Руководство по кардиологии - часть 96

388  __

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Многообразие химических соединений, по-

ступающих в организм из окружающей среды, 
стимулировало эволюционное развитие фермен-
тативных систем метаболизма и детоксикации, 
в 

частности биологическая целесообразность 

их развития заключается в резистентности и адап-
тации к изменениям внешней среды, в увеличе-
нии продолжительности жизни, защите от тера-
тогенных, канцерогенных влияний и индуциро-
ванных ксенобиотиками болезней (Яковлева О.А. 
и соавт., 2000). Результативность систем жизнео-
беспечения определяется сочетанием двух групп 
факторов — генетических и факторов среды, они 
и обусловливают определенные уровни активно-
сти ферментативных систем детоксикации. Про-
грессирующее ухудшение экологической ситуа-
ции приводит к разбалансированию взаимодей-
ствия «генотип — среда» и развитию клинических 
проявлений болезни даже у гетерозиготных носи-
телей мутантных аллелей, особенно при распро-
страненных мультифакториальных наследствен-
ных болезнях. Эти же закономерности отражают-
ся и на результативности фармакотерапии — как 
частного варианта взаи 

модействия организма и 

лекарственного происхождения ксенобиотиков.

Развитие фармакогенетики стимулирова-

ло исследования популяционных особенностей, 
определяющих профиль лекарственного ответа. 
Последнее стало важнейшим элементом фарма-
когенетики, хотя существующие индивидуальные 

различия ассоциируются не только с особенно-
стями генетической предрасположенности эт-
нических групп населения. Начиная с середины 
70-х годов XX в. в рамках ВОЗ группа известных 
ученых (среди них лауреаты Нобелевской премии 
Д. Бове, С. Берг стром и А. Карлссон) разрабатыва-
ла программу по изучению эффектов лекарствен-
ных средств практически во всех регионах мира и 
определила подобные исследования как популя-
ционные. Изучались и определенные нейробиоло-
гические параметры на популяционном уровне. 

Анализ данных о географическом разбросе 

генов и тестирование 120 аллелей 42 популяций 
позволили сконструировать 9 популяционных 
клас теров. Наибольшие различия выявлены меж-
ду африканской и другими популяциями. Суще-
ственные различия отмечены между популяция-
ми Юго- и Северо-Восточной Азии и в меньшей 
степени — между жителями Северо-Восточной 
Азии и Европой. Большинство китайцев насе-
ляют Северо-Восточную Азию, в то время как 
японцы и корейцы представляют популяции 
Юго-Восточной Азии, поэтому реакция японцев 
и корейцев на лекарственные средства характе-
ризуется определенными сход ствами. Полагают, 
что большой объе 

м информации о различиях 

фармакологического ответа у представителей ев-
ропейской и азиатской популяций по сравнению 
с различиями между этими этническими группа-
ми и африканцами обусловлено экономически-

ВВЕДЕНИЕ .....................................................388

Генетический полиморфизм 

транспортеров органиче-
ских анионов и побочные реакции

Генетический полиморфизм 

молекул-мишеней и неже-
лательные эффекты

Влияние лекарственных 

средств на интервал Q–T

Генетический полиморфизм 

β

2

-брадикининовых рецеп-

торов и нежелательные эффекты

Генетический полиморфизм 

ионных каналов и нежела-
тельные эффекты

ЛИТЕРАТУРА  ................................................394

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ми (огра ниченность исследовательских возмож-
ностей) и культуральными факторами. 

Интер- и интраиндивидуальная вариабель-

ность ферментов биотрансформации лекар-
ственных средств определяет различия в фарма-
кокинетике и фармакодинамике, обусловливая:

• чрезмерный терапевтический эффект — при 

низкой их активности (у медленных фенотипов);

• повышенную терапевтическую токсич-

ность в результате отсутствия трансформации (у 
медленных фенотипов);

• сниженный эффект — при высокой актив-

ности (у быстрых фенотипов);

• появление токсичности от метаболиче-

ских продуктов, образующихся на различных, 
отличающихся от главного, путях метаболизма 
(Blardi P., 1997).

Несмотря на обширную информацию послед-

них лет, достоверных методов прогнозирования 
индивидуальной переносимости препарата во 
врачебной практике еще нет, хотя определение 
фенотипа активности фермента позволяет про-
гнозировать несколько ответов на применяемые 
лекар ственные  средства:

• токсичность лекарственного средства обус-

ловливается его исходным, нативным составом при 
элиминации исключительно путем дезактивации 
полиморфным энзимом; никаких дополнительных 
путей («тропинок») метаболизма не существует; 
таким вариантом токсичности может быть нако-
пление продуктов метаболизма у медленных фено-
типов, например изониазидные невро патии, инду-
цированная пестицидами болезнь Паркинсона; 

• при полиморфных путях метаболизма возмож-

но смещение на альтернативный, дополнительный 
путь с образованием реактивного промежуточного 
звена токсичности; они также возникают у медлен-
ных фенотипов с развитием факторов риска токсич-
ности, например изониазидная гепатотоксичность;

• токсичность провоцируется реактивным 

метаболитом, генерирующимся при действии по-
лиморфного энзима, тогда быстрые метаболиза-
торы, по сравнению с медленными, имеют более 
высокий риск развития интоксикации или хими-
ческого канцерогенеза (Eichelbaum M. et al., 1992; 
Kato R., 1995).

Фенотипические различия активности фер-

ментов отражают их молекулярную генетическую 
вариабельность, которая, благодаря использова-
нию генетических методов анализа, позволяет 
классифицировать индивидуальные образцы в 
популяциях на: гомозиготные дефициты — со 
сниженной активностью ферментов, то есть 
медленные метаболизаторы; гомозиготные вари-

анты повышенной активности — быстрые мета-
болизаторы и гетерозиготные группы индивидов 
(Brokmuller J., Roots I., 1994).

Таким образом, не вызывает сомнений то, что 

особенности фармакокинетики процессов лекар-
ственных веществ имеют особенности, обусловлен-
ные генетической индивидуальностью пациентов, 
их возрастом, биологическими ритмами, а также 
сопутствующими заболеваниями (Астахова 

А.В., 

Лепахин В.К., 2004; Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., 
2005; Вартанян Ф.Г., 2006; Пальцев М.А. и соавт., 
2004; 2005; Викторов А.П. и соавт., 2007).

Все этапы фармакокинетики лекарственных 

средств, такие как всасывание, распределение, 
метаболизм (биотрансформация) находятся под 
конт ролем соответствующих генов (табл. 2.1). 

Таблица 2.1

Распространенность генотипов 

«медленных» метаболизаторов по отдельным 

ферментам биотрансформации в различных 

этнических группах

Фер-

мент 

метабо-

лизма

Примеры лекар-

ственных средств – 

субстратов фермен-

тов метаболизма

Этническая 

группа

Частота, 

%

CYP 2D6

Блокаторы 
β-адренорецепторов, 
антидепрессанты, 
антипсихотические 
сред ства,  анксиоли-
тики

Белое населе-
ние США

6

Афроамери-
канцы

2

Коренное на-
селение Север-
ной Америки

14

Арабы

1

Китайцы

0,7–1

Европейцы

5–10

Словаки

4

Японцы

0

Ганийцы

0,7–1

Нигерийцы

0,8–1

Египтяне

1,4

Гренландцы

3,2

Жители 
Гонконга

20

CYP 2C9

Варфарин, фенитоин, 
пер оральные  гипогли-
кемические средства 
(производные сульфо-
нилмочевины)

Белое населе-
ние США

0,06

Афроамери-
канцы

0,05

Китайцы
Европейцы

0,26

1–3

В связи с этим полиморфизм различных ге-

нов может влиять на указанные фармакокине-
тические процессы, ведущие к развитию по-
бочных реакций. Как свидетельствуют резуль-
таты исследований, проведенных в последнее 
десятилетие, наибольшее клиническое значение 
имеет полиморфизм генов, контролирующих 
синтез и деятельность ферментов метаболизма 
лекарственных средств, а также транспортных 

390  __

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

белков — переносчиков лекарственных средств, 
участвующих в их всасывании, распределении и 
выделении (Кукес В.Г., 2006).

Генетический полиморфизм характерен как 

для генов, кодирующих ферменты I фазы (изофер-
менты цитохрома Р450, дигидро пиримидин деги-
дрогеназа, бутирилхолин эстераза, параоксоназа), 
так и II фазы метаболизма (N-ацетилтрансфераза, 
тиопурин S-метилтрансфераза, эпоксид гидрола-
за). Носительство различных аллельных вариан-
тов может приводить к синтезу ферментов с изме-
ненной активностью, что, в свою очередь, может 
быть причиной замедления скорости биотранс-
формации («медленные» метаболизаторы), по-
вышения концентрации лекарственных средств в 
плазме крови и развития побочных реакций. 

Так, в качестве примера следует привести 

серьезные последствия биотрансформации ги-
дралазина (ГЗ), широко применяемого вазо-
дилататора при АГ, во II фазе определяются 
образованием ацетилированного гидралазина 
(ац-ГЗ), который спонтанно циклизируется в 
стабильный продукт 3-метил-S-триазоло-[3,4-
альфа]-фталазин (Яковлева О.А. и соавт., 2000). 
К его специфическим побочным эффектам от-
носят индуцированный волчаночноподобный 
(гидралазиновый) синдром. Медленные ацети-
ляторы в большей мере, чем быстрые, подвер-
жены развитию этой интоксикации. На модели 
бактериальных культур с различной активностью 
N-ацетилтрансферазы (NAT) подтвержден до-
зозависимый от ГЗ мутагенез: характер мутации 
был связан с G: C к T :A-трансверсии, возросшей 
до 54% при индуцировании препаратом, по срав-
нению с 25% спонтанных самопроизвольных 
мутаций при C: 

A-трансверсиях нуклеотидов. 

Даже субтоксические дозы ГЗ (0,32–1 мМ) вы-
зывают дозозависимую ДНК-фрагментацию и 
стимуляцию репаративного синтеза в культуре 
гепатоцитов у крыс и доноров; предварительное 
введение индометацина в целях угнетения син-
теза простагландинов снижало выраженность 
этих эффектов на 13–50% при неизмененной 
активности NAT; применение препарата в более 
низких дозах — 0,1–0,3 мМ достоверно (в 2,1–
2,8 раза) повышало частоту мутаций в  культуре 
клеток V79 от 6-тиогуанина, и даже однократная 
доза 80 мг/кг массы тела вызывала кластоген-
ный эффект в печени у крыс, но не в костном 
мозгу. Более длительный прием (на протяжении 
14 дней) ГЗ в дозе 46 мг/кг также увеличивал тя-
жесть инициированных канцерогеном диэтил-
нитрозамином нарушений со стороны печени. 
Влияние ГЗ у 25 больных с АГ проявлялось об-

разованием в 82% случаев анти-Z-ДНК-антител, 
отсутствовавших у пациентов того же возраста в 
контрольной группе, что предполагает возмож-
ный механизм формирования аутоантител при 
волчанке, обусловленной ГЗ, и что подтвержде-
но на модели бактериальных плазмид, в которых 
ГЗ изменял конформацию ДНК. Агрессивность 
ГЗ и ее зависимость от NAT не ограничивается 
только этим ферментом, ГЗ способен модифици-
ровать и другие детоксикационные группы фер-
ментов: путем сочетанного применения методов 
иммуноблоттинга и мониторирования концен-
траций ферментов в печени и почках выявлено 
повышение до 159% экспрессии глутатион-S-
трансферазы-альфа и белка СУР 2E1 (Яковле-
ва О.А. и соавт., 2000). 

Данные о зависимости действия лекарствен-

ных средств в организме от уровня активности 
NAT касаются и других групп препаратов. Фар-
макокинетическая оценка концентраций про-
каинамида и его ацетилированного метаболита 
у добровольцев соответствовала бимодальному 
распределению на основании фенотипа NAT: 
уровень препарата в сыворотке крови был выше у 
медленных ацетиляторов, а его ацетилированная 
концентрация — ниже, у быстрых фенотипов 
отмечена обратная зависимость. В рандомизи-
рованном перекрестном исследовании, прове-
денном в Детройте, у добровольцев с быстрым 
фенотипом NAT-концентрации ацетилирован-
ного прокаинамида анализировали с помощью 
иммунофлюоресцентного метода и жидкостной 
хроматографии для оценки его влияния на кине-
тику ПАБК: за 5 дней введения ПАБК не влия-
ла на клиренс, AUC, экскрецию с мочой и объем 
распределения препарата, но ПАБК угнетала его 
ацетилирование и клиренс в почках, следователь-
но, их сочетание не может оптимизировать безо-
пасность применения прокаинамида у пациен-
тов. На моделях сальмонеллеза с различной экс-
прессией фермента NAT доказана прямая связь 
биоактивации противоопухолевого антрацикли-
на обоими ферментами — NAT1 и NAT2: образо-
вание токсического метаболита повышает его ге-
нотоксичность и мутагенез, высоко коррелируя с 
активностью NAT2. Учитывая быстрое накопле-
ние токсического активного ацетилированного 
метаболита амонафида у быстрых ацетиляторов, 
следует снижать дозу препарата до 250 мг у бы-
стрых и до 375 мг — у медленных ацетиляторов. 
У 13 детей из 20 в возрасте 2–12 мес, которых 
лечили ко-тримоксазолом в дозе 100 мг/кг/сут 
возникали: сыпь (в 4 случаях), агранулоцитоз с  
анемией (в 5) и поражение печени (в 4), но при 

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

оценке мочевой экскреции ацетилированного 
изониазида не выявлена зависимость от фено-
типа, возраста, пола детей, однако риск развития 
этих побочных эффектов был значительно выше 
при мутагенных аллелях гена 

NAT2.

Таким образом, распространенность геноти-

пов «медленных» метаболизаторов значитель-
но отличается в различных этнических группах 
(табл. 2.2). Именно это лежит в основе хорошо 
известного феномена различной частоты побоч-
ных реакций некоторых лекарственных средств у 
представителей различных рас, национальностей 
и народностей.

Таблица 2.2

Распространенность генотипов 

«медленных» метаболизаторов по отдельным 

ферментам биотрансформации в России 

и у русского населения Эстонии

Ферменты

 

метаболизма

Примеры лекар-

ственных средств – 

субстратов фермен-

тов метаболизма

Популяция 

(этническая 

группа), n

Часто-

та, %

CYP 2D6

Блокаторы 
β-адренорецепторов, 
антидепрессанты, 
анти психотические 
средства, анксиоли-
тики

Русские, Во-
ронеж (290)

5,9

Русские, 
Эстония (218)

7,8

Русские, 
Западная 
Сибирь

7

Ненцы, 
Западная 
Сибирь

3

Русские, 
Моск ва  (150)

4,2

CYP 2C9

Варфарин, фенитоин, 
пероральные гипогли-
кемические средства 
(производные сульфо-
нилмочевины)

Русские, Во-
ронеж (290)

5

Генетический полиморфизм транспортеров ор-
ганических анионов и побочные реакции

В настоящее время известна роль транспорте-

ров органических анионов — ОАТ (organic anion-
transporting polypeptides) в фармакокинетике ряда 
широко применяемых лекарственных средств: 
антибактериальных, противовирусных, гиполи-
пидемических, а  также диуретиков. ОАТ пред-
ставляют собой полипептиды, ответственные 
за мембранный транспорт эндогенных веществ 
и ксенобиотиков с различными химическими 
свойствами. ОАТ находятся в печени и почках, 

что определяет их важное значение для выделе-
ния лекарственных средств.

В связи с выявлением генетического полимор-

физма генов ОАТ активно проводили исследова-
ния по изучению их влияния на функ циональную 
активность соответствующего транспортера. Так, 
в работе, выполненной при участии 120 здоровых 
добровольцев, установлено, что полиморфизм 
гена ОАТ3 (транспортера органических анионов 
почечных канальцев) отмечают редко (<1%). Ген 
ОАТР-С (кодирующий полипептид С, транспор-
тирующий органические анионы) имеет всего 
17 аллельных вариантов, некоторые из них ши-
роко распространены. Причем их распростра-
ненность зависит от этнической принадлежности 
индивидуумов. Так, аллель ОАТР-С

*

5 выявляют 

у 14% белых американцев и она практически от-
сутствует у японцев. Выявленный полиморфизм 
гена АОТ3 достоверно не влиял на фармакоки-
нетику правастатина. В то же время носительство 
некоторых аллельных вариантов гена АОТР-С в 
значительной степени изменяло фармакокине-
тику некоторых лекарственных средств — суб-
стратов этого транспортера. Так, у  гетерозигот 
по ОАТР-С

*

15 отмечали достоверное снижение 

печеночного клиренса правастатина и  увеличе-
ние AUC по сравнению с лицами, не несущими 
данного аллеля. Но наиболее выраженные из-
менения фармакокинетики правастатина вы-
явлены у гомозигот по ОАТР-С

*

15. Эти данные 

позволяют предположить, что пациентам гетеро-
зиготам или гомозиготам по аллелю ОАТР-С

*

15 

требуется назначение правастатина в более низ-
ких дозах, в которых скорее всего препарат будет 
эффективен. При применении правастатина в 
стандартных дозах риск развития нежелательных 
побочных реакций у этих пациентов будет выше 
по сравнению с лицами, не несущими аллель 
ОАТР-С

*

15.

Генетический полиморфизм молекул-мишеней 
и нежелательные эффекты

Причиной изменения фармакодинамики ле-

карственных средств могут быть мутации генов 
белков, являющихся мишенями для лекарствен-
ных средств (рецепторы, ферменты, ионные ка-
налы и др.).

Влияние лекарственных средств на интервал Q–T

Одно из нежелательных воздействий 

лекарственных веществ на сердечно-сосудистую 
систему проявляется в удлинении интерва-
ла 

Q–T на ЭКГ. Подобные изменения сопро-

вождаются повышенным риском аритмии, что