Руководство по кардиологии - часть 95

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

384  _____________

нарушениями функции N-холинорецепторов 
и рецепторов инсулина. Дефекты какого-либо 
компонента, участвующего в передаче сигнала 
от многих рецепторов, приводят ко множествен-
ным эндокринным нарушениям. Примером 
может служить гетерозиготная форма дефици-
та белка G

s

, активирующего аденилатциктазу 

во всех клетках (Spiegel and Weinstein, 1995). Го-
мозиготная форма дефицита этого белка, вероят-
но, приводит к смерти.

Нарушения в структуре или локализации ре-

цепторов могут проявиться ослабленной или 
усиленной реакцией на лекарственное средство, 
а также другими нежелательными эффектами.

Мутации, кодирующие рецепторы генов, спо-

собны изменять как реакцию на однократное приме-
нение препарата, так и эффективность длительного 
лечения. Например, дефект β-адренорецепторов, 
отвечающих за расслабление гладких мышц брон-
хов и регулирующих сопротивление дыхательных 
путей, усугубляет снижение чувствительности этих 
рецепторов к β-адреностимуляторам при длитель-
ном лечении пациентов с БА. По мере выявления 
мутаций, ответственных за нарушение функции 
рецепторов, и клонирования соответствующих ге-
нов появится возможность разработать методы ле-
чения таких заболеваний.

Классификация рецепторов

Традиционно рецепторы лекарственных 

средств выявляли и классифицировали на осно-
вании эффектов и 

относительной активности 

действующих на эти рецепторы избирательных 
агонистов (стимуляторов) и антагонистов (бло-
каторов). Например, эффекты ацетилхолина, 
которые воспроизводятся при взаимодействии 
с 

холинорецепторами алкалоида мускарина и 

блокируются атропином, называют 

мускариновы-

ми эффектами, а эффекты, которые воспроизво-
дятся при взаимодействии с холинорецепторами 
никотина, — 

никотиновыми эффектами. Рецеп-

торы, которые опосредуют действие мускарина 
и никотина, получили название соответственно 
М- и N-холинорецепторов. Хотя подобная класси-
фикация обычно не отражает механизм действия 
лекарственных средств, она удобна для система-
тизации их эффектов. Действительно, утверж-
дение, что лекарственное средство стимулирует 
рецепторы определенного типа, одновременно 
определяет спектр эффектов данного препарата 
и вещества, усиливающие или ослабляющие эти 
эффекты. Однако правомочность таких утверж-
дений может меняться с выявлением новых типов 
и подтипов рецепторов, открытием дополнитель-

ных механизмов действия лекарственных средств 
или ранее неизвестных побочных эффектов.

Подтипы рецепторов

С появлением все более разнообразных вы-

сокоизбирательных лекарственных средств ста-
ло ясно, что ранее известные типы рецепторов 
делятся на множество подтипов. Существенным 
подспорьем в изучении новых подтипов рецепто-
ров стали методы молекулярного клонирования, 
а получение рекомбинантных рецепторов облег-
чило создание избирательно действующих на эти 
рецепторы лекарственных средств. Различные, 
но родственные подтипы рецепторов часто (хотя 
и не всегда) взаимодействуют с разными агони-
стами и антагонистами. Рецепторы, для которых 
избирательные агонисты и антагонисты не вы-
явлены, обычно относятся не к отдель ному 

под-

типу, а к изоформам одного и того же рецептора. 
Отдельные подтипы могут различаться и по меха-
низмам внутриклеточной передачи сигнала. М

1

- и 

М

3

-холинорецепторы, например, действуют через 

белок G

q

, который активирует фосфолипазу С 

опосредовано вызывает выброс Са

2+ 

из внутри-

клеточных депо, а М

2

- и М

4

-холинорецепторы — 

через белок G

i

, который ингибирует аденилатци-

клазу. Вместе с тем деление рецепторов на типы 
и подтипы зачастую определяется не механизмом 
действия, а случайным выбором или базирует-
ся на устоявшихся представлениях. Так, α

1

-, α

2

- 

и β- адренорецепторы различаются по реакции на 
лекарственные средства и по механизму передачи 
сигнала (активируют соответственно белки G

i

, 

G

q

 и G

s

), хотя α- и β-адренорецепторы относятся 

к разным типам, а α

1

- и α

2

-адренорецепторы — 

к разным подтипам внутри одного типа. Изофор-
мы α

1

-адренорецепторов — α

1А

, α

1В

 и α

1D

 мало от-

личаются по своим биохимическим свойствам; то 
же самое характерно и для изоформ разных под-
типов β-адренорецепторов (β

1

, β

2

 и β

3

).

Различия между подтипами рецепторов ис-

пользуют для создания высокоизбирательных ле-
карственных средств, например препаратов, ока-
зывающих разное действие на одну и ту же ткань 
благодаря связыванию с подтипами рецепторов, 
различающихся механизмами внутриклеточной 
передачи сигнала. Кроме того, лекарственные 
средства могут избирательно воздействовать 
на определенные клетки или ткани, экспресси-
рующие рецепторы того или иного подтипа. Чем 
больше избирательность лекарственных средств 
(по отношению к определенной ткани или по от-
ношению к определенному эффекту), тем более 
благоприятно соотношение его пользы и неже-
лательных эффектов.

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

С помощью молекулярно-генетических мето-

дов открыты не только разные изоформы рецеп-
торов, но и гены, кодирующие новые, ранее не 
известные рецепторы. Многие из этих рецепто-
ров уже отнесены к тому или иному известному 
классу, а их функция изучена с помощью соот-
ветствующих лигандов. Однако для некоторых 
рецепторов лиганды до сих пор не найдены. 

Открытие множества изоформ одного и того 

же рецептора, кодируемых разными генами (осо-
бенно если изоформы не различаются по меха-
низмам внутриклеточной передачи сигнала и 
взаимодействуют с одними и теми же эндоген-
ными лигандами) позволяет независимо регули-
ровать экспрессию рецепторов в разных клетках 
в соответствии с потребностями организма в раз-
ные возрастные периоды.

Действие лекарственных средств, не опосредо-
ванное рецепторами

Не все лекарственные средства действуют че-

рез макромолекулярные структуры — рецепторы. 
Некоторые препараты взаимодейст вуют с неболь-
шими молекулами или ионами, присутствую-
щими в организме в норме либо при том или ином 
патологическом состоянии. Так, антациды ней-
трализуют соляную кислоту в желудке. Месна (ле-
карственное средство, которое быстро выделяется 
почками и нейтрализует свободные радикалы) 
связывается с активными метаболитами некото-
рых противоопухолевых средств, уменьшая выра-
женность побочных реакций со стороны мочевых 
путей. Ряд биологически малоактивных веществ 
(например маннитол) можно вводить в количе-
ствах, достаточных для повышения осмолярности 
биологических жидкостей, и таким образом ме-
нять распределение внеклеточной и внутрикле-
точной жидкости. С помощью этих веществ мож-
но усилить диурез, увеличить ОЦК, устранить 
отек головного мозга. Кроме того, их применяют 
в качестве слабительных.

Некоторые лекарственные средства могут встра-

иваться в компоненты клетки и изменять их функ-
ции благодаря структурному сходству с входящими 
в состав этих компонентов веществ. Например, 
аналоги пуринов и пиримидинов встраи 

ваются в 

нуклеиновые кислоты и используются в качестве 
противовирусных и противоопухолевых средств.

Количественные аспекты взаимодействия 
 лекарственных средств с рецепторами

Основы фармакологии рецепторов

Фармакология рецепторов изучает коли-

чественную сторону действия лекарственных 

средств на биологические системы. Разные био-
логические системы реагируют на один и тот же 
препарат по-разному; это касается и организма 
человека, с одной стороны, и эксперименталь-
ных фармакологических моделей 

— с 

другой. 

В результате могут возникнуть ошибки. Чтобы 
прогнозировать действие лекарственных средств 
в любых условиях, необходимо разработать стан-
дартную шкалу оценки фармакологической ак-
тивности, применимую для любой биологиче-
ской системы. В этом и состоит основная задача 
фармакологии рецепторов.

Ведущим понятием в фармакологии рецепто-

ров служит кривая доза — эффект, описывающая 
зависимость эффекта лекарственных средств от 
его концентрации в области рецепторов. Взаи-
модействие лекарственных средств с рецептором 
включает два компонента: 1) связывание, 2) ак-
тивацию. Способность препарата связываться 
с рецептором, то есть вступать с ним в хими-
ческое взаимодействие, называется 

срод ством. 

Способность лекарственных средств после об-
разования комплекса с рецептором вызывать его 
активацию называется 

внутренней активностью. 

Внутренняя активность зависит от химической 
структуры препарата. 

Оккупационная теория

Согласно этой классической теории взаи-

модействия веществ с рецепторами, фармако-
логический эффект возникает при связывании 
рецептора с лекарственным средством, а обра-
зование комплекса препарат — рецептор подчи-
няется закону действующих масс. С некоторыми 
изменениями эта теория была использована для 
создания модели, описывающей действие аго-
нистов (Ariёns, 1954; Stephenson, 1956; Furchgott, 
1966) и антагонистов (Gaddum, 1937; 1957; Schild, 
1957). Стефенсоном было введено также важное 
понятие 

стимуляции, отражающее степень акти-

вации рецепторов под действием того или иного 
агониста.

Критерием сродства лекарственного средства 

к рецептору служит К

d

 (константа диссоциации) 

комплекса препарат — рецептор; доля занятых 
рецепторов зависит от концентрации лекар-
ственного средства и К

d

. Константа пропорцио-

нальности ε — это внутренняя активность препа-
рата, то есть его способность вызывать фармако-
логический эффект. Произведение доли занятых 
рецепторов, внутренней активности препарата 
и общего числа рецепторов представляют собой 
величину стимуляции, то есть сигнала, который 
получает биологическая система. Этот сигнал за-
пускает цепь биохимических изменений, в ходе 

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

386  _____________

которых он передается конечным эффекторным 
белкам, генерирующим ответную реакцию. Эф-
фект лекарственных средств зависит от доли за-
нятых рецепторов и механизмов внутриклеточ-
ной передачи сигнала.

Количественная оценка взаимодействия 
 рецепторов с агонистами

Взаимодействие лекарственных средств 

с биологическими системами можно охаракте-
ризовать двумя показателями — активностью 
и эффективностью. Об эффективности судят 
по 

величине максимального фармакологиче-

ского эффекта. Активность препарата зависит 
от четырех параметров: два из них характеризуют 
биологическую систему (плотность рецепторов 
и эффективность механизма усиления сигнала), 
два других — взаимодействие вещества с рецеп-
тором (сродство препарата к рецепторам и его 
внутреннюю активность).

Количественная оценка взаимодействия 
 рецепторов с антагонистами

Как правило, антагонисты так или иначе бло-

кируют рецепторы. 

Конкурентный антагонист 

не обладает внутренней активностью, но имеет 
сродство к рецептору и конкурирует с агонистом 
за участки связывания. Для конкурентных анта-
гонистов характерен параллельный сдвиг вправо 
кривой доза — эффект для агониста; максималь-
ный эффект агониста не изменяется. Величина 
этого сдвига зависит от концентрации антаго-
ниста и его сродства с рецепторами и, следова-
тельно, может служить показателем сродства 
антагониста к рецепторам. Следует помнить, что 
частичные агонисты тоже могут конкурировать 
с полными агонистами за участки связывания 
с рецептором. Но, в отличие от антагонистов, ко-
торые в достаточной концентрации могут полно-
стью заблокировать действие полных агонистов, 
частичные агонисты с ростом концентрации 
подавляют эффект полных агонистов только до 
определенного уровня — своего максимального 
эффекта. Таким образом, частичные агонисты 
можно применять в тех случаях, когда необходи-
мо ослабить стимуляцию рецепторов, полностью 
не блокируя их.

Иногда диссоциация комплекса антаго-

нист — рецептор происходит столь медленно, 
что связь между ними можно считать необ-
ратимой. При определенных концентрациях 
антагониста максимальный эффект агониста 
уменьшается. Такие препараты относятся к 

не-

конкурентным антагонистам. В основе некон-

курентного антагонизма могут лежать и иные 
молекулярные механизмы. Аналогичная карти-
на наблюдается в том случае, когда за участки 
связывания с рецептором конкурируют истин-
но необратимые антагонисты.

Если участки связывания агониста и антагони-

ста с рецептором разные, последний тоже относят 
к неконкурентным антагонистам. Такой антаго-
низм обусловлен аллостерическим взаимодей-
ствием. 

Аллостерические антагонисты снижают 

сродство рецептора к агонистам. В некоторых слу-
чаях аллостерическое взаимодей 

ствие приводит 

к усилению действия агонистов, то есть препара-
ты действуют как 

синергисты. Синергисты можно 

использовать для усиления сигнала от рецепторов 
и, что особенно важно, для восстановления опо-
средованых ими физиологических эффектов в тех 
случаях, когда уменьшено количество рецепторов 
(миастения, болезнь Альцгеймера).

Благодаря молекулярно-генетическим мето-

дам, позволившим усилить экспрессию рецеп-
торов, выявить и синтезировать дефектные ре-
цепторы, постоянно активированные вслед ствие 
мутаций, был открыт новый тип антагонистов — 
обратные агонисты. Как уже упоминалось выше, 
рецепторы могут спонтанно (в отсутствие лиган-
да) принимать активированную конформацию и 
вызывать клеточную реакцию. Наблюдать кле-
точную реакцию в отсутствие агониста обычно не 
удается, потому что доля активированых рецепто-
ров, конститутивная (не обусловленная связыва-
нием с агонистом) активация рецепторов вызовет 
заметную клеточную реакцию, которая не пода-
вляется при добавлении конкурентного антагони-
ста. Поскольку обратные агонисты избирательно 
связываются с неактивированными рецепторами, 
сдвигая равновесие в сторону по следних, они по-
давляют конститутивный сигнал от рецепторов. 
В отсутствие конститутивной активации рецеп-
торов обратные агонисты ведут себя как конку-
рентные антагонисты. Этим отчасти можно объ-
яснить, почему обратный агонизм был открыт 
недавно, а некоторые препараты, которые теперь 
относят к обратным агонистам, прежде считались 
конкурентными антагонистами.

Расшифровка генома человека дала новый 

толчок открытию ранее неизвестных рецепто-
ров и новых их классов. Вместе с колоссальными 
возможностями, открывшимися благодаря но-
вым методам разработки лекарственных средств 
(комбинаторная химия, технологии рекомби-
нантных ДНК), это позволяет надеяться на по-
явление огромного разнообразия высокоизбира-
тельных лекарственных средств. 

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ЛИТЕРАТУРА 

1. 

Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. (2005) Клиническая фармакокинетика. Прак-
тика дозирования лекарств. Спецвыпуск серии «Рациональная фармакоте-
рапия».  Литтерра, Москва, 268 с.

2.  Катцунг Б.Г. (1998) Базисная клиническая фармакология. В 2 т. Пер. с 

англ.  Бином-Невский Диалект, Санкт-Петербург,  608 с.

3.  Коваленко В.Н., Викторов А.П. (ред.) (2007) Компедиум 2007 — лекар-

ственные препараты. МОРИОН, Киев, 2270 с.

4. 

Лоуренс Д.Р., Беннет П.Н., Браун М. Дж. (2002) Клиническая фармаколо-
гия. Пер. с англ. Медицина, Москва, 680 с.

5.  Чазов Е.И., Беленков Ю.Н. (2004) Рациональная фармакотерапия 

сердечно-сосудистых заболеваний: Руковод. для практикующих вра-
чей. Литтерра, Москва, 972 с.