Руководство по кардиологии - часть 116

СЕКЦИЯ 7

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

468  ____________________

исключением пиндолола, обладающего высокой 
внутренней симпатомиметической активно-
стью). Снижение сердечного выброса сопрово-
ждается повышением 

 периферического сопро-

тивления сосудов в начальный период терапии. 
Этот эффект объясняют как повышением кон-
центрации катехоламинов в плазме крови, так и 
превалированием  α-адренергического влияния 
на тонус сосудов, которое сопутствует блока-
де  β-рецепторов. При длительном применении 
блокаторов  β-адренорецепторов ОПСС возвра-
щается к исходному или нормальному. 

Таблица 1.13

Блокаторы β-адренорецепторов

Препарат

Суточная 

доза, 

мг/сут

Частота 

приема 
в сутки

Кардиоселективные

Без внутренней
симпатомиметической 
активности
Атенолол
Бетаксолол 
Бизопролол
Метопролол
Небиволол

25–100

5–40

2,5–20

50–200  

5–10

 
2
1
1

1–3

1

С внутренней симпатомиме-
тической активностью
Ацебутолол
Целипролол 

200–1200

200–400 

1
1

Некардиоселективные

Без внутренней симпатоми-
метической активности
Надолол
Пропранолол
Тимолол  

40–120
40–240

20–40

1

1–3

С внутренней симпатомиме-
тической активностью 
Алпренолол
Картеолол  
Окспренолол  
Пиндолол 

200–800 

2,5–10         

  20–160        

10–60

4
1

2–3

2

С α-блокирующей способно-
стью
Карведилол 
Лабеталол

12,5–50 

200–1200

1–2

2

Антигипертензивное действие блокаторов 

β-адренорецепторов не может быть объяснено 
лишь уменьшением МОК, поскольку он сни-
жается также в тех случаях, когда блокаторы 
β-адренорецепторов не влияют на уровень АД. 
Вместе с тем выявлена тесная зависимость меж-
ду снижением АД и уменьшением перифериче-
ского сосудистого сопротивления. В тех случаях, 
когда тонус сосудов, повысившийся после нача-
ла терапии блокаторами β-адренорецепторов, не 

возвращается к исходному уровню, не отмечают 
существенного снижения АД.

Антигипертензивный эффект блокаторов 

β-адренорецепторов связывали с блокадой преси-
наптических  β

2

-рецепторов, стимуляция которых 

приводит к высвобождению норадреналина. Уста-
новлено, что уровень норадреналина в плазме  кро-
ви тесно коррелирует с уровнем ДАД и выражен-
ностью антигипертензивного эффекта блокато-
ров  β-адренорецепторов. Однако β

1

-селективные 

блокаторы мало влияют на пресинаптические 

β

2

-рецепторы, но обладают таким же антигипертен-

зивным эффектом, как и неселективные блокаторы 

β-адренорецепторов. Более того, получены данные 
о том, что β

2

-селективные блокаторы не снижают 

АД. Следовательно, торможение высвобождения 
норадреналина из симпатических нервных окон-
чаний не является основным звеном в механизме 
действия блокаторов β-адренорецепторов.

Вызывает интерес способность блокаторов 

β-адренорецепторов стимулировать синтез про-
стагландинов, обладающих сосудорасширяю-
щим действием. Блокада β-адренорецепторов 
повышает 

 эффективность взаимодействия аде-

нилатциклазы и цАМФ посредством стимуля-
ции образования простациклина и повышения 
плотности β-рецепторов.

Выявлено повышение уровня предсердного 

натрийуретического фактора и снижение со-
держания внутриклеточного ионизированного 
кальция в гладкомышечных клетках сосудов при 
терапии блокаторами β-адренорецепторов, что 
также имеет  значение в механизме их антигипер-
тензивного действия.

Таким образом, нельзя выделить какое-либо 

звено в механизме снижения АД под влияни-
ем блокаторов β-адренорецепторов. Очевидно, 
в каждом конкретном случае отмечается прева-
лирование роли того или иного антигипертензив-
ного механизма. Это зависит от многих условий, 
в том числе от исходного состояния РААС и САС, 
гормональных и гемодинамических факторов.

У больных с АГ применение блокаторов 

β-адрено рецепторов имеет преимущество перед 
другими антигипертензивными средствами в 
следующих случаях:

• молодой и средний возраст пациента;

• признаки симпатикотонии (тахикардия, 

высокое пульсовое АД, гиперкинетический тип 
гемодинамики);

• сопутствующая ИБС (стенокардия и ИМ);

• СН;

• сопутствующая предсердная или желудоч-

ковая экстрасистолия; 

СЕКЦИЯ 7

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

• тахикардия;

• гипертиреоз;

• глаукома;

• мигрень;

• АГ перед хирургической операцией или по-

сле нее.

Антагонисты кальция.  Антагонисты кальция 

применяют для лечения АГ с 1980-х годов, хотя 
синтезированы раньше (в 1970-х годах): как 
и блокаторы β-адренорецепторов, они вначале 
расценивались как антиишемические средства. 
Сейчас антагонисты кальция относятся к наи-
более широко используемым антигипертен-
зивным препаратам во всем мире. По данным 
анализа группы исследователей антигипертен-
зивных препаратов (BPLTT, 2003) и 

Staessen 

(2003), антагонисты кальция по сравнению с 
плацебо снижают риск инсульта на 38%, риск 
ИБС — 20%, однако повышают риск развития 
СН на 21%, хотя это повышение недостовер-
но. По сравнению с диуретиками и блокато-
рами β-адренорецепторов, антагонисты каль-
ция более эффективно предупреждают инсульт 
(на 8–10%), но менее эффективно — СН (ее риск 
выше на 33%, чем при лечении диуретиками и 
блокаторами β-адренорецепторов). По сравне-
нию с ингибиторами АПФ антагонисты кальция 
также более эффективно предупреждают инсульт 
(на 12%), но менее эффективно — СН.

Антагонисты кальция представляют неодно-

родную по химической структуре и фармакоки-
нетическим свойствам группу препаратов с об-
щим механизмом действия, заключающимся 
в торможении проникновения ионов кальция 
в клетку по специфическим медленным кальци-
евым каналам (табл. 1.14).

Различают потенциалзависимые и рецептор-

зависимые кальциевые каналы. Главный путь 
транспорта Са

2+

 в клетку лежит через потенци-

алзависимые кальциевые каналы. На их блокаде 
основано терапевтическое действие антагонистов 
кальция. Идентифицированы 6 типов кальциевых 
каналов: L, T, N, P, Q и R. Клиническое значение 
установлено только для каналов L-типа (L – от 
английского long lasting, что означает «продол-
жительный, долго действующий»). Они широко 
представлены в клетках сердечно-сосудистой си-
стемы и других органов и тканей. В зависимости 
от химической структуры выделяют четыре основ-
ные группы антагонистов кальция: 1) произво-
дные фенилалкиламина; 2) производные бензо-
тиазепина; 3) производные дигидропиридина; 4) 
препараты иной химической структуры.

Таблица 1.14

Антагонисты кальция, применяемые 

для лечения АГ

Препарат

Су-

точная 

доза, 

мг/сут

Ча-

стота 

приема 
в сутки

Примечание

Производные фенилалкиламина

Верапамил 
длительного 
действия

120–480

1–2

Верапамил 
и дилтиа зем бло-
кируют медленные 
каналы в сино-
атриальном 
и AV-узлах, 
вследствие чего 
могут вызывать 
брадикардию и AV-
блокаду

Производные бензотиазепина

Дилтиазем 
длительного 
действия

120–480

1–2

Верапамил и дил-
тиазем блокируют 
медленные каналы 
в синусном и 
AV-узлах, вслед-
ствие чего могут 
вызывать бра-
дикардию и AV-
блокаду

Производные дигидропиридина

Амлодипин

Исрадипин

Лацидипин
Лерканиди-
пин
Никарди-
пин дли-
тельного
действия
Нитренди-
пин

Нифедипин 
длительного 
действия
Фелодипин

2,5–10

2,5–10

2–4

10–20

60–120

10–20

20–120

2,5-10

1

1–2

1
1

1

1–2

1

1

Производные 
дигидропиридина 
имеют более вы-
раженный вазоди-
латирующий эф-
фект, чем дилтиа-
зем и верапамил, 
по этому  могут 
вызвать головную 
боль, покраснение 
лица, тахикардию, 
периферические 
отеки 

Т. Тоуо-Оkа и W. Nayler в 1996 г. предложили 

классификацию антагонистов кальция, учитываю-
щую продолжительность их действия, их тканевую 
селективность, фармакодинамические и фармако-
кинетические особенности. Антагонисты кальция 
разделены ими на три группы: препараты первого, 
второго и третьего поколений (табл. 1.15).

В группу препаратов третьего поколения в на-

стоящее время включают также лацидипин, лер-

СЕКЦИЯ 7

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

470  ____________________

канидипин и манидипин, по продолжительности 
действия близкие к амлодипину.

Таблица 1.15

Классификация антагонистов кальция 

по Т. оуо-Оkа и W. Nayler

Группа

(специфич-

ность)

 Пер-

вое 

поко-
ление

Второе поколение

Третье 

поколе-

ние

II А

II Б

Дигидро-
пиридины 
(артерии 
>сердце)

Бензотиазе-
пины
(артерии= 
сердце)
Фенилалки-
ламины
(артерии< 
сердце)

Ни-
феди-
пин

Дил-
тиа-
зем

Вера-
памил

Нифе-
дипин 
SR
и GITS
Никар-
дипин 
SR
Фелоди-
пин SR

Дилтиа-
зем SR

Верапа-
мил SR

Бенидипин
Исрадипин
Манидипин
Никардипин
Нивадипин
Нимодипин
Нисолдипин
Нитренди-
пин
Фелодипин

Амлоди-
пин
Лациди-
пин*
Лерка-
ниди-
пин*

* Добавлено авторами.

Самой высокой вазоселективностью обладают 

препараты дигидропиридиновой группы. Для ве-
рапамила более характерно отрицательное  ино-
тропное и хронотропное действие, но в больших 
дозах он оказывает также сосудорасширяющий 
эффект. Дилтиазем, по мнению ряда авторов, по 
выраженности влияния на сосуды и миокард за-
нимает промежуточное положение между нифе-
дипином и верапамилом. Другие исследователи 
считают, что дилтиазем по своим фармакологи-
ческим характеристикам близок к верапамилу.

Антагонисты кальция, оказывающие отрица-

тельный хронотропный эффект, подобно блока-
торам  β-адренорецепторов обладают выражен-
ным антиишемическим действием. Оно присуще 
также препаратам третьего поколения амлоди-
пину и лацидипину, не влияющим на сердечный 
ритм и 

снижающим потребление миокардом 

кислорода за счет уменьшения постнагрузки 
и улучшения коронарного кровотока.

Верапамил и дилтиазем обладают способно-

стью блокировать кальциевые каналы водителей 
ритма и проводящей системы сердца. Это свой-
ство не характерно для дигидропиридиновых 
производных, что объясняется их действием на 
различные участки L-каналов, а также разной 
локализацией мест связывания в канале. Точка 

приложения верапамила, оказывающего наибо-
лее выраженный отрицательный хронотропный 
эффект, находится внутри канала, а нифедипи-
на — в наружной его части.

Антиаритмическое действие верапамила 

и дилтиазема более выражено, когда ЧСС выше. 
Это так называемая эффективность, зависящая 
от использования (usе-depended). Считают, что 
верапамил и дилтиазем оказывают свое действие 
только при открытом L-канале. Это обусловлено 
необходимостью достижения ими участков свя-
зывания, находящихся внутри канала. Чем доль-
ше каналы находятся в открытом состоянии (на-
пример при суправентрикулярных нарушениях 
ритма), тем эффективнее действие препаратов.

Дигидропиридиновые производные, обла-

дающие высокой селективностью к сосудам, 
действуют на N-сегменты кальциевого кана-
ла, которые находятся в начальной ее части. 
Их эффективность не зависит от степени откры-
тия кальциевого канала. Очевидно, этим можно 
объяснить отсутствие антиаритмического дейст-
вия препаратов группы дигидропиридина.

Механизм антигипертензивного действия. Ан-

тигипертензивный эффект антагонистов кальция 
обусловлен их прямым или непрямым действием 
(рис.1.8). 

Рис. 1.8. 

Действие антагонистов кальция на глад-

кие мышцы и миокард

Прямое действие заключается в блокаде транс-

мембранного поступления ионов кальция в клетку 
через медленные кальциевые каналы L-типа, вли-
янии на их функциональное состояние и плот-
ность каналов плазматических мембран. Умень-
шая поступление Са

2+

 в гладкомышечные клет-

ки сосудов, антагонисты кальция способствуют 
их релаксации и снижению сосудистого тонуса, 
а также уменьшают перегрузку клетки кальцием 
за счет предупреждения активации кальциевых 
каналов L-типа вазопрессорными агентами: эн-
дотелином, ангиотензином 

ІІ, катехоламинами 

и другими биологически активными веществами.

СЕКЦИЯ 7

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Непрямое действие антагонистов кальция свя-

зано с их влиянием на гормоны и эндотелиальные 
факторы, регулирующие тонус сосудов. Установ-
лено, что антагонисты кальция улучшают функ-
цию эндотелия сосудов, регулируя выделение 
ими вазодилататорных (оксид азота, брадикинин, 
простациклин Е) и вазоконстрикторных медиато-
ров (ЭТ-1, ангиотензин ІІ, простагландин F

2α

).

Гемодинамической основой антигипертен-

зивного действия антагонистов кальция является 
снижение ОПСС. Они вызывают более выражен-
ный вазодилатирующий эффект у больных с ис-
ходно повышенным тонусом сосудов, снижают 
АД тем значительнее, чем выше был его уровень 
до лечения. Препараты не обладают эффектом 
«первой дозы» и редко снижают АД ниже нор-
мального уровня. 

Антагонисты кальция оказывают преимуще-

ственно артериолодилатирующее действие, не 
влияя на тонус венозных сосудов. Этим обуслов-
лено отсутствие ортостатической гипотензии 
при их применении. Существует региональная 
чувстви тельность сосудистого русла к действию 
этих препаратов. Они существенно снижают 
тонус коронарных и периферических артерий. 
Менее выраженный эффект антагонисты каль-
ция оказывают на резистивные сосуды почек и 
практически не влияют на тонус сосудов кожи и 
пищеварительного тракта. 

Антагонисты кальция эффективно снижают 

САД и ДАД в условиях покоя и при физической 
нагрузке, однако их действие на САД в условиях 
физической нагрузки проявляется менее значи-
тельно, чем в покое. Это характерно, в частности, 
для нифедипина, а также для верапамила и дилти-
азема, если они применяются в низких дозах. От-
мечена зависимость антигипертензивного эффек-
та от возраста пациента и АРП: эффективность 
антагонистов кальция выше у пациентов пожило-
го возраста с низкорениновой формой АГ.

Вазодилатирующее действие препаратов не со-

провождается задержкой жидкости в организме, 
что объясняется их способностью оказывать лег-
кий натрийуретический и диуретический эффект.

Антагонисты кальция имеют преимущество 

для лечения АГ в таких случаях:

• средний и пожилой возраст;

• изолированная систолическая гипертензия 

(у пациентов пожилого возраста);

• ГЛЖ;

• атеросклероз сонных и коронарных артерий;

• стабильная стенокардия;

• суправентрикулярная тахикардия и экстра-

систолия (верапамил, дилтиазем);

• нарушение периферического кровообраще-

ния; 

• период беременности.
Ингибиторы АПФ. В клинике использу-

ют четыре способа подавления системы ре-
нин — ангио тензин — альдостерон: подавление 
освобождения ренина с помощью блокаторов 
β-адренорецепторов; прямое снижение актив-
ности ренина с помощью алискирена; снижение 
активности АПФ с помощью его ингибиторов; 
использование конкурентных антагонистов ре-
цепторов ангиотензина II. Ингибиторы АПФ — 
наиболее широко используемая группа препа-
ратов из описанных, а в Украине и некоторых 
других странах – и из всех антигипертензивных 
препаратов в целом (табл. 1.16).

Таблица 1.16

Ингибиторы АПФ, применяемые для лечения АГ

Препарат

Су-

точная 

доза, 

мг/сут

Часто-

та 

приема
в сутки

Примечание

Беназеприл
Эналаприл
Каптоприл
Квинаприл
Лизиноприл
Моэксиприл
Периндоприл
Рамиприл
Спираприл
Трандолаприл
Фозиноприл
Цилазаприл

10–40

5–40

25–100

10–80
10–40

7,5–30

5–10

2,5–20

6

1–4

10–40

2,5–10

1–2
1–2
2–3
1–2
1–2
1–2

1

1–2

1
1

1–2
1–2

Могут спровоциро-
вать гиперкалиемию 
у больных с СН или 
у тех, кто принимает 
калий сберегающие 
диуре тики. У боль-
ных, уровень креа-
тинина в крови ко-
торых 220 ммоль/л, 
дозу ингибиторов 
АПФ необходимо 
снизить

По данным метаанализа BPLTT (2003), ин-

гибиторы АПФ по сравнению с плацебо снижа-
ют риск развития инсульта на 28%, осложнений 
ИБС — 22%, СН — 18%. По сравнению с диуре-
тиками или блокаторами β-адренорецепторов 
ингибиторы АПФ не имеют существенных отли-
чий относительно влияния на эти осложнения, 
общую или сердечно-сосудистую смертность, 
однако по сравнению с антагонистами кальция 
они достоверно более эффективно предупрежда-
ют СН и менее эффективно — инсульт.

Ингибиторы АПФ обладают хорошо доказан-

ным кардиопротекторным и ренопротекторным 
действием. Они рекомендованы для лечения 
ИБС, хотя не обладают антиишемическим дей-
ствием, так как в исследованиях с рамиприлом 
(HOPE) и периндо 

прилом (EUROPA) установ-

лена их способность снижать на 20–22% смерт-
ность от ИБС и частоту нефатального ИМ. Ин-
гибиторы АПФ существенно улучшают прогноз 
у больных с СН. Они рекомендованы ассоциа-