Руководство по кардиологии - часть 150

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

604  _________________________________

у пациентов с противопоказаниями к блокаторам 
β-адренорецепторов или в подгруппах с вазоспасти-
ческой стенокардией (IB).

• 

Нифедипин или другие дигидропиридиновые 

препараты не применяют (IIIB), особенно в комби-
нации с блокаторами β-адренорецепторов.

АНТИТРОМБИНОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Внутрикоронарный тромбоз имеет существен-

ное значение в патогенезе острых коронарных 
синдромов. Исходя из того, что тромб состоит из 
фибрина и тромбоцитов, предотвратить его фор-
мирование и способствовать его растворению мо-
гут такие группы препаратов: 

• ингибиторы тромбина: прямые (гирудин) и 

косвенные (нефракционированный гепарин, низ-
комолекулярный гепарин);

• антитромбоцитарные средства (ацетилсали-

циловая кислота, тиклопидин, блокаторы глико-
протеиновых рецепторов IIb/IIIa);

• фибринолитические средства.

ГЕПАРИН И НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЙ 
ГЕПАРИН

В предыдущих рекомендациях по лечению 

пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ 
без элевации сегмента 

ST нефракционирован-

ный гепарин был признан средством выбора при 
проведении антитромбиновой терапии. Впрочем, 
доказательства эффективности нефракциониро-
ванного гепарина менее убедительны, чем других 
стратегий лечения. В клинической практике под-
держание терапевтического протромбинового 
контроля затруднено в связи с непрогнозируемым 
связыванием гепарина с протеинами плазмы кро-
ви. Кроме того, гепарин характеризуется ограни-
ченной эффективностью в случаях, когда тромбин 
связан со сгустками, богатыми тромбоцитами.

Недостатки нефракционированного гепарина:
• гепарин связывается с белками плазмы кро-

ви, адсорбируется на поверхности эндотелиаль-
ных клеток, фагоцитируется макрофагами — утра-
та биологической активности вводимого гепарина 
и плохая предсказуемость антикоагулянтного эф-
фекта у конкретного больного;

• при назначении гепарина с лечебной целью 

необходим тщательный индивидуальный лабора-
торный контроль. В одном из крупных исследо-
ваний TIMI 9B установлено, что во время внутри-
венного введения гепарина АЧТВ находилось в 
пределах терапевтических значений только около 
30% всего времени в течение суток;

• практически сложно обеспечить как мини-

мум 48 (лучше 72)-часовую непрерывную внутри-
венную инфузию препарата;

• тромбоцитарный фактор IV способен инак-

тивировать гепарин, помимо этого тромбоциты 
способны связывать фактор Xa и таким образом 
защищать его от действия гепарина;

• гепарин ввиду больших размеров своей мо-

лекулы не способен инактивировать тромбин, 
связанный с фибрином и субэндотелиальными 
структурами, таким образом гепарин не может ак-
тивно противодействовать фибринообразованию 
в месте разрыва бляшки;

• гепарин способен усиливать агрегацию тром-

боцитов под влиянием различных индукторов, 
кроме тромбина;

• показано, что при нестабильной стенокар-

дии применение гепарина с поддержанием АЧТВ 
в 2 раза выше контроля сопровождается быстрым 
снижением уровня фибринопептида А, однако 
снижения уровня фрагмента протромбина 1+2 
(F1+2) не происходит. Таким образом, снижая 
активность тромбина, гепарин не влияет на его 
образование и риск развития тромбоза во время 
терапии гепарином сохраняется;

• действие гепарина продолжается только в 

течение его непрерывной внутривенной инфузии, 
более того, после прекращения гепаринотерапии 
отмечают реактивацию тромботического процесса 
с возможным развитием ИМ;

• частота иммунной тромбоцитопении на фоне 

введения гепарина составляет 1–3%, ее возникно-
вение связано с появлением антител к гепарину 
и компонентам мембраны тромбоцитов, которые 
активируют тромбоциты и вызывают распростра-
ненный тромбоз микрососудов, сама тромбоци-
топения носит вторичный характер и образуется 
в результате потребления тромбоцитов в образую-
щихся тромбах.

При отсутствии ацетилсалициловой кислоты 

лечение гепарином ассоциируется с более низкой 
частотой возникновения рефрактерной стенокар-
дии, ИМ и смерти по сравнению с плацебо (сни-
жение риска на 29%), тогда как ацетилсалицило-
вая кислота снижает риск по сравнению с плацебо 
на 56%. Комбинация ацетилсалициловой кислоты 
и гепарина не имела достоверно большего защит-
ного эффекта, чем ацетилсалициловая кислота 
в качестве монотерапии

. Начальный защитный 

эффект гепарина терялся после прекращения те-
рапии (феномен рикошета). Соответственно не 
было доказательств стойкого защитного эффекта 
гепарина.

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

дополнение к терапии ацетилсалициловой кис-
лотой у пациентов с нестабильной стенокарди-
ей (6 рандомизированных исследований) часто-
та смерти или ИМ в группе ацетилсалициловая 
кислота + гепарин составляла 7,9%, в группе мо-
нотерапии ацетилсалициловой кислотой — 10,3% 
(абсолютное снижение риска на 2,4%; соотно-
шение риска 0,74 (95% доверительные интерва-
лы (ДИ) 0,5–1,09); p=0,10 (уровень доказатель-
ности В). 

Эти результаты не позволяют уверенно гово-

рить о целесообразности назначения гепарина в 
дополнение к ацетилсалициловой кислоте. Впро-
чем, большие по объему исследования до настоя-
щего времени не проводились. Несмотря на это, 
в клинических руководствах рекомендуют при-
менять стратегию одновременного применения 
нефракционированного гепарина и ацетилсали-
циловой кислоты, что можно расценивать как 
прагматическую экстраполяцию существующих 
доказательств.

По сравнению с нефракционированным гепа-

рином низкомолекулярные гепарины характери-
зуются усиленной активностью против фактора 
Ха, сравнительно с активностью против фактора 
анти-IIа (антитромбиновая активность). Кроме 
того, низкомолекулярные гепарины менее чув-
ствительны к тромбоцитарному фактору 4 и име-
ют более прогнозированный антикоагулянтный 
эффект с меньшей вероятностью возникновения 
тромбоцитопении. 

Преимуществами низкомолекулярного гепа-

рина также являются:

• значительно лучшая по сравнению с обыч-

ным гепарином прогнозируемость антитромбо-
тического эффекта ввиду отсутствия связывания с 
белками плазмы крови и мембранами эндотелио-
цитов, соответственно терапия низкомолекуляр-
ными гепаринами не требует столь тщательного 
индивидуального лабораторного контроля;

• более высокая биодоступность (до 90% пос ле 

глубокой подкожной инъекции) низкомолекуляр-
ных гепаринов, что позволяет назначать их под-
кожно не только с профилактической, но и лечеб-
ной целью;

• 

более продолжительная антитромботиче-

ская активность (период полувыведения >4,5 ч 
пос ле внутривенного введения против 50–60 мин 
у обычного гепарина) с возможностью назначения 
1–2 раза в сутки.

Эти препараты можно назначать подкожно, 

исходя из дозы, которая зависит от массы тела па-
циента; при этом не требуется лабораторный кон-

троль. Различные низкомолекулярные гепарины 
характеризуются сходной активностью в предот-
вращении и лечении венозного тромбоза, несмот-
ря на некоторые отличия в фармакологии и пе-
риоде полувыведения. В нескольких клинических 
исследованиях, проведенных в последнее время, 
сравнивали эффективность низкомолекулярных 
гепаринов с плацебо или с нефракционирован-
ным гепарином.

В исследовании FRISC доказали пользу приме-

нения дальтепарина по сравнению с плацебо у па-
циентов с нестабильной стенокардией или ИМ без 
элевации сегмента 

ST, которые получали фоновую 

терапию ацетилсалициловой кислотой, а также 
целесообразность назначения такого лечения на 
протяжении длительного периода. В 4 рандомизи-
рованных исследованиях сравнивали эффектив-
ность различных низкомолекулярных гепаринов и 
нефракционированного гепарина. 

Результаты метаанализа 4 исследований не по-

зволили получить убедительные доказательства 
отличия безопасности и эффективности между 
низкомолекулярными гепаринами и нефракцио-
нированным гепарином. Метаанализ свидетель-
ствовал о том, что продолжительное применение 
низкомолекулярных гепаринов ассоциировалось с 
повышением риска больших кровотечений (соот-
ношение риска 2,26; 95% ДИ 1,63–3,41; p<0,0001).

Тем не менее, результаты дальнейших исследо-

ваний изменили точку зрения на эффективность 
низкомолекулярных гепаринов. Существуют убе-
дительные доказательства того, что у пациентов, 
которые получают ацетилсалициловую кислоту, 
низкомолекулярные гепарины более эффектив-
ны по сравнению с плацебо (уровень доказа-
тельности А). В 2 исследованиях получены данные 
в пользу низкомолекулярного гепарина (энокса-
парина) сравнительно с нефракционированным 
гепарином при применении в начале лечения

.

Поскольку у больных, которым вводят низ-

комолекулярные гепарины, трудно определить 
уровень активности антикоагулянта (например 
определить АЧТВ), то кардиологи отделений 
интенсив ной терапии выражают опасения по по-
воду замены нефракционированного гепарина 
низкомолекулярным для больных, которым пла-
нируется проведение катетеризации с возможным 
перкутанным коронарным вмешательством.

В исследовании NIСЕ-1 внутривенное введе ние 

эноксапарина (1,0 мг/кг массы тела) осуществляли 
у 828 больных с последующим наблюдением по сле 
элективной ангиопластики без внут ривенного вве-
дения ингибитора гликопротеиновых рецепторов 
IIb/IIIа. Частота кровотече ний (1,1% для больших 

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

606  _________________________________

кровотечений и 6,2% — для малых через 30 дней) 
была сопоставима с частотой, выявленной в пред-
ыдущих исследо ваниях, в которых пациентам вво-
дили нефракционированный гепарин

. 

Как уже указывалось, сравнение низкомолеку-

лярных гепаринов с нефракционированным гепа-
рином проводили в 4 крупных рандомизирован-
ных исследованиях (рис. 2.6). 

Рис. 2.6. 

Результаты 4 исследований эффектив-
ности гепаринов при остром коронарном 
синдроме. NSTEMI 

— ИМ без элевации 

сегмента ST; НМГ — низкомолекулярные 
гепарины; НФГ 

— нефракционированный 

гепарин; ОР — относительный риск; NS — 
отсутствие статистически достоверных 
отличий; FRAXIS — Fraxiparine in Ischemic 
Syndrome; FRIC 

— Fragmin in Unstable 

Coronary Artery Disease; ESSENCE  — Efficacy 
and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in 
Non-Q wave Coronary Events

В исследовании FRIC (фрагмин при не-

стабильной ИБС) 1482 больным с нестабиль-
ной стенокардией или ИМ без подъема сегмента 
SТ вводили дальтепарин (120 МЕ/кг подкожно 
2 раза в сутки) или нефракционированный гепа-
рин в течение 6 дней. С 6-го по 45-й день больные 
были опять рандомизированы по группам для 
введения дальтепарина (двойная слепая фаза) 
(120 МЕ/

КГ

 1 раз в сутки) или плацебо. В течение 

первого этапа исследо 

вания риск смерти, раз-

вития ИМ или возвратной сте нокардии был не-
достоверно выше при применении дальтепари-
на (9,3% по сравнению с 7,65%; р=0,33), а риск 
смерти или развития ИМ не изменялся (3,9% 
по сравнению с 3,6%; р=0,8). Частота летально-
го исхода при применении дальтепарина также 
была несколько выше (1,5% по сравне нию с 0,4% 
при введении нефракционированного гепарина; 
р=0,057). В период с 6-го по 45-й день частота 

летального исхода, развития ИМ или воз вратной 
стенокардии была сопоставимой в группах при-
менения препарата и плацебо.

В исследовании ЕSSENCЕ эноксапа 

рин 

(1 мг/кг 2 раза в сутки подкожно) сравнивали 
со стандартным нефракционированным гепа-
рином (5000 ЕД болюсно) с последующей ин-
фузией при коррекции дозы по величине АЧТВ 
в пределах от 55 до 86 с и введением в течение 
от 48 ч до 8 дней (средняя продол жительность в 
обеих группах — 2,6 дня). При применении не-
фракционированного гепарина необходимая 
вели чина АЧТВ достигалась в период от 12 до 
24 ч только у 46% больных. Комп лексный пока-
затель, включающий смертность, развитие ИМ 
или воз вратной стенокардии, снижался при при-
менении эноксапарина на 16,2% че рез 14 дней 
(19,8% для нефракционированного гепарина по 
сравнению с 16,6% для эноксапарина; р=0,019) 
и на 19% через 30 дней (23,3% против 19,8%; 
р=0,017). Смертность не изменялась, а для час-
тоты летального исхода и развития ИМ отмечали 
тенденцию к снижению на 29% (р=0,06) через 14 
дней и на 26% (р=0,08) через 30 дней.

В исследовании ТIМI 11В 3910 больных с 

UA/NSTEMI (Unstable Angina/Non–ST-Elevation 
Myocardial Infarction) рандомизированы по груп-
пам введения эноксапарина (30 мг внутривенные 
болюсные инъекции, затем  по 1 мг/кг подкожно 
через каждые 12 ч) или нефракционированного 
гепарина (болюсная инъекция 70 ЕД/кг, затем 
инфузия — 15 ЕД/кг/ч с коррекцией дозы по 
вели чине АЧТВ до достижения величины АЧТВ, 
превышающей в 1,5–2,5 раза контрольную). По-
сле терапии больных переводили на амбулатор-
ное лечение, во время которого тем, кому ранее 
вводили нефракционированный гепарин, 2 раза 
в сут ки назначали эноксапарин или плацебо. Эта 
стадия исследования была рандомизирован ной 
двойной слепой. Эноксапарин вводили в сред-
нем 4,6 дня, а нефракционированный гепарин — 
3 дня. Комплекс 

ный показатель, включавший 

смерт ность, частоту развития ИМ и потребность 
в ургентной ревас куляризации (количество при-
ступов возвратной стенокардии, требующее не-
медленного проведения коронарной реваску-
ляризации в период госпитализа ции или после 
выписки, что приводило к повторной госпита-
лизации и проведе нию коронарной реваскуля-
ризации), снижался на 8-е сутки с 14,5 до 12,4%; 
р=0,048; через 43 дня — с 19,6 до 17,3%; р=0,048. 
Смертность или частота развития ИМ через 
14 дней снижалась с 6,9 до 5,7%; р=0,114; через 
43 дня — с 8,9 до 7,9%; р=0,276. Амбулаторное 

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

Исследование FRAXIS включало три парал-

лельные группы и было посвящено сравнению 
низкомолекулярного гепарина надропарина, 
вводимого в течение 6 или 14 дней, с нефракцио-
нированным гепарином, который применяли в 
качест ве контроля. В исследование были вклю-
чены 3468 больных с UA/NSTEMI. Комплекс ный 
показатель, включавший смертность, час тоту раз-
вития ИМ или ре 

фрактерной стенокардии, со-

ставлял через 14 дней 18,1% в группе нефракцио-
нированного гепарина, 17,8% — в группе боль-
ных, которым вводили надропарин в течение 6 
дней, и 20,0% — в группе лиц, леченных надропа-
рином в течение 14 дней. Через 3 ме с этот показа-
тель соответственно состав лял 22,2; 22,3 и 26,2%; 
р<0,03 при сравнении данных в группе 14-днев-
ного применения надропарина и в группе введе-
ния нефракционированного гепарина. У боль-
ных, леченных надропарином, во все пе 

риоды 

исследования отмечали тенденцию к повышению 
смертности и комплексного показателя, характе-
ризующего смертность и частоту развития ИМ.

Таким образом, в 2 исследованиях с энокса-

парином продемонстрировано преимущество 
этого препарата по срав нению с нефракциони-
рованным гепарином, а в 2 исследованиях (од-
но с дальтепарином, второе — с надропарином) 
продемонстрировано нейтральное действие или 
выявлены неблагоприят 

ные тенденции. Такие 

разнородные резуль таты можно объяснить целым 
рядом причин — различиями в группах больных, 
типе исследо вания, дозировках гепарина, свой-
ствах различ ных низкомолекулярных гепаринов 
(разную молекулярную массу и соотно шение ан-
тифактора Ха и антифактора IIа), а также другими 
неидентифицированными вли 

яниями. При ме-

таанализе результатов 2 ис следований с эноксапа-
рином с участием 7081 больного выявлено стати-
стически достовер ное снижение (приблизительно 
на 20%) смертности, частоты развития ИМ или 
потребности в срочной ревас куляризации на 2; 8; 
14 и 43-й день и смертности или частоты развития 
ИМ на 8; 14 и 43-й день. На 8; 14 и 43-й день отме-
чали также тенденцию к снижению смертности.

Несмотря на привлекательность сравне-

ния относительных эффектов лечения с помо-
щью различных низкомолекулярных гепаринов 

(см. рис. 2.6), следует признать ограниченность 
тако 

го косвенного сравнения. Единственно 

надеж ным является непосредственное сравнение 
в ходе проведения хорошо спланированного кли-
нического исследования или нескольких иссле-
дований. Сравнение различных терапев тических 
средств (например различные пре параты низко-
молекулярных гепаринов) со стандартным пре-
паратом (на пример нефракционированным гепа-
рином) в различных исследованиях не позволяет 
сделать вывод об относительной эф фективности 
различных низкомолекулярных гепаринов, что 
обусловлено вариабельностью оцениваемых па-
раметров как в контрольной, так и эксперимен-
тальной группе вследствие различий в протоколах 
ис 

следования, в сопутствующем лечении и т.д. 

Подобные соображения применимы и к срав-
нению действия ингибиторов тромбоцитарных 
гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа.

В исследованиях FRISC, FRIC, ТIMI 11В, 

а также в FRISC II оценивали возможные пре-
имущества продолжительного введения низ-
комолекулярных гепаринов после выписки из 
больницы. В первых 3 исследованиях не уда-
лось продемонстриро вать преимущества такого 
лечения после острой фазы заболевания. В ис-
следовании FRISC с 6-го по 35-й или 45-й день 
вводили дальтепарин в более низких дозах; в 
исследова 

нии FRIC больных после первона-

чального 6-дневного лечения повторно рандо-
мизировали по группам для дополнительного 
введе ния дальтепарина в течение 40 дней. В ис-
следовании ТIMI 11В период амбулаторного ле-
чения составлял от 5 до 6 нед, а в ис следовании 
FRAXIS — 1 нед. Исследова ние FRISC II отлича-
лось по своему типу: дальтепарин вводили всем 
больным мини мум 5 дней. Затем больные были 
ран домизированы по группам для введения пла-
цебо или дальтепарина 2 раза в сутки в те чение 
90 дней. При анализе результатов ис следований 
выявлено значительное снижение в группе даль-
тепарина комплекс ного показателя, включавшего 
смертность и частоту развития ИМ, через 30 дней 
(3,1% по сравнению с 5,9%; р=0,002), но не через 
3 мес (6,7% по сравнению с 8,0%; р=0,17). По-
казатель, характеризующий смертность, частоту 
развития ИМ или частоту реваскуляризации в 
течение всего периода лечения, снизился через 
3 мес (29,1% по сравнению с 33,4%; р=0,031). 
Преимущества продолжительного применения 
дальтепарина проявлялись лишь у тех больных, 
которые отвечали на лечение и у которых в на-
чале исследования был повышен уровень тро-
понина Т. Эти ре зультаты могут быть одним из