APSIS 
подтвердило положительное влияние лечения на 
прогноз, особенно у женщин без сопутствующего 
сахарного диабета. В исследовании ТIВЕТ при-
няли участие 682 пациента со стенокардией на-
пряжения, период наблюдения составил 2 года. 
Результаты лечения нифедипином в лекарствен-
ной форме с 

замедленным высвобождением 

(SR), 20–40 мг 2 раза в сутки, и атенололом, 50 мг 
2 раза в сутки, не отличались. Преимущества 
имела комбинированная терапия с применени-
ем обоих препаратов, в частности отмечали сни-
жение частоты внезапной смерти, нефатального 
инфаркта и нестабильной стенокардии. Подоб-
ные результаты были получены в исследовании 
IMAGE, в котором сравнивали эффективность 
метопролола 200 мг/сут и нифедипина 40 мг/сут 
у 280 больных стабильной стенокардией. У всех 
пациентов были положительные пробы с дози-
рованной физической нагрузкой. Оба препарата 
повышали толерантность к физической нагруз-
ке и продолжительность ее выполнения, хотя 

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

Три препарата группы блокаторов β-адреноре-

цепторов — метопролола сукцинат, бизопролол и 
карведилол — продемонстрировали положитель-
ное влияние на показатели выживания и течения 
заболевания у пациентов с ХСН. Применение не-
биволола способствовало улучшению прогноза 
при ХСН у больных пожилого возраста (старше 
70 лет).

Блокаторы кальциевых каналов
Препараты фармакологической группы

  бло-

каторов кальциевых каналов, снижающие ЧCC, 
способны улучшать прогноз пациентов после пе-
ренесенного ИМ, как установлено в исследова-
нии DAVIT II с верапамилом и в подгруппе боль-
ных без признаков СН в исследовании MDPIT 
с 

дилтиаземом. В исследовании INTERCEPT 

наблюдали тенденцию к снижению сердечной 
смертности, нефатального повторного инфар-
кта и рефракторной ишемии миокарда, а также 
существенное снижение потребности в прове-

дении реваскуляризационных вмешательств у 
больных после ИМ при применении дилтиазема 
по сравнению с плацебо. Блокаторы кальцие-
вых каналов являются эффективными антиги-
пертензивными средствами, тем не менее они 
могут повышать риск развития СН. У больных 
стабильной стенокардией не подтверждена про-
гностическая эффективность дигидропиридино-
вых блокаторов кальциевых каналов. Исследова-
ния короткодействующих дигидропиридиновых 
блокаторов кальциевых каналов не только не 
предупреждали осложнения ИБС, но, наоборот, 
при применении в высоких дозах (нифедипин 
>40 мг/сут) способствовали их появлению. Это 
вызвало в середине 90-х годов ХХ ст. активную 
дискуссию, закончившуюся признанием, что 
систематическое применение вазодилататоров с 
короткой продолжительностью действия, вклю-
чая дигидропиридиновые блокаторы кальциевых 
каналов, может оказывать негативное влияние 
на прогноз пациентов с ИБС и противопоказано 
при этой патологии. Вместе с тем, для симпто-
матического лечения стабильной стенокардии 
при необходимости можно назначать дигидро-
пиридиновые блокаторы кальциевых каналов в 
виде препаратов и лекарственных форм продол-
жительного действия, включая лекарственные 
формы нифедипина. Причем их назначение по 
данным некоторых исследований приводило не 
только к улучшению клинических показателей, 
но и сопровождалось положительными тенден-
циями относительно снижения риска развития 
серьезных сердечно-сосудистых осложнений, 
как, например, применение амлодипина в 2-лет-
нем исследовании CAMELOT, включавшем 
1991 больного стабильной стенокардией. Но ре-
зультаты, полученные в CAMELOT, не были ста-
тистически достоверными. Таким образом, убе-
дительных доказательств в пользу применения 
блокаторов кальциевых каналов для улучшения 
прогноза больных стабильной стенокардией на 
сегодня нет. Блокаторы кальциевых каналов, сни-
жающие ЧСС, можно рассматривать в качестве 
альтернативы блокаторам β-адренорецепторов 
при непереносимости или наличии противопо-
казаний к применению последних у больных с 
постинфарктным кардио склерозом, но без СН. 
У некоторых пациентов блокаторы кальциевых 
каналов могут ухудшать течение заболевания.

Рекомендации по фармакотерапии с целью улуч-

шения прогноза больных стабильной стенокардией

В настоящее время для улучшения прогноза 

больных стабильной стенокардией (снижение 
смертности и частоты нефатальных сердечно-