Руководство по кардиологии - часть 152

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

612  _________________________________

ЦОГ-1, которые были исследованы на анти-
тромботическую эффективность в относительно 
небольших рандомизированных клинических 
исследованиях, — сульфинпиразон, флурбипро-
фен, индобуфен и трифлусал — не одобрены как 
антитромбоцитарные средства в США, хотя до-
ступны в нескольких европейских странах.

Тромбоксан А

2

/простагландин H

2

-рецепторы 

сцеплены с рецепторами G-протеина, которые 
в результате стимуляции приводят к активации 
фосфолипазы С и повышению внутриклеточной 
концентрации ионов Ca

2+

.

Были синтезированы мощные (K

d

 (констан-

та диссоциации лиганд-рецепторного комплек-
са) по меньшей мере наномолярный диапазон) 
и с длительным действием (период полураспа-
да >20 ч) антагонисты рецепторов тромбоксана 
А

2

/простагландина H

2

, включая GR 32191 (вапи-

прост), BMS-180291 (ифетробан), и BM 13.177 
(сулотробан). Несмотря на антитромботические 
эффекты, демонстрируемые на животных, и ин-
тересные кардиопротекторные влияния, демон-
стрируемые на собаках и хорьках, эти препараты 
дали неутешительные результаты в фазе II/III 
клинических испытаний

. 

Антагонист рецепторов тромбоксана А

2

/про-

стагландина H

2 

С-18886 недавно завершил вто-

рую фазу клинических испытаний с обнадежи-
вающим результатом.

Новый класс прямых P2Y

12

-антагонистов (на-

пример AR-C69931MX (кангрелор)) в настоящее 
время изучается, предварительные результаты 
говорят о более эффективной блокаде этих ре-
цепторов, чем клопидогрелом.

Классификация антитромбоцитарных 
препаратов

• Ингибиторы адгезии: антитела к гликопро-

теину Ib, антитела к фактору Виллебранда

• Ингибиторы агрегации:
1. Ингибиторы гликопротеиновых рецепто-

ров IIb/IIIa. 

2. Ингибиторы АДФ-рецепторов. 
3. Ингибиторы тромбина (гирудин).
4. Ингибиторы ЦОГ (ацетилсалициловая кис-

лота).

5. Ингибиторы тромбоксансинтетазы (пир-

магрел).

6. Ингибиторы тромбоксансинтетазы и рецеп-

торов к тромбоксану (ридогрел).

7. Активаторы аденилатциклазы (простаци-

клин, алпростадил).

8. Ингибиторы ФДЭ (пентоксифиллин).

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА

Ацетилсалициловая кислота угнетает ЦОГ-1 

и блокирует формирование тромбоксана А2. 
Таким образом блокируется агрегация тромбо-
цитов, индуцированная через этот путь. В 3 ран-
домизированных исследованиях ацетилсали-
циловая кислота снижала риск смерти или ИМ 
у пациентов с нестабильной стенокардией

. Дан-

ные метаанализа свидетельствовали о том, что 
ацетилсалициловая кислота в дозе 75–150 мг не 
менее эффективна, чем в более высоких дозах

. 

При остром ИМ антитромбоцитарная терапия 

(почти исключительно  ацетилсалициловой кис-
лотой) способна уменьшать количество сосуди-
стых событий (рис. 2.7). Кроме кратковременного 
эффекта, ацетилсалициловая кислота обеспечи-
вает также улучшение прогноза при продолжении 
лечения. Побочные эффекты со стороны ЖКТ 
при применении ацетилсалициловой кислоты в 
таких низких дозах отмечают относительно неча-
сто, а с появлением кишечно-растворимых форм 
ацетилсалициловой кислоты эти осложнения поч-
ти исчезли. Существуют некоторые противопока-
зания, к которым относят активную пептическую 
язву, локальное кровотечение или геморрагиче-
ский диатез. Проявления аллергии наблюдаются 
редко. Учитывая это, ацетилсалициловую кислоту 
рекомендуют назначать всем пациентам с подо-
зрением на острый коронарный синдром при от-
сутствии противопоказаний (уровень доказатель-
ности А) и в дальнейшем для длительного лечения 
(уровень доказательности А).

АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ АДФ: 
ТИЕНО ПИРИДИНЫ

Тиклопидин и его дериват клопидогрел 

— 

ингибиторы АДФ, обеспечивающие агрегацию 
тромбоцитов. Эффективность тиклопидина из-
учали лишь в 1 исследовании. Относительно часто 
на фоне применения этого препарата наблюдают 
желудочно-кишечные расстройства и аллергиче-
ские реакции. Кроме того, могут возникать ней-
тропения или тромбоцитопения. Препаратом, ко-
торый заменил тиклопидин, стал клопидогрел.

Эффективность клопидогрела исследовали на 

фоне приема ацетилсалициловой кислоты в дозе 
75–325 мг у пациентов с острым коронарным 
синд ромом в большом клиническом исследова-
нии CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent 
Recurrent ischaemic Events) с участием 12 562 паци-
ентов. Включали больных, госпитализированных 
на протяжении 24 ч после возникновения симпто-
мов с изменениями ЭКГ или повышением уровня 
миокардиальных ферментов. Рандомизированно 

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

чества эпизодов массивных кровотечений (1,3% 
против 1,1%). Но среди 912 пациентов, которые 
не прекратили применение исследуемого препа-
рата за 5 дней перед вмешательством, частота мас-
сивных кровотечений была выше в группе клопи-
догрела (9,6% против 6,3%; p=0,06).

Четкое повышение риска развития кровоте-

чения отмечали при повышении дозы ацетилса-
лициловой кислоты (со 100 до 100–300 и >300 мг 
у пациентов групп плацебо (соответственно 2,0; 
2,2 и 4,0% массивных кровотечений) и клопидо-
грела (2,5; 3,5 и 4,9%). В исследованиях CURE и 
APT (Anti Platelet Trialist’s Collaboration) не на-
блюдали четких признаков улучшения исхода 
при повышении дозы ацетилсалициловой кисло-
ты. Рекомендуют применять клопидогрел в соче-
тании с поддерживающими дозами ацетилсали-
циловой кислоты (100 мг).

В субанализе PCI-CURE (Percutaneous Coro-

nary Intervention-Clopidogrel in Unstable Angina to 
Prevent Recurrent Events) выявлено, что у паци-
ентов, которым выполняли ангиопластику, при-
менение клопидогре ла более чем за 6 ч до вме-
шательства сопровождалось снижением риска к 
28-му дню на 38%. При этом общая частота раз-
вития кровотечений была такой же, а желудочно-
кишечных кровотечений — ниже (на 9,3%), чем 
после применения ацетилсалициловой кислоты. 

В исследовании CAPRIЕ (Clopidogrel versus. 

Aspirin in Patients at Risk. of Ischemic Events) срав-
нивали эффективность клопидогрела и ацетилса-
лициловой кислоты в отношении преду преждения 
ишемического инсульта, ИМ или «сосудистой» 
смерти у 19 185 больных с признаками атероскле-
ротического заболевания сосудов (перенесшие 
ишемический инсульт, ИМ или с заболеванием 

Рис. 2.7. 

Влияние ацетилсалициловой кислоты (АСК) на сосудистые события (

острый коронарный синд ром)

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

614  _________________________________

периферических артерий). Средняя длительность 
наблюдения — 1,91 года. Это исследование так-
же показало преимущество клопидогрела перед 
ацетилсалициловой кислотой. Еще одно иссле-
дование — CREDO (Clopidogrel for the Reduction 
of Events During Observation ), в котором уже целе-
направленно изучали эффективность указанных 
препаратов после проведения внутрисосудистых 
вмешательств, продемонстрировало снижение ри-
ска развития комбинированной конечной точки 
на 27% по сравнению с ацетилсалициловой кис-
лотой. В исследовании CLASSICS (CLopidogrel 
ASpirin Stent International Cooperative Study) из-
учали сравнительную безопасность и эффектив-
ность комбинаций: ацетилсалициловая кислота + 
клопидогрел и ацетилсалициловая кислота + ти-
клопидин. Первая комбинация оказалась практи-
чески вдвое безопаснее в плане частоты развития 
кровотечений. 

И последнее по времени крупное иссле-

дование 

— CHARISMA (Clopidogrel for High 

Athero thrombotic Risk and Ischemic Stabilization, 
Management and Avoidance), результаты кото-
рого опубликованы в 2006 г. В течение мини-
мум 1 года наблюдали 15 603 пациентов, и вновь 
было подтверждено преимущество клопидогрела 
перед ацетилсалициловой кислотой у больных 
с документированными проявлениями ИБС, но 
не у пациентов, у которых отмечали только фак-
торы риска развития ИБС.

В последние годы ведутся поиски новых анти-

агрегантов, имеющих тот же механизм блокады 
АДФ-рецепторов тромбоцитов. Так, в исследо-
вании (JUMBO)-TIMI 26 (The Joint Utilization of 
Medications to Block Platelets Optimally) изучали 
эффекты прасугрела — как частоту кровотечений, 
так и кардиальных событий у больных, подверг-
шихся ургентному перкутанному коронарному 
вмешательству, по сравнению с клопидогрелом. 
В этом ограниченном исследовании (904 пациен-
та) не отмечено достоверных отличий ни в частоте 
кровотечений (1,7 и 1,2% соответственно), ни во 
влиянии на конечные точки. В недавно закончен-
ном исследовании этого препарата у 13 608 боль-
ных с острым коронарным синдромом TRITON-
TIMI-38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic 
Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with 
Prasugrel — Thrombolysis in Myocardial Infarction) 
прасугрел продемонстрировал лучший, чем у кло-
пидогрела, эффект относительно кардиальных со-
бытий, но он сопровождался достоверно большей 
частотой кровотечений, в том числе фатальных. 

Эффективность еще одного антиагреганта — 

AZD6140 сравнивали с эффектами клопидогрела 

в исследовании DISPERSE 2 (Dose confIrmation 
Study assessing anti-Platelet Eff ects of AZD6140 vs. 
clopidogRel in non–ST-segment Elevation myocardi-
al infarction), результаты которого обнародованы 
на сессии АСС в 2006 г. Отмечены хорошая пере-
носимость и дозозависимый эффект препарата по 
отношению к интенсивности агрегации тромбо-
цитов, превышавший таковой у клопидогрела. 
В настоящее время проводится большое исследо-
вание AZD6140, PLATO (A Study of Platelet Inhi-
bition and Patient Outcomes), в которое включено 
16 000 больных в 1000 клиниках 40 стран.

Таким образом, рекомендации по применению 

пероральных антиагрегантов следующие:

• Ацетилсалициловая кислота рекомендуется 

всем пациентам с острым коронарным синдромом 
без элевации ST, без противопоказаний, в нагрузоч-
ной дозе 160–325 мг (IA) с последующим примене-
нием 75 или 100 мг длительное время (IA).

• 

Всем пациентам назначают клопидогрел 

в нагрузочной дозе 300 мг, в дальнейшем 75 мг/сут 
(IA). Клопидогрел принимают 12 мес при отсут-
ствии угрозы кровотечения (IA).

• Клопидогрел также назначают всем паци-

ентам с протипоказаниями к ацетилсалициловой 
кислоте (IB).

• Пациентам перед инвазивной процедурой клопи-

догрел назначают в дозе 600 мг (нагрузочная) (IIaB).

• 

У пациентов, принимающих клопидогрел, 

при возможном хирургическом вмешательстве 
(АКШ) операцию следует отложить на 5 сут с от-
меной препарата (IIaC).

• НПВП (селективные ингибиторы ЦОГ-2) не 

рекомендуется назначать в комбинации с ацетил-
салициловой кислотой или клопидогрелом (IIIС).

• Клопидогрел можно применять в комбинации 

со всеми статинами (IВ).

• Временное или полное прекращение примене-

ния ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела или 
обоих препаратов необходимо тщательно оцени-
вать с учетом высокого риска повторения коронар-
ных событий, особенно после установки определен-
ного типа стентов.

БЛОКАТОРЫ ГЛИКОПРОТЕИНОВЫХ 
РЕЦЕПТОРОВ IIB/IIIA

Активированные гликопротеиновые рецеп-

торы IIb/IIIa связываются с фибриногеном, что 
ведет к формированию мостиков между активи-
рованными тромбоцитами и образованию тром-
боцитарных тромбов. Разработаны прямые инги-
биторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. 
Их эффективность оценивали в клинических си-
туациях, при которых важное значение отводили 

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

Проведено чрезвычайно большое количе-

ство исследований с применением препаратов 
этой группы, что обусловлено надеждой, кото-
рую возлагали на них кардиологи и которая пока 
оправдалась лишь частично. 

При острых коронарных синдромах изучали 

четыре препарата группы блокаторов рецепторов 
гликопротеина IIb/IIIa для внутривенного введе-
ния. 

Абциксимаб 

— моноклональное антитело. 

Неспецифический блокатор, который тесно 
связывается с рецептором и характеризуется 
медленным исчезновением эффекта угнетения 
тромбоцитов после прекращения лечения. 

Эптифибатид — циклический пептид, селек-

тивно угнетающий рецепторы гликопротеина 
IIb/IIIa. Характеризуется коротким периодом 
полу жизни, угнетение тромбоцитов исчезает че-
рез 2–4 ч после прекращения терапии. 

Тирофибан — маленький непептидный анта-

гонист, напоминающий трипептидную последо-
вательность фибриногена. Блокада рецепторов 
быстрая (5 мин), селективная и быстро обрати-
мая (от 4 до 6 ч). 

Ламифибан — синтетический, непептидный 

селективный блокатор рецепторов с периодом 
полувыведения около 4 ч.

Оценивают также эффективность блокато-

ров рецепторов гликопротеина IIb/IIIa для пер-
орального применения, в частности ортофибана, 
сибрафибана, ледрафибана и других препаратов.

Учитывая результаты ряда рандомизирован-

ных исследований, лечение препаратами группы 
блокаторов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa 
рекомендуют всем пациентам с острым коро-
нарным синдромом, у которых выполняют пер-
кутанное коронарное вмешательство (уровень 
доказательности А). Инфузия должна длиться на 
протяжении 12 ч (абциксимаб) или 24 ч (эптифи-
батид, тирофибан) после процедуры.

Осуществлены 7 рандомизированных иссле-

дований, в которых блокаторы рецепторов гли-
копротеина IIb/IIIa систематически применяли 
в дополнение к ацетилсалициловой кислоте и 
«стандартному» нефракционированному гепари-
ну у пациентов с острым коронарным синдромом 
(EPIC (Evaluation of 7E3 for the Prevention of Isch-
emic Complications), CAPTURE (Chimeric C7E3 
Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory 

angina), EPILOG (Evaluation of PTCA to Improve 
Long-term Outcome by c7E3 GP IIb/IIIa Receptor 
Blockade), EPISTENT (Evaluation of Platelet IIb/
IIIa Inhibitor for Stenting), RESTORE (Random-
ized Effi

  cacy Study of Tirofi ban for Outcomes and 

REstenosis), IMPACT II (IMProving Asthma Con-
trol Trial), ESPRIT (European/Australasian Stroke 
Prevention in Reversible Ischaemia Trial)). В общем, 
их результаты свидетельствуют об умеренном, но 
достоверном снижении риска смерти или ИМ 
через 30 дней у пациентов с острым коронарным 
синдромом без стойкой элевации сегмента ST. 
Медикаментозная терапия блокаторами рецеп-
торов гликопротеина IIb/IIIa в первые дни после 
поступления больного, после чего осуществляет-
ся перкутанное коронарное вмешательство или 
шунтирование коронарных артерий, достоверно 
снижает риск смерти или ИМ с 4,3 до 2,9%.

Учитывая результаты 3 рандомизированных 

исследований, возможность назначения бло-
каторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa 
в дополнение к ацетилсалициловой кислоте и ге-
парина в низкой дозе, которую корригировали 
в зависимости от массы тела, необходимо рассма-
тривать у всех пациентов с острым коронарным 
синдромом и повышенным уровнем тропонина Т 
или тропонина I, которым планируют раннюю 
реваскуляризацию (уровень доказательности А).

Вместе с тем продолжительное пероральное 

применение этих препаратов у больных с острым 
коронарным синдромом или после коронарных 
вмешательств не сопровождалось улучшением 
прогноза. Метаанализ выявил даже умеренное, но 
достоверное повышение смертности.

Таким образом, рекомендации относительно 

применения блокаторов гликопротеиновых рецепто-
ров IIb/IIIa сводятся к следующему:

• У пациентов с умеренным или высоким риском, 

особенно с повышенным уровнем тропонина, депрес-
сией сегмента ST или сахарным диабетом эптифи-
батид или тирофибан можно рассматривать как 
вспомогательную антиагрегантную пер 

оральную 

терапию (IIaA).

• Обязательно оценить риск развития кровоте-

чения при одновременном назначении антиагреган-
тов и антикоагулянтов.

• Пациенты, которые получали терапию эпти-

фибатидом или тирофибаном, перед проведением 
ангиографии должны продолжать это лечение в те-
чение и после процедуры перкутанного коронарного 
вмешательства.

• Пациентам группы высокого риска, которым 

не были назначены ингибиторы гликопротеиновых 
рецепторов IIb/IIIa перед процедурой перкутанно-