Руководство по кардиологии - часть 169

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

680  __________

ингибиторы протонного насоса. Положительные 
результаты отмечали при сочетанном применении 
АСК и ланзопразола, эзомепразола. Эрадикация 
Helicobacter pylory также снижает риск развития 
желудочно-кишечных кровотечений, в том числе и 
при использовании АСК. 

Безопасность применения антитромботических 

препаратов затрагивает важный вопрос о риске 
развития внутричерепной геморрагии. Следует от-
метить, что абсолютный риск развития подобных 
осложнений для АСК в дозе ≥75 мг/сут низкий и 
составляет менее 1 случая на 1000 пациенто-лет. 
Нет доказательств и дозозависимого повышения 
риска возникновения внутричерепных кровоиз-
лияний при применении АСК в обычных терапев-
тических дозах. Вместе с тем у пациентов с атеро-
склерозом мозговых сосудов отмечали положи-
тельный системный эффект при назначении АСК 
с целью профилактики ишемического инсульта. К 
примеру, по результатам уже упоминавшегося ме-
таанализа АТС, применение АСК снижало частоту 
нефатального инсульта на 42%, что подтверждает 
целесообразность применения препарата у этих 
больных.

Резистентность к АСК. Феномен резистент-

ности к АСК определяют при развитии сердечно-
сосудистых осложнений, несмотря на прием пре-
парата, а также с помощью лабораторных методов, 
подтверждающих снижение или отсутствие фар-
макологического эффекта АСК. Тем не менее, на 
сегодня нет общепринятых стандартных подходов 
как для выявления резистентности к АСК, так и 
для ее преодоления. Подобная проблема суще-
ствует и для клопидогрела.

Взаимодействие с селективными ингибиторами 

ЦОГ-2 и прочими НПВП

Обсуждение указанной группы лекарствен-

ных средств в контексте лечения стабильной 
стенокардии обусловлено их вероятным отрица-
тельным влиянием на риск развития сердечно-
сосудистых осложнений и возможностью взаи-
модействия с АСК. Предпосылкой отрицатель-
ного действия на сердечно-сосудистую систему 
является уменьшение под влиянием селектив-
ных ингибиторов ЦОГ-2 синтеза простацикли-
на, вещества, обладающего вазодилататорным 
и антитромботическим эффектами. Снижение 
активности простациклина создает условия для 
повышения уровня АД, прогрессирования ате-
росклероза и тромбообразования. 

Существенный рост риска развития серьезных 

коронарных осложнений, таких как фатальный и 
нефатальный ИМ, выявлен при проведении ряда 
клинических исследований с применением рофе-

коксиба. Повышение частоты сердечно- сосудистых 
осложнений на фоне применения рофекоксиба 
носило дозозависимый характер. В частности, этот 
показатель составлял 2,3 и 3,4% для суточных доз 
рофекоксиба 400 и 800 мг соответственно. 

В плацебо-контролируемом исследовании 

с применением парекоксиба/вальдекоксиба для 
лечения пациентов с послеоперационным боле-
вым синдромом после АКШ отмечали увеличе-
ние количества сердечно-сосудистых осложне-
ний уже после 10 дней терапии.

По результатам клинических исследований 

с применением ряда селективных ингибиторов 
ЦОГ-2 был сделан вывод, что указанные лекар-
ственные средства способны повышать риск разви-
тия коронарных осложнений в общей популяции 
больных. Кроме того, применение ингибиторов 
ЦОГ-2 было связано с риском развития инсульта, 
СН и АГ. Поэтому назначение ингибиторов ЦОГ-2 
(без одновременного обеспечения эффективной 
блокады тромбоцитарной ЦОГ-1) больным со ста-
бильной стенокардией противопоказано.

Неселективные ингибиторы ЦОГ (НПВП), 

например напроксен, способны обратимо блоки-
ровать продукцию тромбоксана и агрегацию тром-
боцитов. Тем не менее, эффективность НПВП 
в 

отношении синтеза тромбоксана значительно 

уступает АСК. Кроме того, процесс блокирования 
ЦОГ-1/тромбоксана под влиянием НПВП име-
ет обратимый характер. Наряду с этим, известны 
свидетельства того, что неселективные НПВП 
также могут повышать риск развития сердечно-
сосудистых осложнений. Поэтому при необходи-
мости больным ИБС рекомендуется назначение 
НПВП в минимальных эффективных дозах, по 
возможности максимально короткими курсами. 
Препаратом выбора для начала терапии остается 
парацетамол. Назначение НПВП больным ста-
бильной стенокардией необходимо сочетать с АСК 
в низких дозах (75 мг) для обеспечения адекватного 
антитромботического эффекта. 

Ибупрофен и, возможно, напроксен способ-

ны уменьшать антиагрегантный эффект АСК 
за счет конкурентной блокады процесса аце-
тилирования ЦОГ-1. Комбинации указанных 
НПВП с АСК не рекомендуются. 

Диклофенак является относительно селек-

тивным блокатором ЦОГ-2. Он практически не 
влияет на функцию тромбоцитов и не взаимо-
действует с АСК, поэтому при необходимости 
такое сочетание препаратов может быть исполь-
зовано у пациентов с ИБС.

Клопидогрел и тиклопидин относятся к группе 

тиенопиридинов, по механизму действия явля-

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

Основным клиническим исследованием по 

изучению действия клопидогрела у пациентов 
с хронической ИБС было исследование CAPRIE. 
В нем приняли участие больные с перенесенным 
ИМ, инсультом, атеросклерозом периферических 
артерий. По результатам исследования в груп-
пе пациентов высокого риска клопидогрел в дозе 
75 мг/сут оказался несколько эффективнее в от-
ношении предупреждения сердечно-сосудистых 
осложнений, чем АСК в дозе 325 мг/сут (р=0,043). 
Тем не менее, анализ результатов CAPRIE в раз-
ных подгруппах больных свидетельствует, что воз-
можные преимущества клопидогрела перед АСК 
по снижению количества сердечно-сосудистых 
осложнений были выявлены только в подгруппе 
пациентов с атеросклерозом периферических ар-
терий. Очень незначительными были преимуще-
ства клопидогрела относительно частоты развития 
желудочно-кишечных кровотечений, несмотря на 
достаточно высокую дозу АСК. Следует также от-
метить несколько завышенную по данным лите-
ратуры оценку преимуществ клопидогрела, учи-
тывая, что доза АСК, которую назначали в иссле-
довании (325 мг/сут), была не самой оптимальной. 
В иccледование CAPRIE не включали больных с не-
переносимостью АСК; нет сравнительных данных 
по частоте развития желудочно-кишечных крово-
течений при применении клопидогрела и плацебо. 
Если к этому прибавить еще и значительную стои-
мость клопидогрела, то назначение этого препара-
та целесообразно лишь при непереносимости АСК 
и у пациентов с высоким риском возникновения 
артериального тромбоза. Вопрос относительно ри-
ска развития желудочно-кишечных кровотечений 
на фоне антитромбоцитарной терапии следует 
рассматривать отдельно для каждого конкретного 
клинического случая. После коронарного стенти-
рования, при наличии острого коронарного син-
дрома, при ИМ с элевацией сегмента 

ST клопидо-

грел рекомендуется применять в сочетании с АСК, 
но в течение ограниченного промежутка времени 

(до 

12 

мес). Эффективность указанной комби-

нации при стабильной стенокардии не доказана. 
Клопидогрел повышает риск развития серьезных 
кровотечений после АКШ.

Нерешенным остается вопрос относительно 

потенциального взаимодействия клопидогрела 
с другими лекарственными средствами, которые 
влияют или имеют общий путь метаболизма в си-
стеме печеночных трансаминаз СYР 3А4. Напри-
мер, Lau и соавторы показали, что аторвастатин 
дозозависимо блокирует влияние клопидогрела 
на АДФ-индуцированную активацию тромбоци-
тов. Подобное взаимодействие не отмечено для 
правастатина, метаболизирующегося другим пу-
тем. В этой же работе была показана возможность 
взаимодействия между клопидогрелом и антибио-
тиками (эритромицин, тролеандомицин), кото-
рые ингибируют или индуцируют (рифампицин) 
систему СYР 3А4. С другой стороны, при приме-
нении аторвастатина в невысокой дозе (10 мг/сут) 
взаимодействия между ним и клопидогрелом не 
выявлено. Определенные противоречия имеются 
в оценках вероятности взаимодействия клопидо-
грела (в нагрузочной дозе 300 мг) и липофильных 
статинов (аторвастатин, симвастатин, ловаста-
тин) у пациентов после транслюминальных вме-
шательств. Возможно, что взаимодействия стати-
нов и клопидогрела зависят от дозы последнего. 
Так, применение аторвастатина или симвастати-
на и клопидогрела  в высокой дозе (600 мг/сут) не 
влияло на его антиагрегантную активность. 

Следует отметить, что специальных проспек-

тивных рандомизированных исследований, посвя-
щенных вопросу влияния на конечные результаты 
комбинированной терапии с использованием кло-
пидогрела и липофильных статинов, не проводи-
ли. Во всяком случае, по имеющимся данным про-
должительное применение таких комбинаций не 
сказывалось на конечных результатах клинических 
исследований, включая показатели смертности и 
морбидности. По результатам регистра GRACE 
присоединение статинов к терапии клопидогрелом 
сопровождалось дополнительным положительным 
влиянием на прогноз. Таким образом, на сегодня 
данные относительно возможного взаимодействия 
клопидогрела и статинов довольно противоречи-
вы, объективная значимость такого взаимодей-
ствия остается предметом дискуссии.

Дипиридамол и антикоагулянты
В настоящее время дипиридамол не рассматри-

вают в качестве антитромботического средства для 
лечения при стабильной стенокардии. Считают, 
что он характеризуется относительно низкой анти-
тромбоцитарной активностью и высоким риском 

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

682  __________

развития синдрома «коронарного обкрадывания» 
с возможным ухудшением клинической симпто-
матики стенокардии. Антико а гулянты (варфарин, 
ингибиторы тромбина) при стабильной стенокар-
дии не показаны, исключая особые обстоятельства, 
например наличие фибрилляции предсердий.

Гиполипидемические средства
Гиполипидемические средства — важнейшая 

составляющая лечения больных ИБС. Гиполипи-
демические препараты назначают в дополнение 
к диете и мероприятиям по модификации стиля 
жизни (отказ от курения, адекватная физическая 
активность и т.д.). Основной фармакологической 
группой лекарственных средств для коррекции 
нарушений липидного обмена являются статины.

 

Кроме них в некоторых особых случаях использу-
ют эзетимиб, секвестранты желчных кислот (ко-
лестирамин, колестипол), никотиновую кислоту, 
фибраты (гемфиброзил, фенофибрат), а также 
препараты омега-3 ПНЖК (рыбьего жира). 

Ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы (статины) 
В Украине зарегистрированы следующие 

препараты-статины: ловастатин, симвастатин, 
аторвастатин, розувастатин, флувастатин. Ста-
тины снижают риск развития атеросклеротиче-
ских сердечно-сосудистых осложнений в среднем 
на 30%. Положительные прогностические воз-
можности статиновой терапии продемонстриро-
ваны в целом ряде клинических исследований по 
первичной (AFCAPS/TexCAPS, ASCOT-LLA) и 
вторичной (4S, LIPID, CARE, HPS) профилакти-
ке атеросклероза и его осложнений (рис. 3.11).

Рис. 3.11. 

Клинические исследования статинов 
и коронарный риск. СД — сахарный 
диабет; ФР — фактор риска. Стати-
ны улучшали выживаемость и умень-
шали количество сердечно-сосудистых 
осложнений у больных ИБС независимо 
от пола и возраста, исходного уров-
ня ХС, степени сердечно-сосудистого 
риска, сопутствующих АГ, сахарного 
диабета, других эквивалентов ИБС

Первым масштабным исследованием, кото-

рое радикально изменило отношение клиници-
стов к терапии дислипидемий, было скандинав-
ское исследование 4S. В нем приняли участие 
4444 больных ИБС с гиперхолестеринемией. Па-
циентов рандомизировали в две группы: плацебо 
и симвастатина. Начальная доза препарата со-
ставляла 20 мг/сут; у части больных под контро-
лем показателей липидного обмена ее повышали 
до 40 мг/сут. Наблюдение больных осуществляли 
в среднем до 5,4 года. Основным результатом ис-
следования стало снижение под влиянием тера-
пии симвастатином показателя общей смертно-
сти на 30% и сердечно-сосудистой смертности на 
42% (рис. 3.12). 

Рис. 3.12. 

Результаты исследования 4S. Под 
влиянием терапии симвастатином 
20–40 мг/сут отмечали снижение ко-
ронарной смертности на 42%

Через 10 лет после завершения скандинав ского 

исследования его авторы представили дополни-
тельные результаты дальнейшего наблюдения 
больных, принявших в нем участие. Дополни-
тельный период после завершения основного ис-
следования составил в среднем 2 года. Оказалось, 
что 82,2% больных, которые начали прием сим-
вастатина во время 4S, в дальнейшем его продол-
жили. Свыше 70% пациентов группы плацебо по-
сле завершения основного исследования начали 
принимать симвастатин. Вместе с тем, показатель 
смертности у больных, изначально принимавших 
симвастатин, остался достоверно ниже по сравне-
нию с группой плацебо: 3,6% против 4,9%, соот-
ветственно.

Несомненным достижением в изучении тера-

певтических свойств статинов стало исследование 
НРS (Heart Protection Study). Его результаты, кро-
ме расширения доказательной базы для примене-
ния статинов в целом и симвастатина в частно-
сти и масштабности самого исследования (в нем 
участвовали 20 536 пациентов), дали основания 
к пересмотру современных стандартов лечения 
пациентов с высоким риском развития сердечно-
сосудистых осложнений. Существенной особен-

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

Рис. 3.13. 

Влияние терапии симвастатином 
в дозе 40 мг/сут на смертность и час-
тоту сердечно-сосудистых осложнений 
у больных с низким исходным уровнем 
ХС. Результаты исследования НРS. 
RR — относительный риск — симва-
статин vs плацебо.

Нашла подтверждение гипотеза относительно 

положительного прогностического влияния сим-
вастатина у больных с эквивалентами ИБС, вклю-

чая сахарный диабет и заболевания некоронарных 
сосудов. Показательны результаты лечения боль-
ных сахарным диабетом, у которых в начале иссле-
дования не было симптомов ИБС. В этой подгруп-
пе риск развития сердечно- сосудистых осложне-
ний под влиянием терапии уменьшался на 

1

/

3

. На 

фоне приема симвастатина на 27% снижался риск 
развития ишемического инсульта. Под влиянием 
лечения выявляли статистически достоверную ди-
намику показателей липидного обмена. Уровень 
ХС снижался в среднем на 1,2 ммоль/л, ЛПНП — 
на 1,0 ммоль/л. Вместе с тем, снижение количе-
ства сердечно- сосудистых осложнений не зависе-
ло как от начальных уровней ХС и ЛПНП, так и 
от чувствительности этих показателей к терапии 
статином. Различия в частоте осложнений стали 
статистически значимыми уже в течение 2-го года 
исследования и продолжали увеличиваться на про-
должении всего периода исследования.

Исследования CARE и LIPID были посвяще-

ны изучению эффективности статинов (препарат 
правастатин) у больных, которые перенесли ИМ 
или имели в анамнезе нестабильную стенокар-
дию. В первом из них (CARE) приняли участие 
4159 больных в возрасте до 75 лет с постинфаркт-
ным кардиосклерозом. У всех пациентов отме-
чали умеренно выраженное повышение уровня 
общего ХС в крови — до 6,2 ммоль/л. В группе 
активного лечения больным назначали права-
статин 40 мг/сут, в контрольной группе — пла-
цебо, период наблюдения составил 5 лет. Основ-
ная конечная точка исследования — смерть от 
ИБС или нефатальный ИМ — отмечена у 13,2% 
больных в группе плацебо и у 10,2% — в группе, 
получавшей правастатин. То есть риск основ-
ных сердечно-сосудистых осложнений в группе 
активного лечения снизился на 24% (р<0,003), 
в основном за счет количества повторных инфар-
ктов (25%; р<0,006). Пациенты основной группы 
реже нуждались в оперативном лечении, в част-
ности в АКШ (разница составила 26%; р<0,005) 
и баллонной ангиопластике коронарных артерий 
(разница — 23%; р<0,03). 

Цель LIPID — изучение прогностическо-

го влияния правастатина в суточной дозе 40 мг 
у больных, перенесших нестабильную стенокар-
дию или ИМ и имеющих умеренное повышение 
уровня ХС в крови (в среднем — 5,6 ммоль/л). 
В исследование были включены 9014 пациентов, 
запланированная продолжительность наблюде-
ния — 5 лет. Тем не менее, исследование было до-
срочно прекращено по этическим соображениям, 
поскольку в группе пациентов, которые прини-
мали статин, уже в течение первых 2 лет отмечали