Руководство по кардиологии - часть 94

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

380  _____________

4. Период беременности, кормления грудью 

и прочие состояния, при которых необходимо 
полностью исключить риск развития побочных 
реакций лекарственной терапии, или ситуации, 
при которых существенно изменяются фармако-
кинетические параметры препаратов. 

5. Нелинейная фармакокинетика препаратов, 

когда нет четкой связи между концентрацией 
лекарственного вещества в крови и терапевти-
ческим эффектом. При этом обычно постулиру-
ется, что развитие побочных реакций связано с 
изменением концентрации лекарственного ве-
щества в плазме крови или эффекторной ткани.

6. Заболевания, изменяющие фармакокине-

тические параметры лекарственных препаратов: 
СН, печеночная и почечная недостаточность, за-
болевание ЖКТ.

7. Необходимость проведения комплексного 

лечения, непредсказуемость эффектов сочетан-
ной фармакотерапии. При этом следует учиты-
вать прием пациентом безрецептурных препара-
тов, растительных компонентов, а также характер 
питания. Обычно терапевтический лекарствен-
ный мониторинг необходим при одновременном 
применении ≥5 лекарственных средств, включая 
лекарственные формы для местного применения, 
витаминные средства, гормональные контрацеп-
тивы, средства народной медицины, гомеопати-
ческие субстанции и т.д. Однако при назначении 
сильнодействующих или имеющих одинаковые 
системы метаболизма препаратов либо во всех 
указанных в п. 1–6 случаях терапевтический ле-
карственный мониторинг может потребоваться 
уже при применении ≥2 лекарственных средств. 

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ 
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 

Фармакодинамика

Изучает механизм действия лекарственных 

средств, а также их биохимические и физиоло-
гические эффекты. В ее задачи входит описа-
ние химических и физических взаимодействий 
между препаратом и клеткой-мишенью, а также 
полного спектра и выраженности его фармако-
логических эффектов. Знание фармакодинами-
ческих закономерностей позволяет правильно 
подобрать медикаментозное лечение. Фармако-
динамические исследования обеспечивают бо-
лее глубокое понимание регуляции биохимиче-
ских и физиологических процессов в организме 
(Катцунг Б.Г., 1998; Лоуренс Д.Р. и соавт., 2002).

Действие большинства лекарственных 

средств опосредовано их связыванием с макро-
молекулами организма. Изменение функцио-

нального состояния этих макромолекул, в свою 
очередь, запускает цепь биохимических и физи-
ологических реакций, которые преобразуются в 
фармакологический эффект. Макромолекулы, 
с которыми взаимодействуют химические ве-
щества, называются рецепторами. Таким обра-
зом, любые функционально активные макромо-
лекулы могут служить рецепторами для лекар-
ственных средств. Из этого утверждения выте-
кает несколько важных следствий. Во-первых, с 
помощью лекар ственных средств можно изме-
нять скорость любого физиологического про-
цесса в организме. Во-вторых, лекарственные 
средства лишь изменяют естественные физио-
логические функции клетки, не придавая ей но-
вых свойств.

Рецепторы

Большинство рецепторов представляют со-

бой белки. Это рецепторы гормонов, факторов 
роста, медиаторов, белки, участвующие в важ-
нейших метаболических и регуляторных реак-
циях (дигидрофолатредуктаза, ацетилхолинэсте-
раза), транспортные белки (Nа

+

, K

+

-АТФаза), 

структурные белки (тубулин). В роли рецепторов 
могут выступать и клеточные компоненты иной 
химической природы, например нуклеиновые 
кислоты, с которыми взаимодействуют противо-
опухолевые средства.

Фармакологическое значение имеют рецеп-

торы эндогенных регуляторных факторов — гор-
монов, медиаторов и т.д. Эти рецепторы служат 
мишенями для многих лекарственных средств, 
обычно действующих избирательно благодаря 
высокой специфичности рецепторов по отно-
шению к эндогенным лигандам. Лекарственные 
средства, которые при связывании с рецептором 
воспроизводят физиологический эффект эндо-
генного лиганда, называются 

аганистами,  или 

стимуляторами. Препараты, которые не вызыва-
ют такого эффекта, но препятствуют связыванию 
эндогенных лигандов, называют 

антагонистами, 

или

 блокаторами. Вещества, эффект которых ме-

нее выражен, чем эффект агонистов, называют 
частичными агонистами. Препараты, стабилизи-
рующие рецептор в неактивированой конформа-
ции, относят к 

обратным агонистам.

Структурно-функциональная зависимость

Химическая структура препарата достаточно 

жестко определяет его сродство к рецепторам 
и внутреннюю активность. Незначительное из-
менение химического строения может сущест-
венно отразится на фармакологических свой-
ствах.

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

На этом в значительной мере основан синтез 

новых лекарственных средств. Поскольку хими-
ческая модификация не обязательно отражается 
на всех фармакологических свойствах в равной 
степени, можно улучшить эффективность и без-
опасность препарата, повысить его избиратель-
ность, усовершенствовать фармакокинетические 
характеристики. Например, многие применяе-
мые в клинике антагонисты гормонов и медиа-
торов синтезированы путем химической моди-
фикации эндогенных веществ.

Точки приложения лекарственных средств

Поскольку действие лекарственных средств 

опосредовано рецепторами, точка приложения 
препарата определяется не только особенностя-
ми его распределения, но и локализацией рецеп-
торов, а фармакологические эффекты зависят 
от функциональной значимости этих рецепторов. 
Фармакологические эффекты лекарственных 
средств, чьи рецепторы распространены во мно-
гих органах и тканях, разнообразны. Если эти ре-
цепторы выполняют жизненно важную для клеток 
функцию, применять препарат в терапевтических 
целях не только трудно, но и небезопасно. Тем не 
менее подобные препараты могут иметь большое 
клиническое значение. Так, сердечные глико-
зиды, широко применяемые при СН, изменяют 
транспорт ионов через клеточную мембрану, от 
которого зависит жизнедеятельность клетки. Они 
обладают узким терапевтическим диапазоном и 
очень токсичны. Другим примером могут служить 
противоопухолевые средства. Если же рецепторы, 
с которыми взаимодействует препарат, имеются 
лишь на нескольких типах дифференцированных 
клеток, его действие более избирательно. У этих 
лекар 

ственных средств побочных реакций мо-

жет быть меньше, но все же эти средства могут 
оказаться токсичными, если их рецепторы вы-
полняют жизненно важную функцию. Подобным 
образом действуют некоторые биологические яды 
(ботулотоксин и др.). Кроме того, даже если пря-
мой фармакологический эффект избирателен, то 
его последствия могут оказаться более многооб-
разными.

Рецепторы эндогенных регуляторных факторов 

Термином 

рецептор обозначают любой ма-

кромолекулярный компонент клетки, с кото-
рым связывается лекарственное средство. Один 
из наиболее важных рецепторов лекарственных 
средств — клеточные белки, которые служат ре-
цепторами для эндогенных регуляторных фак-
торов — гормонов, факторов роста, медиаторов. 
Связываясь с эндогенным лигандом, рецепторы 

передают поступающий от него сигнал внутрь 
клетки-мишени. 

От рецептора сигнал поступает к клеточным 

мишеням (

эффекторным белкам) непосредствен-

но или через промежуточные сигнальные молеку-
лы — белки-преобразователи. Рецептор, белки-
преобразователи и эффекторные белки образуют 
рецепторно-эффекторную систему. Ближайший 
в цепи передачи сигнала эффекторный белок 
часто представляет собой не конечный эффек-
тор (непосредственно влияющий на клеточные 
функции), а фермент или транспортный белок, 
участвующий в образовании, транспорте либо 
инактивации 

второго посредника — иона или не-

большой молекулы. Второй посредник, в свою 
очередь, переносит информацию к разнообраз-
ным внутриклеточным мишеням, обеспечивая 
их одновременную реакцию на сигнал от одного 
рецептора.

Рецепторы, белки-преобразователи и эффек-

торные белки не только передают информацию. 
Они также координируют сигналы, поступаю-
щие от разных лигандов, с одной стороны, и все 
эти сигналы с метаболическими процессами в 
клетке — с другой.

Действуя как катализаторы, рецепторы уси-

ливают биологический сигнал. Благодаря этому 
важному свойству они служат прекрасными ми-
шенями для лекарственных средств. Впрочем, 
усилителями сигнала служат не только рецепто-
ры с ферментативной активностью, а все извест-
ные рецепторы. Действительно, при связывании 
одной молекулы лиганда с рецептором, сопря-
женным с ионным каналом, через последний про-
ходит множество ионов. То же самое справедливо 
и в отношении рецепторов стероидных гормонов: 
одна молекула гормона запускает транскрипцию 
многих копий мРНК, на основе которых синтези-
руются многочисленные молекулы белка.

В зависимости от структуры и механизма 

действия рецепторы биологически активных ве-
ществ делят на несколько классов. Количество 
этих классов небольшое. 

Рецепторы с ферментативной активностью

Самая большая группа рецепторов, обладаю-

щих ферментативной активностью, — это мемб-
ранные 

рецепторы с собственной протеинкиназ-

ной активностью. Они фосфорилируют разноо-
бразные эффекторные белки, расположенные 
с 

внутренней стороны клеточной мембраны. 

В результате изменяется функция этих белков 
или их взаимодействие с другими белками.

Существует еще один класс рецепторов с про-

теинкиназной активностью — это рецепторы, 

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

382  _____________

сопряженные с протеинкиназами. Они лишены 
внутриклеточного каталитического домена, но 
при взаимодействии с агонистом связывают или 
активируют на внутренней поверхности мембра-
ны внутриклеточные протеинкиназы. Таковы 
рецепторы нейротрофических факторов и со-
стоящие из нескольких субъединиц антигенра-
спознающие рецепторы Т- и В-лимфоцитов. 
Последние взаимодействуют также с фосфоти-
розинфосфатами. Функция других рецепторов, 
не имеющих внутриклеточного эффекторного 
домена, возможно, опосредована какими-то дру-
гими эффекторными белками.

Сходную структуру имеют и другие рецепто-

ры с собственной ферментативной активностью. 
К ним относятся, например, рецепторы с соб-
ственной фосфотирозинфосфатазной актив-
ностью: их внеклеточный домен похож по ами-
нокислотной последовательности на молекулы 
адгезии. Для многих рецепторов с собственной 
фосфотирозинфосфатазной активностью эндо-
генные лиганды не известны. Тем не менее, по 
данным генетических и биохимических иссле-
дований, проведенных на разных типах клеток, 
ферментативная активность этих рецепторов 
 

играет важную роль. Внутриклеточный домен 
рецепторов предсердного натрийуретического 
гормона, других НУП, а также рецепторов гуа-
нилина обладает собственной гуанилатциклаз-
ной активностью и синтезирует цГМФ, высту-
пающий в роли второго посредника. Возможно, 
существуют и другие рецепторы с собственной 
ферментативной активностью.

Рецепторы, сопряженные с ионными каналами

Рецепторы некоторых медиаторов непосред-

ственно связаны с ионными каналами, при 
взаимодействии с лигандом избирательно 
пропускаю щими через клеточную мембрану те 
или иные ионы (хемочувствительные каналы, 
ионотропные рецепторы-каналы, ионотропные 
рецепторы).

Рецепторы, сопряженные с G-белками

Это довольно большой класс рецепторов, 

которые взаимодействуют с эффекторами через 
G-белки (белки, использующие замену гуанин 
дифосфата (ГДФ) на гуанин трифосфат (ГТФ). 
К нему относятся рецепторы многих биогенных 
аминов, липидных сигнальных молекул (в част-
ности эйкозаноидов), разнообразных пептидных 
и белковых лигандов. В качестве эффекторов 
выступают ферменты (аденилатциклаза, фосфо-
липаза С) и калиевые и кальциевые мембранные 
каналы. Большое количество и важная физио-

логическая роль рецепторов, сопряженных с 
G-белками, делает их прекрасными мишенями 
для лекарственных средств: на эти рецепторы 
действует примерно половина всех назначаемых 
врачами препаратов (исключая антибиотики).

Клетка может нести на своей поверхности до 

20 рецепторов, каждый из которых избирательно 
взаимодействует с одним или несколькими ти-
пами G-белков (у разных типов α-субъединицы 
различаются). α-Субъединица способна взаимо-
действовать с одним или несколькими эффек-
торными белками, что позволяет согласовывать 
сигналы от рецепторов разных лигандов с по-
мощью одного G-белка. С другой стороны, один 
рецептор может запускать несколько механизмов 
внутриклеточной передачи сигнала, активируя 
несколько типов G-белков, и воздействовать на 
разные эффекторные белки через одну и ту же 
α-субъединицу. Столь сложная система диверген-
ции и конвергенции сигналов обеспечивает гиб-
кую регуляцию клеточных функций (Ross, 1992).

Внутриклеточные рецепторы

Рецепторы стероидных и тиреоидных гор-

монов, кальцитриола и ретиноидов представ-
ляют собой растворимые внутриклеточные 
ДНК-связывающие белки, регулирующие транс-
крипцию определенных генов (Mangelsdorf et al., 
1994). Эти рецепторы принадлежат к суперсемей-
ству лиганд-чувствительных регуляторов транс-
крипции.  Функция факторов транскрипции 
регулируется посредством фосфорилирования, 
взаимодействия с клеточными белками, метабо-
литами и другими регуляторными компонента-
ми клетки.

Системы вторых посредников

цАМФ.В интеграции внешних сигналов уча-

ствуют также системы вторых посредников. 
Хотя рецепторов и белковых сигнальных моле-
кул извест но гораздо больше, чем вторых по-
средников, по следние задействованы во множе-
стве путей внутри клеточной передачи сигнала. 
К наиболее изученным вторым посредникам 
относятся цАМФ, цГМФ, Са

2+

, ИФ

3

 (инози-

тол трифосфат), ДАГ (диацилглицерол), NО. 
Эта группа разнородных соединений посто-
янно пополняется. Вторые посредники взаи-
модействуют напрямую (изменяя метаболизм 
друг друга) или косвенно (воздействуя на одни 
и те же внутриклеточные мишени). Функцию 
вторых посредников, а также регуляцию их об-
разования (или высвобождения), расщепления 
и выведения из клетки удобно рассматривать на 
примере цАМФ. Этот второй посредник синте-

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

зируется под действием аденилатциктазы при 
активации многих рецепторов, сопряженных 
с G-белками. G

s

-белок активирует аденилатци-

клазу, G

i

-белок — ингибирует.

Существует не менее 10 тканеспецифичных 

изоформ аденилатциктазы, различающихся 
по механизмам регуляции активности.

Как правило, цАМФ активирует протеинки-

назы 

А (цАМФ-зависимые протеинкиназы) 

— 

небольшую группу родственных белков. Эти 
протеинкиназы в свою очередь фосфорилируют 
не только конечные внутриклеточные мишени 
(ферменты, транспортные белки), но и другие 
протеинкиназы и прочие регуляторные белки. 
К последним относятся, например, факторы 
транскрипции. Они отвечают за опосредованную 
цАМФ регуляцию транскрипции генов, обеспе-
чивая отсроченную клеточную реакцию на сиг-
нал. Помимо активации протеинкиназ цАМФ 
воздействует непосредственно на мембранные 
катионные каналы, играющие важную роль, 
в 

частности, в функционировании нейронов. 

Таким образом, сигнал от цАМФ вызывает цепь 
биохимических изменений в клетке-мишени.

Кальций. Еще один хорошо изученный второй 

по средник — внутриклеточный Са

2+

. Ионы Са

2+ 

по ступают в цитоплазму различными путями:

 

по 

мембранным каналам (зависимый от G-белков, 
потенциалзависимый, регулируемый К

+

 либо са-

мим Са

2+

), а также по каналам, расположенным в 

особых участках эндоплазматического ретикулу-
ма и открывающимся под действием ИФ

3

, а в ске-

летных мышцах — в результате деполяризации 
мембраны. Удаление кальция из цито 

плазмы 

происходит двумя путями: он по глощается эн-
доплазматическим ретикулумом или выводится 
из клетки.  Са

2+

 передает сигналы гораздо боль-

шему количеству белков, чем цАМФ, — фер-
ментам, участвующим в клеточном метаболизме, 
протеинкиназам, кальцийсвязывающим белкам. 
Последние взаимодействуют с другими конеч-
ными и промежуточными эффекторами.

Регуляция рецепторов 

Рецепторы не только управляют физиологи-

ческими и биохимическими функциями, но и 
сами служат объектами регуляции. Эта регуля-
ция осуществляется на уровне синтеза и распа-
да их макромолекул, посредством образования 
ковалентной связи с другими молекулами, взаи-
модействия с регуляторными белками, переме-
щения рецептора. Регуляции подвержены также 
белки-преобразователи и эффекторные белки. 
Регулирующие сигналы могут поступать от пу-

тей внутриклеточной передачи, активируемых 
при стимуляции самого рецептора (по механиз-
му обратной связи), а также от других рецепторов 
(напрямую или опосредованно).

Длительная стимуляция рецепторов лекар-

ственных средств обычно приводит к снижению 
реакции на него — в той же концентрации пре-
парат вызывает менее выраженный эффект. Это 
явление, называемое 

десенситизацией, рефрак-

терностью, привыканием, играет важную роль 
в клинической практике: например, при дли-
тельном применении β-адреномиметиков для 
лечения пациентов с БА выраженность реакции 
на эти препараты уменьшается.

Гомологическая десенситизация касается толь-

ко стимулированных рецепторов и специфична 
по отношению к лиганду. При 

гетерологичной 

десенситизации уменьшается выраженность ре-
акции на другие лиганды, рецепторы которых 
действуют через тот же путь внутриклеточной 
передачи сигнала. В 

первом случае отрица-

тельная обратная связь обеспечивается воздей-
ствием на сам рецептор (фосфорилирование, 
протеолиз, снижение синтеза), во втором слу-
чае помимо рецептора она может затрагивать и 
другие белки, участвующие во внутриклеточной 
передаче сигнала.

Напротив, если в течение продолжительного 

времени рецепторы не стимулируются, их чувст-
вительность к агонистам возрастает (напри-
мер, при продолжительном лечении β-адрено-
блокатором пропронололом повышается чувст-
вительность β-адренорецепторов к β-адрено-
стимуляторам).

Заболевания, обусловленные нарушениями 
функции рецепторов

Помимо индивидуальных различий в чувст-

вительности к лекарственным средствам сущест-
вуют заболевания, обусловленные нарушением 
функции тех или иных компонентов механизма 
внутриклеточной передачи сигнала от рецептора 
к эффектору. При выпадении функции высоко-
специализированых рецепторов фенотипические 
проявления заболевания могут быть ограничен-
ными (например, при тестикулярной фемини-
зации, связанной с генетическим обусловлен-
ным отсутствием или структурными дефектами 
андрогенных рецепторов). Если нарушен более 
универсальный механизм внутри клеточной пе-
редачи сигнала, симптомы болезни разнообраз-
нее, как, например, при миастении и некоторых 
формах инсулинорезистентного сахарного диа-
бета, вызванных соответственно аутоимунными