Руководство по кардиологии - часть 93

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

376  _____________

Сl = V

m

 / (К

m

 + С), (1.2)

где 

K

m

 — концентрация препарата, при которой 

скорость элиминации составляет половину от 
максимальной, а 

V

m

 — максимальная скорость 

элиминации, 

С — концентрация препарата в сы-

воротке крови.

Понятие клиренса лекарственного средства 

аналогично понятию клиренса в физиологии по-
чек. Так, клиренс креатинина равен отношению 
скорости экскреции креатинина с мочой к кон-
центрации креатинина в плазме крови. В общем 
случае клиренс лекарственного средства равен 
отношению скорости элиминации вещества все-
ми органами к концентрации препарата в биоло-
гической жидкости.

Сl = скорость элиминации / С.  (1.3)

Если клиренс постоянный, скорость элимина-

ции прямо пропорциональна концентрации лекар-
ственного средства. Клиренс отражает не количе-
ство элиминировавшегося препарата, а объем био-
логической жидкости (плазма крови или цельная 
кровь), полностью очищающийся от данного ве-
щества за единицу времени. Этот показатель можно 
рассчитать для плазмы крови или цельной крови, а 
также определить клиренс свободного препарата.

Элиминация лекарственных средств осуще-

ствляется почками, печенью и другими органа-
ми. Рассчитав клирес для каждого органа как от-
ношение скорости элиминации данным органом 
к концентрации препарата (например в плазме 
крови) и просуммировав клиренсы для всех ор-
ганов, получим суммарный клиренс.

Сl

поч 

+ Сl

печ 

+ Сl

пр

 = Сl, (1.4)

где 

Сl

поч

 — почечный клиренс, 

Сl

печ

 —  печеноч-

ный клиренс, 

Сl

пр

 — клиренс для прочих органов 

(лекарственные сред 

ства могут метаболизиро-

ваться в других органах, выводятся с калом, по-
том, слюной).

В стационарном состоянии суммарный кли-

ренс можно определить с помощью уравне-
ния 1.1. При однократном введении препарата, 
биодоступность которого равна 100%, а элими-
нация подчиняется кинетике первого порядка, 
суммарный клиренс можно рассчитать на осно-
вании закона сохранения массы и интегрирова-
ния уравнения 1.3 по времени.

Сl = Доза / AUC. (1.5)

Например.  Клиренс пропранолола (для цель-

ной крови) составляет 16 мл/мин/кг (1120  мл/мин 
при массе тела 70 кг). Препарат элиминируется 
преимущественно печенью, то есть за 1 мин пе-

чень очищает от пропранолола 1120 мл крови. 
Клиренс не всегда соответствует плазмотоку 
(или кровотоку) через орган, отвечающий за эли-
минацию. Если препарат связывается с эритро-
цитами, скорость его доставки в этот орган су-
щественно выше, чем можно предположить ис-
ходя из концентрации препарата в плазме крови. 
В стацио нарном состоянии клиренс для плазмы 
крови и цельной крови выглядит следующим об-
разом:

Сl

п

 / Сl

к

 = С

к

 / С

п

 = 1 + Ht × [С

э

 / С

п

 – 1], (1.6)

где 

Сl

п

 — клиренс для плазмы крови, 

Сl

к

 — кли-

ренс для цельной крови, 

С

п

  — концентрация 

препарата в плазме крови, 

С

к

 —  концентрация 

препарата в цельной крови, 

С

э

 —  концентрация 

препарата в эритроцитах, 

Ht — гематокрит.

Таким образом, клиренс для цельной крови 

равен частному от деления клиренса для плазмы 
крови на отношение концентраций препарата 
в цельной крови и плазме крови.

Распределение

Объем распределения

Этот второй важнейший фармакокинетиче-

ский параметр характеризует распределение пре-
парата в организме. Объем распределения 

(V

р

) 

равен отношению общего содержания веще-
ства в организме 

(ОСО)  к его концентрации (С) 

в плазме крови или цельной крови. Объем рас-
пределения часто не соответствует никакому ре-
альному объему. Этот объем, необходимый для 
равномерного распределения вещества в кон-
центрации, равной концентрации этого веще-
ства в плазме крови или цельной крови.

V

р

 = ОСО / С. (1.7)

Объем распределения отражает долю веще-

ства, содержащегося во внесосудистом про-
странстве. У человека массой тела 70 кг объем 
плазмы крови составляет 3  л, ОЦК  — около 5,5 л, 
межклеточной жидкости — 12 л, общее содержа-
ние воды в организме — примерно 42 л. Однако 
объем распределения многих лекар ственных ве-
ществ гораздо больше этих величин. Например, 
если у человека массой тела 70 кг в организме 
содержится 500 мкг дигоксина, его концентра-
ция в плазме крови составляет 0,75 нг/мл. Раз-
делив общее содержание дигоксина в организме 
на его концентрацию в плазме крови, получим, 
что объем распределения дигоксина равен 650 л. 
Это более чем в 10 раз превышает общее содер-
жание воды в организме. Дело в том, что дигок-
син распределяется преимущественно в миокар-

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

де, скелетных мышцах и жировой ткани, так что 
его содержание в плазме крови невелико. Объем 
распределения лекарственных средств, активно 
связывающихся с белками плазмы крови (но 
не с компонентами тканей), примерно соот-
ветствуют объему плазмы крови. Вместе с тем 
некоторые лекарственные средства содержатся 
в плазме крови преимущественно в связанной 
с альбумином форме, но имеют большой объем 
распределения за счет депонирования в других 
тканях.

Период полувыведения

Период полувыведения (Т

½

) — это время, за 

которое концентрация вещества в сыворотке 
крови (или его общее содержание в организме) 
снижается вдвое. В рамках однокамерной мо-
дели определить Т

½

  очень просто. Полученное 

значение используют затем для расчета дозы. 
Однако для многих лекарственных средств при-
ходится использовать многокамерную модель, 
поскольку динамика их концентрации в сыво-
ротке крови описывается несколькими экспо-
ненциальными функциями. В таких случаях 
рассчитывают несколько значений Т

½

.

В настоящее время общепризнано, что Т

½

 за-

висит от клиренса и объема распределения веще-
ства. В 

стационарном состоянии зависимость 

между Т

½

, клиренсом и объемом распределения 

вещества приблизительно описывается следую-
щим уравнением:

Т

½

 ≈ 0,693 × V

р

 / Cl.

 

(1.8)

Клиренс характеризует способность организ-

ма элиминировать вещество, поэтому при сни-
жении этого показателя вследствие какого-либо 
заболевания Т

½

 увеличивается. Но это справед-

ливо лишь в том случае, если не меняется объем 
распределения вещества. Например, с возрастом 
Т

½

 диазепама увеличивается, но не за счет сниже-

ния клиренса, а вследствие увеличения объема 
распределения (Klotzet et al., 1975). На клиренс 
и объем распределения влияет степень связыва-
ния вещества с белками плазмы крови и тканей, 
так что прогнозировать изменение Т

½

 при том 

или ином патологическом состоянии не всегда 
возможно.

По Т

½

 не всегда можно судить об изменении 

элиминации препарата, зато этот показатель по-
зволяет рассчитать время достижения стацио-
нарного состояния (в начале лечения, а также 
при изменении дозы или частоты введения). 
Концентрация лекарственного вещества в сыво-
ротке крови, составляющая примерно 94% сред-

ней стационарной, достигается за время, равное 
4 

× Т

½

. Кроме того, с помощью Т

½

 можно оценить 

время, необходимое для полной элиминации 
вещества из организма, и рассчитать интервал 
между введениями.

Биодоступность и скорость всасывания

Биодоступность

Как выше отмечено, в системный кровоток 

поступает не весь всосавшийся препарат. Ко-
личество лекарственного средства, поступив-
шее в системный кровоток, зависит не только 
от дозы, но и от 

биодоступности. Последняя 

определяется степенью всасывания, а также 
степенью элиминации, которой лекарственное 
средство подвергается до поступления в систем-
ный кровоток. Помимо неполного всасывания 
(см. выше), низкая биодоступность может быть 
обусловлена интенсивным метаболизмом в ки-
шечнике или печени либо экскрецией с желчью.

Скорость всасывания

Скорость всасывания, как правило, не влияет 

на среднюю концентрацию препарата в сыворот-
ке крови в стационарном состоянии, но может 
существенно сказываться на фармакологических 
эффектах. Если препарат поступает в системный 
кровоток быстро (например при внутривенном 
струйном введении) и первоначально распреде-
ляется в небольшом объеме, концентрация его в 
сыворотке крови может быть достаточно высо-
кой. По мере распределения препарата в менее 
интенсивно кровоснабжаемые органы и ткани 
она снижается. Если препарат поступает в си-
стемный кровоток медленнее (например при 
внутривенной инфузии), его распределение на-
чинается еще до того, как будет введена вся доза. 
Поэтому максимальная концентрация в сыво-
ротке крови ниже и достигается позднее. Пре-
параты длительного действия обеспечивают мед-
ленное, равномерное всасывания лекарственных 
средств, снижая колебания концентрации пре-
парата в сыворотке крови в период между введе-
ниями. Скорость распределения лекарственного 
вещества в разные ткани-мишени может быть 
разной, поэтому при изменении скорости введе-
ния выраженность терапевтических эффектов и 
побочных реакций может временно меняться.

Подбор и коррекция дозы

Терапевтический эффект при однократном 

введении препарата появляется спустя некото-
рое время после введения, постепенно дости-
гается максимума, затем ослабевает и исчезает. 

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

378  _____________

Его динамика соответствует концентрации пре-
парата в сыворотке крови, что определяется его 
фармакологическими особенностями (всасыва-
ние, распределение, элиминация). Терапевти-
ческий эффект появляется по достижении тера-
певтической концентрации и возрастает по мере 
ее повышения. Длительность эффекта зависит 
от времени, в течение которого концентрация 
препарата в сыворотке крови превышает тера-
певтическую. Аналогичным образом побочные 
реакции зависят от токсической концентрации 
препарата. В диапазоне между этими концент-
рациями (

терапевтический диапазон) лекар-

ственное средство эффективно, но не оказывает 
побочных реак ций. При многократном введении 
препарата дозу и интервал между введениями 
подбирают таким образом, чтобы достичь макси-
мального терапевтического эффекта при мини-
мальном побочном действии. Нижней границей 
терапевтического диапазона, как правило, счита-
ют концентрацию препарата в сыворотке крови, 
при которой терапевтический эффект составляет 
примерно половину максимального. Верхняя же 
граница соответствует концентрации, в кото-
рой побочные реак ции возникают не более чем 
у 5–10% больных. Токсическая концентрация 
некоторых лекарственных средств превыша-
ет терапевтическую менее чем в 2 раза. Следует 
помнить и об индивидуальных особенностях па-
циентов: одни хорошо переносят концентрацию 
препарата в 

сыворотке крови, превышающую 

токсическую, а у других возникают выраженные 
побочные реакции, когда концентрация в сыво-
ротке крови остается в пределах терапевтическо-
го диапазона.

Если фармакологические эффекты лекар-

ственных средств оценивать легко (например 
по изменению АД или уровню глюкозы плазмы 
крови), то дозу можно подбирать методом проб 
и ошибок. Чтобы определить, в каких преде-
лах и насколько часто можно менять дозу, при-
меняют эмпирические правила, учитывающие 
вышепри 

веденные фармакологические законо-

мерности (например, дозу меняют не более чем 
на 50% и не чаще чем через 3–4 Т

½

). Если дозоза-

висимой токсичности нет, для обеспечения мак-
симальной эффективности и увеличения вре-
мени действия препарата можно применять его 
в дозе значительно выше средней терапевтиче-
ской. Так, например, поступают с большинством 
блокаторов β-адренорецепторов.

Если фармакологические эффекты оценить 

тяжело, лекарственное средство обладает узким 
терапевтическим диапазоном, высокий риск по-

бочных реакций при неэффективности лечения 
или препарат применяют с профилактической 
целью, дозу меняют незначительно, тщатель-
но наблюдая больных для выявления побочных 
реакций. Так или иначе средняя концентрация 
лекарственного средства в стационарном со-
стоянии должна находиться в пределах 

тера-

певтического диапазона. В большинстве случаев 
определять фактическую концентрацию препа-
рата в сыворотке крови нет необходимости: до-
статочно лишь знать, как она зависит от дозы и 
частоты введения. Однако для небольшого ко-
личества препаратов терапевтическая концен-
трация отличается от токсической всего в 2–3 
раза (дигоксин, теофиллин, лидокаин, амино-
гликозиды, циклоспорины, противосудорожные 
средства) в стационарном состоянии, в которой 
он эффективен, но обусловливает минимум по-
бочных реакций. Затем измеряют фактическую 
концентрацию препарата и при необходимости 
корригируют дозу так, чтобы фактическая кон-
центрация была максимально приближена к тре-
буемой.

Поддерживающая доза

В большинстве случаев лекарственные сред-

ства вводят дробно или в виде инфузии так, чтобы 
стационарная концентрация находилась в пре-
делах терапевтического диапазона. В стацио-
нарном состоянии скорость поступления препа-
рата равна скорости его элиминации. Подставив 
в уравнение требуемую концентрацию препарата 
в сыворотке крови, получим:

Скорость поступления = С

средн

 × Сl / F, (1.9)

где 

F — биодоступность.

Зная требуемую сывороточную концентра-

цию препарата, его клиренс и биодоступность, 
можно рассчитать дозу и частоту введения.

Дозу и частоту приема (то есть скорость по-

ступления препарата) можно рассчитать на осно-
вании уравнения 1.9. Биодоступность дигоксина 
равна 0,7.

Скорость поступления = С

средн

 × Сl / 

F

 = 

1,5 нг/мл × 1,6 / 0,7 мл/мин/кг = 3,43 нг/кг/мин = 
236 нг/мин = 236 × 60 × 24 / 1000 мкг/сут = 
340 мкг/сут = 0,34 мг/сут.

На практике дозу округляют до ближайшей 

стандартной, например до 375 мкг/сут или до 
0,25 мг/сут. В первом случае средняя концентра-
ция в плазме крови в стационарном состоянии 
составит 1,5 × 375 / 340 = 1,65 нг/мл, во втором — 
1,5 × 250 / 340 = 1,1 нг/мл.

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Интервал между введениями

Желательно, чтобы в промежутке между введе-

ниями не было резких колебаний концентрации 
препарата в сыворотке крови. Если бы всасывание 
и распределение препарата происходили мгно-
венно, размах этих колебаний зависел бы только 
от Т

½

. Когда интервал между введениями равен Т

½

, 

минимальная и максимальная концентрация раз-
личаются в 2 раза, что вполне допустимо.

Если терапевтический диапазон лекарствен-

ного средства достаточно широк, то есть в кон-
центрациях, значительно превышающих тера-
певтическую, оно переносится хорошо, можно 
назначать максимальные дозы. В данном случае 
интервал между введениями может быть намного 
больше Т

½

, что очень удобно для больного. 

Для лекарственного средства с узким терапев-

тическим диапазоном нередко приходится изме-
рять максимальную и минимальную концентра-
ции препарата в сыворотке крови. Минималь-
ную концентрацию в стационарном состоянии 
(С

мин

)  дигоксина  рассчитывают по следующему 

уравнению:

С

мин

 = (F × Доза / V

p

)/ 1-е

-kТ

 × е

-kТ

, (1.10)

где 

k = 0,693 / Т

½

, а 

Т — интервал между введе-

ниями. Величина 

е

-kТ 

представляет собою долю 

предыдущей дозы, оставшуюся в организме 
к моменту введения следующей дозы (с учетом 
биодоступности).

Насыщающую дозу можно принимать внутрь 

или вводить внутривенно. Чтобы снизить риск 
побочных реакций, ее дробят. Вначале вводят 
0,5 мг, через 6–8 ч — еще 0,25 мг, тщательно на-
блюдая больного. Последние 0,25 мг при необ-
ходимости тоже можно разделить на 2 дозы по 
0,125 мг и вводить с интервалом 6–8 ч, особен-
но если на прием дигоксина в поддерживающий 
дозе планируется перейти в течение 24 ч с мо-
мента начала лечения.

Индивидуальный подбор дозы

Схему лечения определяют на основании за-

кономерностей всасывания, распределение и 
элиминации препарата и фармакокинетических 
параметров (F, Cl, V

p

, и Т

½

). Рекомендуемые схе-

мы обычно рассчитаны на «среднего» больного. 
Для многих лекарственных средств стандартное 
отклонение таких параметров, как F, Cl, и V

p

, 

составляет соответственно 20; 50 и 30%. Иными 
словами, в 95% случаев концентрация препарата 
в сыворотке крови в стационарном состоянии на-
ходится в пределах от 35 до 270% требуемой, что 
неприемлемо для препаратов с узким терапевти-
ческим диапазоном. Поэтому индивидуаль 

ный 

подбор дозы и частоты введения — важнейшее 
условие эффективности лечения. Основываясь 
на вышеописанных фармакологических зако-
номерностях, схему лечения подбирают таким 
образом, чтобы обеспечить необходимый тера-
певтический эффект и свести к минимуму риск 
побочных реакций. По возможности измеряют 
концентрацию лекарственных средств в сыво-
ротке крови. На основании полученных данных 
по специальным методикам корригируют дозу 
препаратов с узким терапевтическим диапазо-
ном (например сердечных гликозидов, анти-
аритмических средств, дифенина, тео филлина).

Количественные и качественные методы фар-

макокинетики сложны и дорогостоящи для обыч-
ного применения, которое к тому же во многих 
случаях не оправдано, так как существуют от-
работанные схемы дозирования лекарственных 
средств и их коррекции с учетом индивидуальных 
особенностей пациентов. Однако в ряде случа-
ев для этого необходим терапевтический лекар-
ственный мониторинг, который обязателен в сле-
дующих ситуациях, к которым в первую очередь 
относятся (Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2005): 

1. 

Значительная индивидуальная вариация 

фармакокинетических параметров препаратов. 
Например, известны случаи, когда лечебный эф-
фект препарата в плазме крови достигался при 
минимальной терапевтической концентрации. 
Так, острые гепатотоксические эффекты в ре-
зультате применения парацетамола были отме-
чены в плазме крови в соответствии с терапевти-
ческим коридором, а другие факторы, которые 
могли бы привести к подобному осложнению 
(например алкоголизм), были исключены. 

2. Особенности фармакокинетики у детей и 

лиц пожилого возраста. У первых отмечают суще-
ственные вариации в развитии систем метаболиз-
ма и экскреции лекарственного вещества. Прак-
тически у всех лиц пожилого возраста выявляют 
заболевания, изменяющие фармакокинетические 
параметры известных лекарственных препаратов 
или требующие комплексной терапии, при ко-
торой могут возникнуть непредсказуемые лекар-
ственные взаимодействия. Кроме того, с возрас-
том даже у лиц без заболевания почек отмечается 
снижение почечного клиренса креатинина, что 
характеризует снижение эффективности системы 
элиминации лекарственных средств. 

3. Узкий терапевтический диапазон лекар-

ственного препарата, высокая вероятность раз-
вития побочных реакций даже при использова-
нии минимальных терапевтических концентра-
ций лекарственного вещества.