Руководство по кардиологии - часть 97

392  __

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

связано с нарушением фазы реполяризации ми-
окарда. Согласно рекомендациям Европейско-
го агентства по оценке лекарственных средств 
(ЕМЕА), выделяют следующие величины интер-
валов 

Q–T:

• нормальная — <430 мс у мужчин, <450 мс 

у женщин;

• пограничная — 430–450 мс у мужчин, 450–

470 мс у женщин;

• удлиненная — >450 мс у мужчин, >470 мс 

у женщин.

Удлинение интервала 

Q–T на 30–60 мс в от-

вет на прием лекарственного вещества должно 
вызывать настороженность врача. Удлинение ин-
тервала 

Q–T более чем на 60 мс или по абсолют-

ной величине >500 мс следует рассматривать как 
абсолютный риск развития жизнеугрожающей 
аритмии 

torsades de pointes (полиморфная форма 

желудочковой тахикардии по типу «пируэт»).

Следует отметить, что лекарственные вещества 

могут и непосредственно, и опосредованно вли-
ять на величину интервала 

Q–T, вызывая те или 

иные нарушения в организме. Развитию удлине-
ния интервала 

Q–T способствуют: 

• нарушения электролитного обмена: гипо-

калиемия, гипомагниемия, гипокальциемия;

• внутрисердечные нарушения: синдром сла-

бости синусного узла, AV-блокада;

• нарушение белкового обмена — голодание.
Для определения влияния лекарственных ве-

ществ на интервал 

Q–T исследования следует 

проводить в тот период, когда концентрация пре-
парата в плазме крови максимальная. Так, после 
внутривенного введения эритромицина синдром 
удлиненного 

Q–T нивелируется уже через 5 мин 

после окончания инфузии.

Удлинение интервала 

Q–T является специ-

фическим эффектом для антиаритмических пре-
паратов классов Ia и III. Частота развития 

torsades 

de pointes при их применении  достигает 3–15%. 
При этом внезапную смерть отмечают примерно 
у 31% пациентов, перенесших 

torsades de pointes.

В конце 1980-х годов описаны случаи разви-

тия 

torsades de pointes при передозировке анти-

гистаминных препаратов (терфенадина и асте-
мизола) у пациентов с заболеваниями печени 
или одновременно применявших ингибиторы 
цитохрома P450 (изоформа CYP 3A4): эритроми-
цин, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, 
хинидин и др.

Удлинение интервала 

Q–T в настоящее время 

принято рассматривать как свойство всех препа-
ратов группы фторхинолонов. Однако в клини-
ческой практике эта способность у разных пре-

паратов неодинакова. Наиболее значимое удли-
нение интервала 

Q–T вызывают спарфлоксацин 

и грепафлоксацин. Наоборот, ципрофлоксацин 
практически не влияет на величину интервала. 

К другим антибактериальным средствам, спо-

собным удлинять интервал 

Q–T, относятся ма-

кролидные антибиотики.

Генетический полиморфизм β

2

-бради кини-

новых рецепторов и нежелательные эффекты

Сухой кашель является специфическим не-

желательным эффектом ингибиторов АПФ, 
возникающим у 10% пациентов. Сухой кашель, 
как полагают, связан с накоплением брадики-
нина в слизистой оболочке трахеи и крупных 
бронхов, который, в свою очередь, способствует 
активации провоспалительных пептидов (суб-
станция Р, фосфолипаза С или А2, простаглан-
динов, нейропептида Y), а также высвобожде-
нию гистамина. Данный нежелательный эффект 
развивается чаще у женщин и исчезает через не-
сколько дней (максимум 4 нед) после отмены ле-
карственных средств. Через β

2

-брадикининовые 

рецепторы реализуется большинство воспали-
тельных эффектов брадикинина и, в том числе 
сухой кашель, индуцированный ингибиторами 
АПФ. β

2

-Брадикининовые рецепторы относят-

ся к рецепторам, сопряженным с G-белками, 
состоящими из 7 

трансмембранных доменов. 

Имеются данные о 4 полиморфизмах гена 
β

2

-брадикининовых рецепторов: 3 структурных и 

1 — в промоторной области. Генетический поли-
морфизм в промоторной области — 58 Т/С может 
влиять на частоту возникновения сухого кашля 
при применении ингибиторов АПФ. Установ-
лено, что частота СС генотипа и С аллели выше 
у пациентов с АГ (СС 18%, ТС 57%, ТТ 25% — 
у нормотензивных, 28, 59, 13% соответственно — 
у гипертоников). В то же время генотип ТТ и Т 
аллель выявляли достоверно чаще у пациентов, 
у которых возник сухой кашель при применении 
ингибиторов АПФ (СС 3%, ТС 60%, ТТ 37% — 
у пациентов  с кашлем,  СС 33%,  ТС 57%,  ТТ 
10% — у пациентов без кашля). Частота Т аллели 
у больных с кашлем — 67%, а без кашля — 38%. 
Эта тенденция была более выражена у женщин 
(у женщин — 74% против 37%, у мужчин — 56% 
против 41%), чем у мужчин (Mukae S. et al., 
2000). I/D полиморфизм АПФ, полиморфизм 
химазы, а также структурные полиморфизмы 
β

2

-брадикининовых рецепторов не влияют на ча-

стоту возникновения сухого кашля при примене-
нии ингибиторов АПФ.

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Таблица 2.3

Лекарственные вещества, способные влиять на продолжительность интервала Q–T

и вызывать развитие полиморфной формы желудочковой тахикардии по типу «пируэт»

Класс лекарственного вещества

Лекарственное вещество

Антиаритмические препараты классов Ia, Ic 
и III 

Дизопирамид (Ia), прокаинамид (Ia), флекаинид (Iс), хини-
дин (Ia), амиодарон (III), дофетилид (III), ибутилид (III), сота-
лол (III)

Антагонисты кальция

Бепридил, исрадипин, никардипин

Комбинация ингибитора АПФ и диуретика Моэксиприл + гидрохлоротиазид
Антагонисты серотониновых рецепторов

Кетансерин

Гиполипидемические средства

Пробукол

Диуретики Индапамид
Адреномиметики

Салметерол

Антибактериальные средства

Эритромицин, кларитромицин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, 
грепафлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлок-
сацин, телитромицин

Комбинация триметоприма и сульфанил-
амида

Ко-тримоксазол

Противовирусные средства

Фоскарнет

Противопротозойные средства

Пентамидин, галофантрин, хинин

Противогрибковые средства

Итраконазол, кетоконазол, флуконазол

Антидепрессанты 

Амитриптилин, дезипрамин, доксепин, флуоксетин, имипра-
мин, нортриптилин, пароксетин, сертралин, венлафаксин

Антипсихотические средства

Галоперидол, дроперидол, мезоридазин, пимозид, рисперидон, 
тиоридазин, хлорпромазин

Противосудорожные средства

Фелбамат, фосфенитоин

Препараты для лечения мигрени

Наратриптан, суматриптан, золмитриптан

Средства для наркоза

Энфлуран, изофлуран, галотан

Опиаты Левометадон
Миорелаксанты Тизанидин
Антигистаминные средства

Терфенадин, астемизол, дифенгидрамин, клемастин

Прокинетики Цизаприд
Иммуносупрессанты

Такролимус

Противоопухолевые средства

Тамоксифен

Аналог соматостатина

Октреотид 

Генетический полиморфизм ионных каналов 
и нежелательные эффекты

Идиопатический синдром удлиненного интер-

вала 

Q–T (LQTS) представляет собой моногенное 

наследственное заболевание, характеризующееся 
наличием удлиненного интервала 

Q–T на ЭКГ и 

случаями внезапной смерти из-за развития по-
лиморфной желудочковой тахикардии («пиру-
эт»). В зависимости от наличия или отсутствия 
глухоты и типа наследования в настоящее время 
различают две наследственные формы синдрома 
удлиненного интервала 

Q–T: синдром Романо — 

Уорда и Джервелла — Ланге — Нильсена (Jervell 
and Lange-Nielsen syndrome — JLNS). Синдром 
Романо — Уорда не сопровождается нарушением 
слуха и характеризуется аутосомно-доминантным 
типом наследования. Для синдрома Джервелла — 
Ланге — Нильсена характерны наличие двусто-
ронней нейросенсорной глухоты и аутосомно-

рецессивный тип наследования. Распостранен-
ность синдрома Романо 

— Уорда составляет 

1:10 000–1:5000. Синдром Джервелла — Ланге — 
Нильсена отмечают крайне редко и точных дан-
ных по его распространенности в литературе нами 
не выявлено. Причиной синдрома удлиненного 
интервала 

Q–T является носительство мутаций 

генов калиевых каналов или других белков, регу-
лирующих трансмембранные токи ионов калия и 
натрия (Geelen J.L. et al., 1998).

Лекарственные вещества, указанные в 

табл. 2.3, способны удлинять 

Q–T интервал и 

таким образом повышать риск возникновения 
опасных для жизни аритмий у больных с синд-
ромом удлиненного интервала 

Q–T. Однако, 

по-видимому, применение отдельных лекар-
ственных средств особенно опасно только при 
определенных вариантах синдрома удлиненного 
интервала 

Q–T.

394  __

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Так, установлено, что применение у пациен-

тов с синдромом удлиненного интервала 

Q–T

ІІ

 

хинидина, цизаприда достоверно повышает риск 
возникновения полиморфной желудочковой та-
хикардии («пируэт»). Повышение риска возник-
новения полиморфной желудочковой тахикардии 
у пациентов с синдромом удлиненного интервала 
Q–T

ІІ

, принимавших терфенадин, цизаприд.

Таким образом, для повышения безопасности 

лекарственных средств (см. табл. 2.3) необходи-
мо убедиться в отсутствии у больного синдрома 
удлиненного интервала 

Q–T, а еще лучше иден-

тифицировать генетический вариант этого забо-
левания. Как следует из представленных данных, 
прогресс фармакотерапии как в настоящее время, 
так и в обозримом будущем будет связан с раз-
витием биомедицинских исследований. Особый 
интерес вызывает изучение различных мутант-
ных генов, кодирующих ферменты, которые 
принимают участие в метаболизме лекарствен-
ных средств. Их пониманию будут способство-
вать разработка и внедрение методов молекуляр-
ной диагностики, развитие фармакогеномики, 
изучение биологических и средовых факторов, 
влияющих на взаимодействия лекарс 

твенного 

препарата с организмом. Все это должно сти-
мулировать создание более эффективных ле-
карственных средств, которые будут применять 
в лечебной практике с учетом индивидуальных 

особенностей пациента, а также оптимизировать 
фармакотерапию, способ 

ствуя ее эффективно-

сти и безопасности. 

Среди множества факторов, влияющих на 

индивидуальные фармакодинамические и фар-
макокинетические характеристики лекарствен-
ных средств, возрастные особенности организма 
играют ведущую роль, некоторые стороны из них 
будут освещены в следующих главах данной сек-
ции настоящего руководства.

ЛИТЕРАТУРА 

1. 

Батутина А.М., Зыкова А.А., Остроумова О.Д. (2003) Лекарственное взаи-
модействие: существуют ли «идеальные» лекарственные препараты для 
использования в условиях полипрагмазии? РМЖ. Клин. фармакология, 2 
ноября 2003, 11 (21): 1152–1157.

2.  Безруков В., Купраш Л. (2005) Геріатричні аспекти медикаментозної 

терапії.Вісн. фармакології та фармації, 12: 23–27.

3. 

Броуэр Луи (2002) Фармацевтическая и продовольственная мафия. Пер. с 
франц., Киев.

4.  Зюзенков М.В., Лемешев А.Ф. (2004) Особенности фармакотерапии лиц 

старших возрастных групп.

5.  Лазебник Л.Б. (2005) Старение и полиморбидность. Consilium medicum. 

Журн. доказательной медицины для практикующих врачей, 07 (12).

6.  Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н.(2003) Возраст и клинические проявления 

болезней. Мед. сестра, 6: 2–6.

7.  Лазебник Л.Б., Михеева О.М., Петраков А.В. и др. (2005) Особенности 

фармакокинетики и фармакодинамики антигипертензивных препаратов 
при патологии. Проблемы старения и долголетия, 14, прилож. IV Нац. кон-
грес геронтологів та геріатрів України, Тез. доп., Київ, 11–13 жовтня 2005, 
231, с. 153.

8. 

Селезнев Е.Ф., Чайчев В.Г. (2005) Медико-фармацевтические, информа-
ционные, образовательные и семейно-бытовые факторы отрицательного 
влияния на здоровье населения. Медлайн-Эксперсс., 1, 33–41. 

9. 

Шестакова М.В. (1999) Можно ли избегать полипрагмазии при инсулинне-
зависимом сахарном диабете? Сахар. диабет, 1 (2): 99.

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Наличие экстрагенитальных заболеваний, 

а также патологических состояний, связанных 
с осложненным течением беременности, обус-
ловливает необходимость применения в пери-
од беременности лекарственных средств раз-
личных фармакологических групп, в том чис-
ле и кардиоваскулярных препаратов. 90–97% 
беременных принимают лекарственные пре-
параты, относящиеся к 48 фармацевтическим 
группам, приобретенные как по предписанию 
врача, так и без рецепта (Зайченко А.В. и со-
авт., 2003). В среднем эмбрион (плод) за время 
своего развития контактирует с 18 лекарствен-
ными препаратами.

Таким образом, среди различных факторов 

внешней среды, способных влиять на развитие 
плода, важная роль принадлежит лекарствен-
ным веществам. От 2 до 8% врожденных ано-
малий развития у человека связано с приемом 
лекар 

ственных средств женщинами в раз-

личные периоды беременности. Так, при ре-
троспективном анализе клинических данных 
установлено, что у 18% детей с аномалиями 
полового развития и у 5% детей с другой эн-
докринной патологией заболевание возникало 
на фоне экзогенного воздействия стероидных 
гормонов в перинатальный период (Зайчен-
ко А.В. и соавт., 2003).

В конце XX в. значительно расширился и 

обогатился арсенал лекарственных средств, 
применяемых в перинатологии и неонато-
логии, а также у детей 1-го года жизни при 
грудном вскармливании. Уточняются фарма-
котерапевтические подходы к их индивиду-
альному эффективному и безопасному при-
менению. Поэтому врачам различных специ-
альностей, в том числе и кардиологам, при 

выборе фармакотерапии по соответствующим 
показаниям пациенткам в период беремен-
ности или кормления грудью следует анали-
тически подходить к выбору кардиоваскуляр-
ных и других препаратов, постоянно помня о 
возможном риске для плода или младенца, 
которым может сопровождаться фармакоте-
рапия. Вместе с тем изучение последствий 
фармакологического вмешательства в три-
единую систему мать – плацента – плод при 
различных нарушениях процессов гестации, 
а также экстрагенитальной патологии отно-
сится к наиболее сложным и недостаточно 
изученным разделам клинической фармако-
логии в перинатологии.

В этой главе представлены основные 

обобщенные данные о влиянии представи-
телей различных фармакологических групп 
сердечно-сосудистых лекарственных средств 
на организм плода и новорожденного, а также 
о возможных последствиях для организма ре-
бенка их экскреции с грудным молоком (Вик-
торов А.П., Рыбак А.Т., 1989; Катцунг Б.Г., 
1998; Медведь 

В.И. и соавт., 2001; Лоу-

ренс Д.Р. и соавт., 2002; Карпов О.И., Зай-
цев 

А.А., 2003; Астахова А.В., Лепа-

хин В.Н., 2004; Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г.,
2005; Викторов А.П. и соавт., 2007).

Представленные в настоящей главе данные 

не претендуют на исчерпывающую информа-
цию обо всех многообразных аспектах и фак-
торах влияния лекарственных средств на жен-
щину в период беременности и особенно на 
развивающийся организм. Они лишь должны 
сфокусировать внимание врача на необходи-
мости строго учитывать имеющуюся инфор-
мацию при выборе фармакотерапии.