Руководство по кардиологии - часть 104

420  ______________________

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

к тем же белкам. Следует учитывать, что фар-
макологическое действие показывает свободная 
фракция лекар 

ственного вещества. Уменьше-

ние связывания с белками с 98 до 96% приводит 
к двухкратному повышению свободной фракции 
в крови (Рейхарт Д.В. и соавт., 2007). Таким об-
разом, лекар ственные вещества, имеющие боль-
шее сродство к данному белку, вытесняя из связи 
с ним препарат, могут значительно усилить тера-
певтический и токсический эффект последних, 
резко повышая его содержание в крови. Суще-
ственное значение это имеет для лекарственных 
средств, связывающихся с белками на ≥85%.

Таблица 5.7

Связывание некоторых лекарственных 

средств с альбуминами

Лекарственное средство

Свободная фрак-

ция, %

Варфарин

3

Дигитоксин

10

Индометацин

3

Клофибрат

10

Фенитоин

9

Хинидин

11

Хлорпропамид

4

Этакриновая кислота

10

Сердечно-сосудистые лекарственные сред-

ства, связывающиеся с белками на ≥85%: про-
пранолол, варфарин, верапамил, дигитоксин, 
фенитоин, нифедипин, празозин, фуросемид, 
хинидин, хлорпропамид, клофибрат, дикумарол.

Таблица 5.8

Взаимодействия некоторых лекарственных 

средств на этапе распределения

Препа рат  1  

Препа-

рат 2

Результат 

взаимодействия 

Индомета-
цин
Клофибрат
Салицилаты

Варфарин
Фенито-
ин

Вытеснение препаратов 2 
из их связи с белками крови, 
повышение их свободной 
фракции

Хинидин

Дигок-
син

Повышение концентрации 
дигоксина в крови

Кофеин Пени-

циллины 

Повышение проницаемости 
ГЭБ для препаратов 2

Наиболее известным терапевтически значи-

мым является вытеснение лекарственных средств 
из их связи с белками крови при одновременном 
назначении с:

Таблица 5.5

Взаимодействия некоторых лекарственных 

средств на этапе их всасывания

Препарат 1  Препарат 2 

Результат 

взаимодей-

ствия

Примечание 

ГКС

Колестир-
амин
Колести-
пол 

Снижение 
эффектов 
гидрокорти-
зона

Требуется 
раз дель ное 
введение ле-
карств

Дигоксин
Дигитоксин 

То же 

Снижение 
эффектов 
гликозидов 

Применение 
сердечных 
гликозидов 
возможно не 
ранее чем че-
рез 8 ч после  
приема пре-
паратов 2

Аторвастатин
Церивастатин 
Флувастатин
Ловастатин
Правастатин
Симвастатин 

То же 

Снижение 
эффектов 
препара-
тов 1 

Применение 
препаратов 1 
возможно не 
ранее чем че-
рез 3–4 ч по-
сле приема 
препаратов 2

Фуросемид То 

же 

Снижение 
диурети-
ческого 
эффекта 

То же 

Гормоны 
щитовидной 
железы 

То же 

Снижение 
эффектов 
гормонов

Назначение 
гормонов 
возможно 
не ранее чем 
через 6 ч по-
сле приема 
препаратов 2

Варфарин Колестира-

мин 

Снижение 
аникоагу-
ляционного  
эффекта

То же 

Желчные 
кислоты 

Эстрогены 
Фибраты 

Повышение 
элимина-
ции ХС с 
желчью

Необходим 
 конт роль 
содержания 
ХС в плазме 
крови

Таблица 5.6 

Взаимодействие некоторых сердечно-

сосудистых лекарственных средств в связи 

с конкуренцией из-за канальцевого транспорта

Лекар ственное 

средство

Конкурирую-

щие лекар-

ственные 

средства

Результат 

взаимодействия

β-Лактам ные 
антибио тики

Фуросемид Повышение 

концентра ции 
β-лактамных 
антибиотиков, уве-
личение периода 
их полувыведения

Соли лития

Тиазидные 
диуретики

Интоксикация 
литием

Дигоксин

Спиронолак-
тон

Повышение кон-
центрации ди-
гоксина в плазме 
крови

Салицилаты

Пробенецид

Интоксикация 
салицилатами

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

• антикоагулянтами;
• пенициллинами;
• пероральными противодиабетическими ле-

карственными средствами;

• дигитоксином;
• метотрексатом.
Лекарственные взаимодействия, проис-

ходящие вследствие вытеснения одного лекар-
ственного вещества другим из связи с белком-
переносчиком, представлены в табл. 5.9.

Таблица 5.9

Некоторые лекарственные взаимодействия, 

связанные с конкуренцией из-за места 

связывания транспортных систем крови

Связанное 

лекарствен-

ное веще-

ство

Вытесняющее 

лекарственное 

вещество

Результат 

взаимодействия

Толбутамид

Салицилаты
Фенилбутазон

Гипогликемия 

Метотрексат Салицилаты

Сульфаниламиды

Агранулоцитоз 

Тиопентал 
натрий

Сульфаниламиды Пролонгация 

наркоза

Варфарин Салицилаты

Клофибрат

Геморрагии 

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НА ЭТАПЕ 
МЕТАБОЛИЗМА И ЭЛИМИНАЦИИ

Лекарственные вещества могут выступать 

в качестве индукторов и ингибиторов ферментов 
метаболизма, уменьшая или увеличивая время 
их полувыведения:

• 

если время полувыведения уменьшается 

(индукция ферментов), то для поддержания кон-
центрации в плазме крови в пределах терапевти-
ческого диапазона необходимо повышение дозы 
препарата или уменьшение интервала времени 
между его приемами;

• если время полувыведения увеличивается 

(ингибирование ферментов), то требуется кор-
рекция дозы препарата в сторону ее снижения или 
увеличение интервалов между его приемами.

В потенцировании действия одного лекар-

ственного средства другим играют роль, по-
видимому, не только вышеуказанные эффекты, 
но и уменьшение метаболизма веществ в микро-
сомах печени (табл. 5.10). Сильными индукторами 
печеночного метаболизма являются барбитураты, 
карбамазепин, фенитоин, рифампицин, хлорал-
гидрат, хлордиазепоксид, хлорпромазин, мепро-
бамат, дифенгидрамин, трифлуоперазин, кодеин 
и др., активными индукторами являются ментол, 
кофе, алкоголь, а также некоторые пищевые до-
бавки. Ряд токсикантов — ацетон, бензол, ДДТ 

(4,4-дихлордифенилтрихлорэтан) и другие повы-
шают активность печеночного метаболизма. В то 
же время другие токсические вещества (свинец, 
ртуть, никель, мышьяк, фенолы, четыреххлори-
стый углерод, анилин и др.) снижают ее. 

Таблица 5.10

Лекарственные взаимодействия, связанные 

с изменением активности печеночного 

метаболизма

Лекарствен-

ное веще-

ство

Лекар ственные 

вещества, из-

меняющие 

активность 

печеночного 

метаболизма

Результат 

взаимодействия

Варфарин

Барбитураты 

Снижение антикоагу-
лянтной активности

Толбутамид

Фенитоин, 
алкоголь

Гипергликемия 

Пероральные 
контрацеп-
тивы

Рифампицин

Снижение эффек-
тивности перораль-
ных контрацептивов 

Преднизолон Барбитураты

Снижение уровня 
стероидов

Хинидин 

 Барбитураты 

Снижение уровня 
хинидина

Следует отметить, что индукция активности 

микросом печени обычно развивается медленно. 
Примерно только через 7–10 сочетанных приемов 
лекарственных веществ, одно из которых влияет 
на печеночный метаболизм, выявляют клиниче-
ски значимое изменение концентрации друго-
го лекар 

ственного вещества. При этом обычно 

концентрация в крови препарата-индуктора не 
оказывает существенного влияния на степень ин-
дукции ферментов. Если отмечают индукцию пе-
ченочных ферментов, для достижения желаемого 
терапевтического эффекта следует повысить дозу 
препарата, метаболизм которого стимулируется. 

Ингибирование ферментов печени обычно 

происходит быстрее, чем индукция. Как правило, 
для развития феномена ингибирования доста-
точно достижения определенной концентрации 
препарата-ингибитора. Эта концентрация может 
быть достигнута даже при его первом применении. 
Чем выше концентрация препарата-ингибитора в 
крови (то есть чем выше доза), тем больше веро-
ятность развития лекарственных взаимодействий, 
связанных с ингибированием ферментов печени. 
При угнетении печеночного метаболизма необхо-
димо снизить дозу препарата, метаболизм кото-
рого угнетен, или же увеличивать интервал между 
его приемами. В противном случае резко повы-
шается вероятность развития побочных реакций, 
связанных с передозировкой. 

422  ______________________

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Поскольку заранее невозможно рассчитать 

степень индукции (ингибирования) печеночно-
го метаболизма, то длительное сочетанное при-
менение лекарственных веществ с индукторами 
или ингибиторами печеночного метаболизма 
является показанием к проведению терапевтиче-
ского лекарственного мониторинга.

Таким образом, при сочетанном применении 

одни лекарственные вещества могут влиять на 
скорость метаболизма и/или экскреции других 
лекар 

ственных веществ. Индукция ферментов 

печеночного метаболизма развивается в тече-
ние длительного времени, обычно 7–10 и более 
дней приема препарата-индуктора. При этом 
концент 

рация препарата-индуктора в плазме 

крови не имеет существенного значения. Инги-
бирование ферментов зависит от концентрации 
препаратов-ингибиторов, а не от длительности 
их приема. Даже однократный прием подобных 
лекарственных веществ в высокой дозе может 
привести к ингибированию ферментов. Взаимо-
действие лекарственных веществ на уровне пече-
ночного метаболизма может быть связано с из-
менением не только активности ферментов пе-
чени, но и печеночного кровотока. Длительное 
сочетанное применение лекарственных веществ 
с индукторами или ингибиторами печеночного 
метаболизма является показанием к проведению 
терапевтического лекарственного мониторинга.

Изменение фармакологической активности 

при действии препаратов-индукторов системы 
цитохрома Р450 печени представлено в табл. 5.11.

Таблица 5.11

Изменение фармакологической активности 

некоторых сердечно-сосудистых средств 

при действии препаратов — индукторов 

системы цитохрома Р450 печени

Пред-

ставитель 

фармако-

логической 

группы

Ингибиторы систе-

мы цитохрома Р450 

печени

Результат вза-

имодействия

Варфарин Барбитураты, 

фени-

тоин, карбамазепин, 
рифампицин, спирт 
этиловый (хрониче-
ское употребление)

Снижение анти-
коагулянтной 
активности

Хинидин Барбитураты, 

фени-

тоин, карбамазепин

Снижение эф-
фективности 
антиаритмиче-
ского действия

Теофиллин

Барбитураты, карба-
мазепин, рифампи-
цин, курение

Ослабление про-
тивоастматиче-
ского действия

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ 
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ 
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Фармакодинамические взаимодействия 

лекар ственных средств связаны со следующими 
основными механизмами:

• Конкуренция связывания с рецепторами

 Конкурировать могут как агонисты, так и ан-

тагонисты. 

• Изменение кинетики лекарственных 
веществ в месте действия

Это может быть связано с изменением их вса-

сывания, распределения, метаболизма и элими-
нации. 

• Влияние на синаптическую передачу

Так, резерпин приводит к истощению запа-

сов катехоламинов, разрушающихся МАО. Если 
одновременно с резерпином применять ингиби-
торы МАО, то нарушится метаболизм катехола-
минов, что приведет к резкому повышению АД.

• Взаимодействие эффектов лекарственных 
средств, если они вызывают противоположные 
эффекты

В ряде случаев фармакодинамические взаи-

модействия лекарственных веществ могут приво-
дить к развитию побочных реакций (табл. 5.12). 

Как следует из таблицы, существует большое 

количество разнообразных механизмов взаи-
модействия лекарственных средств. Многие из 
них изучены недостаточно. Поэтому чтобы избе-
жать возможных лекарственных взаимодействий 
и связанных с ними побочных реакций, следует 
отдавать предпочтение монотерапии (если толь-
ко это позволяет клиническая ситуация) по срав-
нению с комплексным лечением.

Опасные взаимодействия ряда лекарственных 

средств приведены в табл. 5.13.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ 
ВЕЩЕСТВ С ПИЩЕЙ

При изучении вопросов безопасности при-

менения лекарственных средств обычно особое 
внимание уделяют их взаимодействию с компо-
нентами, которые входят в состав пищи (Викто-
ров А.П. и соавт., 1991; 2000).

На уровне всасывания лекарственных веществ 

в ЖКТ влияние пищи может быть связано с:

• 

образованием комплексов с лекарствен-

ными препаратами, изменением рН желудка 
и/или двенадцатиперстной кишки;

• перераспределением лекарственных препа-

ратов между химусом и просветом ЖКТ;

• 

конкуренцией из-за одинаковых транс-

портных систем из просвета кишечника в кровь.

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Подобные взаимодействия влияют на скорость и 

степень абсорбции лекарственных препаратов, что 
приводит к изменению их максимальной концен-
трации в плазме крови или времени ее достижения. 

Если бы взаимодействие отмечали только 

на этапе всасывания лекарственных веществ из 

ЖКТ, то его можно было бы избежать, применяя 
лекарственные препараты между приемами пищи 
или используя парентеральные пути введения. Од-
нако многие пищевые продукты не только влияют 
на биодоступность и скорость всасывания лекар-
ственных препаратов в ЖКТ, но и могут высту-

Таблица 5.12

Некоторые фармакодинамические взаимодействия, обусловливающие к развитию 

побочных реакций

Лекарственное вещество 1

Лекар ственное  вещество  2

Результат

Миорелаксанты 

Аминогликозиды 

Усиление курареподобного эффекта, 
поскольку препараты двух групп ухуд-
шают нейромышечную передачу

Опиоиды 

Нейролептики 

Угнетение деятельности дыхательного 
центра 

Алкоголь Изониазид 

Парацетамол 

Усиление гепатотоксических эффек-
тов препаратов

Средства, угнетающие ЦНС

Бензодиазепины 
Барбитураты
Антагонисты 
Н

2

-рецеп торов

Нарушение концентрации внимания

Трициклические антидепрессанты

Адрено миметики 

Гипертонический криз

Трициклические антидепрессанты

Блокаторы М-холино рецепторов  Задержка мочевыделения

Агонисты  β-адрено рецеп торов

Галотан

Экстрасистолия

Блокаторы  β-адрено рецеп торов 

Верапамил 
Дизопирамид
Дилтиазем

Усиление отрицательных  инотропно-
го, хроно тропного и дромотропного 
эффектов

Петлевые диуретики 

Амино гликозиды 

Ототоксичность 

Таблица 5.13 

Опасные комбинации некоторых сердечно-сосудистых лекарственных средств

Наименование взаимодействующих препаратов

Механизм и проявления взаимодействия

Ингибиторы МАО 
и трициклические 
антидепрессанты

Эпинефрин, норэпинефрин, 
фенилэфрин, эфедрин, 
тирамин, амфетамин, 
кокаин, амфепрамон, 
кофеин, продукты, 
содержащие тиамин и др.

Увеличение выхода аминов и торможение инактивации 
эндогенных и экзогенных аминов приводит к повышению 
токсичности и возбуждению различных отделов ЦНС, 
гипертоническому кризу, тахикардии, сильной головной 
боли (гипертоническая энцефалопатия), потере сознания, 
кровоизлиянию в мозг

Резерпин, гуанетидин, 
леводопа, метилдопа, 
клонидин

Кардиотоническое действие, тахикардия, нарушение прове-
дения и реполяризации, извращенное действие на АД (резкое 
повышение АД), усиление гипогликемического действия

Препараты 
напер стянки

Производные аминохино-
лина

Повышение уровня дигоксина в сыворотке крови, повы-
шение кардиотоксичности

Антиаритмические 
средства (тирацизин, 
хинидин, амиодарон и др.), 
антагонисты кальция 
(верапамил, дилтиазем)

Резкое увеличение выраженности кардиотоксического 
дей ствия (усиление отрицательного дромо- 
и хронотропного действия); снижение проводимости, 
аритмогенное действие

Тиазидные и петлевые 
диуретики

Гипогликемия, усиление токсичности, повышение 
вероятности передозировки сердечных гликозидов

Адреномиметики (эпинеф-
рин, норэпинефрин, орци-
преналин), симпатомимети-
ки (эфедрин), метилксанти-
ны (кофеин, теофиллин)

Взаимное увеличения периода аритмогенного действия 
(усиление гетеротопного возбуждения)

Нитраты 

Сильденафил 

Значительное усиление сосудорасширяющего 
и антиагрегант ного действия

Адреностимуляторы  Галотан 

Нарушение сердечного ритма (экстрасистолия и др.)