Руководство по кардиологии - часть 142

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

572  ______________________________________

балансировке» подвергаются как эндокринная 
(внутрисосудистая), так и тканевые РААС, со-
ответственно и последствия данных нарушений 
могут быть весьма разнообразны. К таким по-
следствиям можно отнести стойкое увеличение 
периферического сосудистого сопротивления, 
фиброз и гипертрофию миокарда, нарушение 
функции эндотелия и снижение фибринолити-
ческих свойств крови.

Рис. 1.35. 

Применение ингибиторов АПФ у больных 

с острым ИМ

Терапевтические задачи, которые можно ста-

вить перед ингибиторами АПФ в острейшей фазе 
ИМ, касаются влияния на функцию эндотелия, 
фибринолитический баланс, а также на состояние 
тромбоцитарного звена гемостаза. С учетом ука-
занных выше механизмов регуляции сосудистого 
тонуса, тромбообразования и аутогенного фибри-
нолиза быстрая блокада эндокринной РААС в 
острейшей фазе ИМ, препятствующая разруше-
нию брадикинина, способна не только вызвать 
брадикинин-опосредованную вазодилатацию ко-
ронарных артерий, но и облегчить лизис тромба, 
вызвавшего данный инфаркт, а также способство-
вать предотвращению ранней тромботической ре-
окклюзии коронарного сосуда, включая реперфу-
зионные микрососудистые тромбоэмболические 
осложнения. Результаты исследования HEART 
дали клиническое подтверждение этой гипотезе. В 
частности, рамиприл, назначенный в первые 24 ч 
острого  ИМ, привел к существенному (p <0,02) 
снижению активности PAI-1 к концу второй неде-
ли инфаркта. Интересно, что как в данном иссле-
довании, так и в исследованиях с лизиноприлом 
у больных с АГ и у пациентов пожилого возраста 
этот эффект ингибиторов АПФ не был связан с 
их гипотензивным действием. Исследование эф-
фекта ингибирования АПФ при помощи инфу-
зии эналаприлата (5 мкг/мин) на вазодилатацию 
и фибринолитический баланс плазмы проведено 
Pretorius и соавторами. В данной работе показа-
но значительное увеличение концентрации tPA 

в плазме крови на фоне инфузии эналаприлата. 
Эналаприлат потенцировал эффекты экзогенного 
брадикинина как на вазодилатацию, так и на уве-
личение концентрации tPA. Примечательно, что в 
исследовании изучено также влияние специфиче-
ской блокады брадикининовых рецепторов пре-
паратом HOE 140 на вышеописанные эффекты 
брадикинина. В результате получено блокирова-
ние эффектов как эндогенного, так и экзогенного 
брадикинина на вазодилатацию и фибринолити-
ческий баланс плазмы крови, причем даже тера-
пия эналаприлатом не приводила к сдвигам фи-
бринолитического баланса и вазодилатации. 

По поводу лабораторной верификации эф-

фекта ингибиторов АПФ на фибринолиз утверж-
дают, что описанное влияние на концентрацию 
tPA и PAI-1 отмечено для различных ингибито-
ров АПФ, что дает основания предполагать на-
личие «классового» эффекта ингибиторов АПФ 
на фибринолиз. В указанном аспекте каптоприл 
является самым быстродействующим ингибито-
ром АПФ, водорастворимость которого предпо-
лагает более активное его блокирующее влияние 
именно на внутрисосудистую РААС. Кроме того, 
по частоте клинических проявлений повышен-
ного уровня брадикинина в крови («брадикини-
новый» кашель, гипотензия) каптоприл превос-
ходит практически все известные представители 
этого класса препаратов.

В отношении дополнительных положитель-

ных механизмов блокады АПФ в острейшей фазе 
ИМ при помощи каптоприла также отмечают 
следующее: данный препарат является одним 
из немногих ингибиторов АПФ, содержащих в 
своей структуре свободную SH-группу. Обще-
известен тот факт, что долговременный вазо-
дилатирующий эффект экзогенных нитратов 
обеспечивается их  превращением в длительно-
живущие доноры NO–S-нитрозотиолы, устой-
чивые к оксидативной инактивации супероксид-
анионом. Истощение в плазме крови молекул, 
содержащих вакантные тиоловые (SH) группы 
(L-аргинин, метионин), приводит к развитию 
так называемой толерантности к нитратам I типа 
и, как следствие этого, к снижению их вазодила-
тирующего и антиангинального эффектов. При 
этом толерантность развивается как к экзогенно-
му, так и к эндогенному NO, так как механизмы 
накопления и трансформации нитрозотиолов 
происходят по одному биохимическому каскаду. 
Снижение уровня свободного NO в плазме крови 
происходит путем превращения его супероксид-
анионом в неактивный пероксинитрит. В данном 
случае каптоприл оказывает двоякое действие: 

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

Еще один возможный механизм позитивно-

го влияния блокады АПФ на течение острейшей 
фазы ИМ заключается в следующем. Являясь 
мембранной кининазой II, АПФ катализирует 
деградацию многих макромолекул, к которым, 
в частности, относят энкефалины и бета-нео-
эндорфин. Предотвращением распада этих ве-
ществ также отчасти можно объяснить получен-
ное в некоторых исследованиях снижение часто-
ты рецидивирующего или пролонгированного 
ангинозного статуса в острой фазе ИМ на фоне 
лечения каптоприлом.

Тем не менее группа ингибиторов АПФ не-

однородна, состоит из препаратов липофильных 
и гидрофильных, с наличием сульфгидрильных 
групп короткого и длительного действия. При-
менение большинства ингибиторов АПФ дока-
зало их клиническую эффективность при остром 
ИМ по сравнению с плацебо. Однако полномас-
штабного сравнения эффективности различных 
ингибиторов АПФ до настоящего времени не 
проводили. Результаты проведенного исследова-
ния (SMILE-2) прямого сравнения лизиноприла 
и нового представителя липофильных ингиби-
торов АПФ — зофеноприла свидетельствуют о 
сопоставимой эффективности обоих препаратов 
в предотвращении кардиальных событий в пост-
инфарктный период. Это лишний раз доказы-
вает, что данные метаанализов, в которых срав-
нивают эффективность различных ингибиторов 
АПФ в разных исследованиях (и у разных катего-
рий пациентов), не могут заменить информации, 
получаемой при прямом сравнении этих препа-
ратов в одном исследовании. 

Блокаторы рецепторов ангиотензина II первого 
типа

Результаты многочисленных исследований 

по применению ингибиторов АПФ при остром 
ИМ показали достоверное снижение летально-
сти в госпитальный период ИМ и увеличение 
выживаемости в отдаленные сроки заболевания. 
Однако несмотря на столь высокую эффектив-
ность ингибиторов АПФ при остром ИМ, в на-
стоящее время систематизированы сведения о 
возможных ограничениях при использовании 
данной группы препаратов. При этом отмечены 
выраженный сухой кашель (брадикининовый 
эффект), гипотензия, требующие отмены пре-
парата. У большинства представителей класса 
ингибиторов АПФ выявлен феномен снижения 
эффективности действия препарата.

Снижению эффективности ингибиторов АПФ 

способствует активация АПФ-независимого пути 
трансфор мации АІ в АІІ через химазы,  CAGE 
(chymostatin — sensitive angiotensin II — generating 
enzyme), катепсин G. Образование АІІ возмож-
но непосредственно из ангиотен зиногена, в об-
ход стадии образования АІ (тканевый активатор 
плазминогена, катепсин G, тонин). Блокаторы 
рецепторов ангиотензина II (БРА) первого типа, 
действие которых не зависит от пути превраще-
ния ангиотензина II, блокируя его эффекты на 
уровне рецепторов, одинаково влияют на си-
стемные эффекты и тканевые.  

Ряд исследователей оценивал эффективность 

блокаторов рецепторов ангиотензина II при 
остром ИМ. В пилотных исследованиях блока-
торы рецепторов ангиотензина II определены 
как препараты, не уступающие ингибиторам 
АПФ. Вместе с тем по результатам исследования 
OPTIMAAL (The Optimal Therapy in Myocardial 
Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan), 
которое оценивало эффективность применения 
лозартана по сравнению с каптоприлом, не вы-
явлены преимущества блокаторов рецепторов 
ангиотензина II перед ингибиторами АПФ. В на-
стоящее время проведено другое многоцентро-
вое исследование VALsartan In Acute myocardial 
iNfarcTion (VALIANT), в котором для лечения 
14 500 больных с высокой степенью риска после 
перенесенного острого ИМ применяли валь-
зартан, каптоприл и их комбинацию. В данном 
исследовании доказана равная эффективность 
вальзартана и каптоприла при отсутствии допол-
нительного эффекта комбинированного при-
менения этих групп препаратов. Противоречи-
вость результатов исследований как при остром 
ИМ, так и при СН только поддерживает интерес 

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

574  ______________________________________

к изучению эффективности ингибиторов АПФ, 
блокаторов рецепторов ангиотензина II, а так-
же их комбинаций. Кроме того, нет убедитель-
ных данных об одинаковой эффективности всех 
представителей класса блокаторов рецепторов 
ангиотензина II у больных с острым ИМ.  По-
казанием к назначению блокаторов рецепторов 
ангиотензина II остается непереносимость инги-
биторов АПФ.

Несмотря на то что во многих проведенных 

ранее исследованиях как при СН, так и при 
остром ИМ не было получено данных о преиму-
ществе блокаторов рецепторов ангиотензина II 
над ингибиторами АПФ, изыскания в данной 
области не остановлены. 

Результаты последних исследований у нормо-

тоников и пациентов с метаболическим синдро-
мом свидетельствуют, что антагонисты рецепто-
ров  ангиотензина II первого типа, вызывающие 
повышение в крови его концентрации по меха-
низму обратной связи, относительно описанных 
функций эндотелия производят эффект, отлич-
ный от эффекта ингибиторов АПФ. Антагони-
сты рецепторов  ангиотензина II первого типа 
снижают уровень активности tPA, снижая при 
этом уровень PAI-1 значительно меньше, чем 
ингибиторы АПФ, причем для этих препаратов 
отмечена нивелировка эффекта на уровень PAI-1 
при длительном назначении. Более того, некото-
рые исследователи отмечают отсутствие влияния 
антагонистов рецепторов к ангиотензину II пер-
вого типа на уровень PAI-1 или даже некоторое 
повышение уровня PAI-1 в ответ на блокаду ан-
гиотензиновых рецепторов первого типа. Одним 
из возможных объяснений того, что, по данным 
большинства исследований, блокада этих рецеп-
торов не приводит к значительному повышению 
уровня PAI-1, является неоднозначность воздей-
ствия ангиотензина II на уровень антифибри-
нолитического агента. Кроме вышеописанной 
прямой стимуляции эндотелиальной выработки 
PAI-1, ангиотензин II стимулирует также ангио-
тензиновые рецепторы второго типа, что при-
водит к опосредованному увеличению выработ-
ки брадикинина и NO. Исследование Bouchie 
и соавторов показало, что оксид азота наряду с 
натрийуретическими факторами блокирует экс-
прессию PAI-1 в эндотелии. Тем не менее, исходя 
из результатов вышеприведенных исследований, 
положительный эффект стимуляции ангиотен-
зином II рецепторов второго типа частично ни-
велируется его опосредованным блокирующим 
действием на фибринолиз. 

Магний

Метаанализ исследований эффективности 

препаратов магния при остром ИМ позволял сде-
лать вывод о достоверности их эффекта. Однако 
осуществленное позднее исследование ISIS-4 не 
подтвердило этого, хотя существовали разногла-
сия относительно недостаточной дозы магния в 
этом исследовании. Недавно опубликованные 
результаты большого исследования MAGIC под-
твердили отсутствие благоприятного влияния 
рутинного назначения солей магния у больных 
с острым ИМ. Однако внутривенное введение 
солей магния может быть применено у больных 
с удлинением интервала 

Q–T и наличием поли-

морфных желудочковых тахикардий. Соли маг-
ния противопоказаны при сердечных блокадах 
или ухудшении функционирования почек.

Препараты с мембранопротекторными 
свойствами

Различные патологические процессы, разви-

вающиеся в сердце при ишемии и реперфузии 
(как в условиях эксперимента, так и у больных 
с нестабильной стенокарией или острым ИМ), 
принимают участие в повреждении мембранных 
структур кардиомиоцитов. Среди них принципи-
альное значение имеют увеличение образования 
свободных радикалов, перекисное окисление 
липидов, кальциевая перегрузка, воспаление, 
ацидоз, угнетение антиоксидантной системы 
организма. Эти процессы не являются взаимо-
исключающими и действуют синергически, до-
полняя друг друга. Главная цель мероприятий, 
направленных на защиту мембранных систем 
кардиомиоцитов, — снизить степень их повреж-
дения, препятствуя переходу обратимых измене-
ний в необратимые. На этой концепции базиру-
ется использование мембранопротекторов.

Мембранопротекторы оказывают комплекс-

ное воздействие на миокард, способствующее 
ограничению ишемического и реперфузионного 
повреждения. Однако по преимущественному 
влиянию на одно из звеньев патологического 
процесса препараты можно условно разделить на 
несколько групп:

1) инактивирующие свободные радикалы и 

процессы перекисного окисления липидов (при-
родные и синтетические антиоксиданты);

2) снижающие образование прооксидантных 

факторов путем воздействия на источники их об-
разования (блокаторы β-адренорецепторов, ин-
гибиторы липоксигеназ);

3) оптимизирующие метаболические процес-

сы кардиомиоцитов (убихинон, триметазидин);

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

цитов (экзогенный фосфокреатин, фосфатидил-
холин, прогестерон, глюкокортикоиды);

5) повышающие активность и мощность ан-

тиоксидантных ферментов (силимарин, селенит 
натрия, препараты супероксиддисмутазы).

Триметазидин

В последние годы получены данные об эф-

фективности применения триметазидина, ко-
торый оказывает прямое защитное действие на 
клетку без влияния на гемодинамику. В терапев-
тических концентрациях триметазидин ускоряет 
восстановление энергетических запасов клетки 
изолированного сердца крысы во время репер-
фузии, способствует сохранению нормального 
уровня АТФ. Защитное действие триметазидина 
на функцию митохондрий доказано в опытах на 
изолированном перфузируемом сердце крысы, 
подвергнутом ишемии и реперфузии. Препарат 
уменьшал вызванное кальциевой перегрузкой 
угнетение окислительного фосфорилирования 
АДФ путем влияния гидролитической формы ми-
тохондриальной АТФазы, ингибируя движение 
ионов водорода через мембрану митохондрий.

Механизм действия триметазидина заклю-

чается в ингибировании фермента β-окисления 
жирных кислот — 3-кетоацил-КоА-тиолазы, что 
облегчает течение аэробного окисления глюко-
зы и обеспечивает лучшее использование оста-
точного кислорода ишемизированной клеткой. 
Триметазидин способствует внутриклеточному 
поддержанию синтеза АТФ, улучшению обме-
на фосфолипидов клеточных мембран, умень-
шению тканевого ацидоза, предупреждению 
кальциевой перегрузки и поддержанию сокра-
тительной функции миокарда. Это отражено в 
результатах экспериментальных и клинических 
исследований при острой ишемии и реперфу-
зии миокарда. В опытах

 in vitro триметазидин 

ингибировал агрегацию тромбоцитов, стимули-
руемую тромбином, коллагеном, арахидоновой 
кислотой, кальциевым ионофором и АДФ, а в 
опытах 

in vivo препятствовал росту внутрикоро-

нарного тромбоцитарного тромба. Установлено, 
что триметазидин меняет текучесть наружного 
слоя плазматической мембраны тромбоцитов 
и эритроцитов человека. Кроме того, выявлено 
уменьшение инфильтрации нейтрофилами зоны 
риска при введении триметазидина за 30 мин до 
лигирования коронарной артерии, что способ-
ствует ограничению окончательной зоны не-
кроза. Данный механизм частично объясняет 
отмечаемое уменьшение размера зоны некроза 
при экспериментальной региональной ишемии 

миокарда под влиянием триметазидина. В экс-
периментальных исследованиях на сердце кро-
лика отмечено значительное уменьшение вы-
хода КФК из кардиомиоцитов и ограничение 
размеров ИМ, преимущественно за счет воздей-
ствия на «зону риска». На изолированном сердце 
крысы добавление к перфузируемому раствору 
триметазидина приводило к уменьшению дис-
функции ЛЖ и улучшению постишемического 
восстановления сократительной способности 
миокарда, позволяло предотвратить вызываемые 
ишемией нарушения электрофизиологических 
свойств кардиомиоцитов.

Вышеизложенные результаты эксперимен-

тальных исследований подтверждают теорети-
ческие обоснования необходимости примене-
ния триметазидина в клинической практике. 
Препарат широко исследовали при назначении 
у больных с хронической ИБС (рекомендован 
Европейским обществом кардиологов). При 
проведении ЧТКА у больных с острым ИМ вну-
тривенное болюсное введение триметазидина с 
последующим внутривенным капельным введе-
нием препарата в течение 48 ч приводило к более 
быстрому снижению сегмента 

ST до изолинии и 

препятствовало его реэлевации, что связывают с 
более ранней реперфузией миокарда и уменьше-
нием реперфузионных повреждений. 

Получены данные о влиянии триметазидина 

на вегетативную нервную систему. Birand и со-
авторы установили, что предварительный прием 
триметазидина способствует уменьшению тонуса 
симпатического и увеличению тонуса вагусного 
отдела вегетативной нервной системы при прове-
дении ЧТКА у больных с ИБС. В то же время об-
наружено, что применение триметазидина в ран-
ний период острого ИМ приводит к повышению 
тонуса парасимпатической нервной системы и не 
влияет на выявление ППЖ (неинвазивный мар-
кер электрической нестабильности миокарда). 

При назначении препарата достоверно увели-

чивается ФВ ЛЖ у больных с СН, развившейся 
после ИМ. Нами проведены исследования по 
раннему назначению таблетированной формы 
триметазидина у больных с острым ИМ. На фоне 
терапии триметазидином реже возникали угро-
жающие жизни аритмии, AV-блокады, выявлено  
уменьшение массы некротизированного мио-
карда (по данным неинвазивных маркеров — 
сокращением времени нормализации активности 
МБ-КФК в сыворотке крови), что способствова-
ло предупреждению развития ранней дилатации 
полости ЛЖ.