Руководство по кардиологии - часть 92

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

372  _____________

Вариабельность эффектов при пероральном применении препаратов

Схема 1.3. 

Основные факторы, влияющие на фармакокинетиче-

ские параметры и эффективность лекарственных препа-
ратов при пероральном применении

Особенности пациента

рН желудка
Скорость прохождения химу-

са по ЖКТ

Поверхность ЖКТ
Особенности кровоснабже-

ния тонкого кишечника

Количественный и качествен-

ный состав слизи и желчи

Активность ферментов поло-

стей ЖКТ и печени 

Количественный и качествен-

ный состав микрофлоры 
кишечника 

Заболевания ЖКТ

Лекарственные взаимо-

действия

С другими препаратами
С ионами
С компонентами пищи
С желудочно-кишечными со-
ками:

слюна
желудочный сок
сок поджелудочной железы
желчь
тонкокишечный сок 

Скорость высвобождения 
действующего вещества из 
лекарственной формы 
(по убыванию)

Раствор
Суспензия
Капсула
Таблетка
Таблетка, покрытая 
оболочкой

Таблица 1.2 

Преимущества и недостатки перорального 

применения лекарственных препаратов

Преимуще-

ства

Недостатки 

Удобство 
применения

Медленное развитие терапевтическо-
го эффекта

Возможность 
самостоя-
тельного 
применения 
препаратов 
пациентами

Индивидуальная вариабельность 
 терапевтических  эффектов
Возможность раздражения слизистой 
оболочки ЖКТ

Таблица 1.3 

Преимущества и недостатки энтерального 

пути введения лекарственных средств

Преиму-

щества

Недостатки 

Ком-
форт-
ность 
для боль-
ного 

Вариабельность терапевтических эффектов

Не тре-
буется 
участия 
меди-
цинского 
персо-
нала

Невозможность введения лекарственных 
веществ, разрушающихся в ЖКТ или об-
ладающих сильным раздражающим дей-
ствием

Возмож-
ность 
длитель-
ной тера-
пии

Ограниченная возможность применения 
препаратов при рвоте, поносе, бессозна-
тельном состоянии пациента

Таблица1.4

Преимущества и недостатки 

внутримышечного введения лекарственных 

препаратов

Преимущества

Недостатки 

Быстрое достижение 
максимальной концен-
трации в плазме крови и 
быстрое развитие тера-
певтического эффекта.

Болезненность 

Возможность примене-
ния препаратов, разру-
шающихся при других 
путях введения

Возможность повреждения 
сосудов или нервов
Зависимость скорости вса-
сывания от капиллярного 
кровотока
Необходимость участия 
 медицинского  персонала

Таблица 1.5 

Преимущества и недостатки подкожного 

пути введения лекарственных препаратов

Преимущества Недостатки

Медленное всасывание Болезненность 
Достижение концентра-
ции препарата в плазме 
крови, близкой к стан-
дартной, что обеспечи-
вает стабильный тера-
певтический эффект

Зависимость скорости вса-
сывания от местного крово-
тока

Возможность при-
менения препаратов, 
разрушающихся при 
других путях введения

Неэффективность при 
серьез ных нарушениях мест-
ного кровообращения, на-
пример при шоке
Возможность развития вос-
паления, гематомы в месте 
введения
Необходимость участия 
 медицинского  персонала

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

карственную форму, иначе уменьшается посту-
пление лекарственного вещества в кровь и сни-
жается эффективность терапии.

Таблица 1.6 

Основные препараты системного действия 

для сублингвального и суббукального 

применения

Препарат 

Основные показания 

к применению

Сублингвальные препараты

Биклотимол

Инфекционно-воспалительное 
заболевание слизистой оболочки рта

Глицин Нарушение 

кровообращения 

головного мозга, стресс

Клонидин Гипертонический 

криз

Молсидомин Приступ 

стенокардии

Нитроглицерин  Приступ стенокардии
Нифедипин

Гипертонический криз

Суббукальные препараты

Нитроглицерин Приступ стенокардии

Недостатки сублингвального и суббукального 

путей введения лекарственного вещества

К сожалению, не все препараты для энтераль-

ного введения всасываются в ротовой полости. 
Обычно при сублингвальном введении в систем-
ный кровоток поступают неорганические соли, 
моносахара, аминокислоты и другие низкомоле-
кулярные органические соединения.

Сублингвальный и суббукальный пути вве-

дения имеют ограничения при наличии любых 
воспалительных заболеваний полости рта. Кро-
ме того, при длительном применении некоторые 
препараты могут сами индуцировать раздраже-
ние слизистой оболочки ротовой полости.

ДОЗИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ 
СРЕДСТВ. ФАРМАКОКИНЕТИКА 
И ФАРМАКОДИНАМИКА 
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Форма выпуска лекарственного вещества 

во многом определяет его путь введения в орга-
низм. После поступления лекарственного веще-
ства в организм одновременно начинаются два 
процесса:

•Изменение концентрации лекарственно-

го вещества во времени. Эти процессы количе-
ственно описывает 

фармакокинетика. 

•Взаимодействие лекарственного вещества 

с молекулярными мишенями действия в органах 
и тканях организма, определяющие терапевтиче-
ский эффект и побочные реакции лекарственного 
средства. Эти вопросы изучает 

фармакодинамика. 

Соотношение между фармакокинетикой и 

фармакодинамикой схематично представлено на 

cхеме 1.4. Оба эти процесса играют важную роль 
в механизмах действия лекарственных веществ, 
без них развитие терапевтического эффекта не-
возможно. В реальных условиях четкой грани 
между фармакокинетическими и фармакодина-
мическими процессами нет. Нарушение любой 
составляющей приводит к изменению концен-
трации лекарственного вещества в месте дей-
ствия и соответственно — к снижению эффек-
тивности терапии или повышению вероятности 
развития побочных реакций. 

Концентрация лекарственного вещества 

в плазме крови и месте действия, а также разви-
тие терапевтических эффектов и побочных реак-
ций определяется режимом дозирования лекар-
ственного вещества. 

Доза —  количество лекарственного вещества 

на прием. Выделяют 

разовую, суточную и кур-

совые  дозы. В разовых  дозах обычно назначают 
препараты для экстренного вмешательства в жиз-
недеятельность организма. Действие этих лекар-
ственных средств обычно проявляется достаточно 
быстро. В 

суточных дозах обычно назначают пре-

параты, обладающие 

кумулятивным (накопитель-

ным) эффектом. При этом суточная доза может 

Таблица 1.7 

Примеры некоторых лекарственных 

препаратов с широким и узким 

терапевтическим диапазоном 

Широкий 

терапевтический 

диапазон

Узкий терапевтический 

диапазон

Антациды Антиаритмические 

средства 

(в том  числе хинидин, прокаина-
мид, дигоксин)

Большинство 
антибиотиков

Антикоагулянты и другие пре-
параты, влияющие на свертывае-
мость крови (в том числе ацетил-
салициловая кислота)

Гепатопротекторы Аминогликозидные 

антибиотики

Гидрофильные сер-
дечные гликозиды

Гормоны и их синтетические 
аналоги

Дерматологиче-
ские средства

Иммуномодуляторы, иммуносу-
прессанты

Диуретики

Противосудорожные препараты 
(фенитоин)

Местные 
анестетики

Регуляторы аппетита 

Большинство 
НПВП

Средства для наркоза
Сердечные гликозиды

Обволакивающие 
препараты

Нейролептические препараты

Регуляторы мото-
рики кишечника

Стимуляторы дыхания

Слабительные, 
препараты для 
 лечения  диареи

Сурфактанты
Цитостатические препараты

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

374  _____________

быть разделена на несколько приемов. В 

курсовых 

дозах обычно назначают препараты с отсрочен-
ным терапевтическим эффектом. Для некоторых 
препаратов такого типа эмпирически подобраны 
схемы введения, определяющие то количество ле-
карственного вещества, которое необходимо вве-
сти в тот или иной день проводимой терапии.

Для определения доз лекарственных средств и 

оценки их безопасности обычно используют экс-
периментальный метод. С его помощью на под-
опытных животных в экспериментальной прак-
тике определяют 

эффективную, токсическую и 

летальную дозы.

Под 

эффективной понимают дозу, вызы-

вающую определенный фармакологический 
эффект, например гипотензивный, противо-
воспалительный. 

Токсическая — это доза, при-

водящая к развитию токсических осложнений. 
Летальная — доза, приводящая к гибели подо-
пытных животных. Эти дозы принято обозна-
чать как ED (eff ective dose), TD (toxic dose) и LD 
(lethal dose).

Чаще всего определяют ED

1

, ED

50

, ED

99

, TD

1

, 

TD

50

, TD

99

, LD

1

, LD

50

, и LD

99

, то есть дозы, обус-

ловившие эффект (например гибель) у 1; 50 и 
99% исследуемых животных. Так, ED

1 

характе-

ризует минимальную дозу, способную оказать 
фармакологический эффект, ED

50

 — дозу, вы-

зывающую эффект у половины исследованных 
животных, ED

99

 — дозу, вызывающую эффект 

практически у всех животных.

Следует отметить, что для одного и того же 

лекарственного вещества эффективная доза мо-
жет отличаться в зависимости от того, какой эф-
фект является желательным. Так, для взрослого 
человека эффективная доза ацетилсалициловой 
кислоты в качестве антитромботического сред-
ства составляет 0,075–0,5 г/сут, в качестве про-
тиворевматичекого средства — 3 г/сут. 

Отметим, что LD определяется только на жи-

вотных. Для человека определены значения ED и 
для ряда лекарственных веществ — значения TD. 
Чем больше интервал между ED

50

 и TD

50

, тем бо-

лее безопасным является его применение:

• Если ED

99

<TD

1

, то в терапевтических дозах 

препарат токсических эффектов не вызывает;

• Если ED

1

≤TD

1

, то даже в минимальной дозе 

применение препарата сопряжено с развитием 
токсических осложнений;

• Если ED

1

>ТD

1

, то препарат токсичен.

Так, относительно безопасным считается 

применение НПВП, диуретиков, сердечных гли-
козидов и др. Применение противоопухолевых 
препаратов, нейролептиков и других практиче-
ски всегда сопряжено с риском развития токси-
ческих осложнений (см. табл. 1.7).

Эксперименты на животных не позволяют 

выявить все возможные терапевтические и по-
бочные реакции. Особенно это касается кумуля-
тивных эффектов и эффектов пролонгированно-
го применения препаратов. В этих условиях так-
же трудно определить реальное тератогенное и 
мутагенное действие. Поэтому после испытания 
новых лекарственных веществ на животных их 
исследуют на людях — и лишь затем разрешают 
для применения. 

При изучении действия лекарственных пре-

паратов на здоровых добровольцах определяют 
минимальную терапевтическую и минимальную 
токсическую дозы. Минимальная терапевтиче-
ская доза (аналог ED

1

) определяется минималь-

ным количеством лекарственного вещества, 
которое необходимо ввести для получения тера-
певтического эффекта. Минимальная токсиче-
ская доза (аналог ТD

1

) определяется минималь-

ным количеством лекарственного вещества, при 
котором начинается развитие нежелательных, 
побочных или токсических явлений. Диапазон 
между минимальной токсической и терапевти-
ческой дозой называется 

терапевтическим диа-

пазоном. Чем шире терапевтический диапазон, 
тем меньше вероятности возникновения ослож-
нений при применении данного лекарственного 
вещества. Минимальная терапевтическая и ми-
нимальная токсическая доза лекар ственного ве-
щества во многом определяется путем введения 
лекарственного вещества в организм. Поэтому 
оптимизация фармакологической терапии мо-

Схема 1.4. 

Схема соотношения между фармакокинетическими и фармакодинамическими аспектами 

действия лекарственных веществ

Режим дозирования

Концентрация

В плазме 

крови

В месте 

действия

Терапевтические

и др. эффекты

Фармакокинетика

Фармакодинамика

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

жет быть сведена к поддержанию концентрации 
лекарственного вещества в заданной ткани в пре-
делах терапевтического диапазона. Это позволит 
достигнуть лечебного эффекта без развития по-
бочного действия. Поскольку в большинстве 
случаев выявить концентрацию лекарственного 
вещества в месте его действия (в точке приложе-
ния) не представляется возможным, чаще всего 
на практике определяют концентрацию в плазме 
крови, поскольку именно концентрация лекар-
ственного вещества в плазме крови определяет 
его системное действие: поступление в органы 
мишени и развитие побочных реакций. Поэто-
му оптимизация лечения с целью повышения 
эффективности терапии и снижения риска раз-
вития побочных реакций может быть сведена к 
определению концентрации лекарственного ве-
щества в плазме крови либо в других биологиче-
ских средах организма человека.

Следовательно, режим дозирования лекар-

ственного вещества должен быть подобран так, 
чтобы концентрация лекарственного вещества в 
плазме крови была в пределах терапевтическо-
го диапазона. Закономерности изменения кон-
центрации лекарственных веществ в организме 
изучает фармакокинетика. Теоретическая часть 
этой науки основана на математических методах 
анализа процессов изменения концентрации ле-
карственных веществ в организме. 

Клиническая 

фармакокинетика базируется на терапевтиче-
ском лекарственном мониторинге (therapeutic 
drug monitoring, TЛМ) — определении концент-
рации лекарственных веществ в биологических 
тканях и жидкостях, что позволяет рационально 
подбирать индивидуальный режим применения 
лекарственного средства у больного для дости-
жения максимального терапевтического эффек-
та и безопасности. 

Клиническая фармакокинетика основана на 

существовании взаимосвязи между доступной 
определению концентрацией лекарственного 
средства (например в плазме крови или цельной 
крови) и его эффектами (терапевтическими или 
побочными). Для многих лекарств это действи-
тельно справедливо, но в некоторых случаях выя-
вить такую взаимосвязь не удается. Как правило, 
концентрация лекарственного средства в крови 
связана с его концентрацией в ткани-мишени. 
Клиническая фармакокинетика позволяет коли-
чественно оценить зависимость эффекта от дозы 
и интерпретировать данные о динамике концен-
трации лекарственного сред ства в биологических 
жидкостях. Выбор и коррекция схемы лечения с 
учетом фармакокинетических закономерностей 

позволяет повысить эффективность  и безопас-
ность медикаментозного лечения.

Необходимость изменить дозу при тех или 

иных физиологических и патологических состоя-
ниях зачастую обусловлена изменением фар-
макокинетики препарата. К наиболее важным 
фармакокинетическим параметрам относятся 
клиренс,  характеризующий элиминацию препа-
рата, 

объем распределения — кажущийся объем, 

в котором содержится лекарственное вещество, 
период полувыведения (

Т

½

) — параметр, харак-

теризующий скорость выведения препарата из 
организма, и 

биодоступность — доля введенного 

препарата, поступившая в системный кровоток. 
Менее значимые параметры — скорость всасы-
вания и скорость распределения.

Клиренс

Клиренс лекарственного вещества

Это важнейший фармакокинетический пара-

метр, позволяющий подобрать дозовый режим при 
длительном лечении. Чтобы обеспечить необходи-
мый терапевтический эффект и свести к минимуму 
риск побочного действия, средняя концентрация 
препарата в сыворотке крови в стационарном со-
стоянии должна находиться в пределах терапевти-
ческого диапазона. Если биодоступность составляет 
100%, в стационарном состоянии скорость элими-
нации препарата равна скорости его поступления.

Скорость поступления = Сl × С

средн

, (1.1)

где 

скорость поступления — количество введенно-

го препарата в единицу времени, 

Сl — суммарный 

клиренс, а 

С

средн

 — средняя концентрация препара-

та в сыворотке крови в стационарном состоянии. 
Если известна требуемая средняя концентрация 
препарата в сыворотке крови, скорость поступле-
ния можно рассчитать по клиренсу. 

Важнейшая с клинической точки зрения осо-

бенность клиренса — он, как правило, не зависит 
от концентрации препарата. Дело в том, что сис-
темы, отвечающие за элиминацию большинства 
лекарственных средств (ферментные, транспорт-
ные), обычно не насыщаются, и 

абсолютная ско-

рость элиминации линейно зависит от концент-
рации препарата в сыворотке крови. Иными сло-
вами, элиминация подчиняется кинетике первого 
порядка — доля препарата, удаляемая за единицу 
времени, постоянна. Если же системы элимина-
ции насыщаются, постоянна не доля, а 

количество 

препарата, удаляемого за единицу времени. При 
этом элиминация подчиняется кинетике нулевого 
порядка, а клиренс зависит от концентрации пре-
парата в сыворотке крови: