Руководство по кардиологии - часть 55

СЕКЦИЯ 4

ФАКТОРЫ РИСКА ССЗ И ИХ РОЛЬ

 

В РАЗВИТИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

224  _________________________

мацию о харак тере обмена липопротеинов в орга-
низме и общем атерогенном потенциале крови. 

Необходимо помнить, что ХС и липопро-

теины, в состав которых он входит, — это не 
факторы развития атеросклероза, а компонен-
ты гомеостаза организма. ХС является необхо-
димым компонентом клеточных мембран, и его 
удаление из них сопровождается гибелью клетки 
в течение несколько секунд. ЛПНП — основ ная 
форма транспорта ХС к клет кам, где они связы-
ваются соответствующими мемб ранными рецеп-
торами, захватываются клеткой и поставляют ей 
необходимый ХС. Однако практически все клет-
ки, за исключением клеток эндотелия, не имеют 
прямого контакта с кровью и не могут элимини-
ровать из нее липопротеины. Для этого липопро-
теины должны пройти че рез эндотелий и другие 
структуры сосудистой стенки и оказаться в меж-
тканевой жидкости. Это означает, что сосудистая 
стенка не является, как считалось, непреодоли-
мым препятствием для транспорта липопротеи-
нов, который осуществляется путем трансцитоза 
через образовавшиеся в эндотелиоцитах каналы. 
При этом транспортируемые липопротеины не 
претерпевают внутриклеточных метаболических 
изменений. 

Ситуация существенно изменяется при на-

личии структурных изменений стенки, развитии 
в ней выраженного субэндотелиального слоя, об-
разованного воспалительными клетками крови, 
фибробластами, гладкомышечными клетками 
и матриксными белками. Эти белки (прежде все-
го хондроитин сульфат) обладают выраженным 
сродством к 

ЛПНП, которое обусловлено на-

личием поверхностного отрицательного заряда 
у ЛПНП  и положительного —  у матриксных  бел-
ков. Благодаря этому ЛПНП связываются с бел-
ками сосудистой стенки и аккумулируются в ней. 
Характерно, что сродство модифицированных 
ЛПНП к матриксным белкам на несколько по-
рядков выше, чем нативных, так как они характе-
ризуются более высоким отрицательным зарядом. 
Благодаря этому, со держание ЛПНП в стенке по-
раженной артерии более чем в 70 раз превышает 
их содержание в крови. 

По мере увеличения толщины стенки замед-

ляется диффузия через нее ЛПНП и существен-
но облегчается их захват, депонирование и мо-
дификация. Таким образом, наличие предатеро-
склеротических изменений в сосудистой стенке, 
обу 

словленных развитием в ней вялотекущего 

локального воспаления, является обязательным 
условием для отложения в стенке липидов и ли-
попротеинов. Именно на этом этапе из менения 

приобретают черты, характерные для атероскле-
роза, то есть сочетание фибросклеротических 
и атероматозных явлений.

Модификация ЛПНП (во  всяком случае на-

чальная) происходит непосредственно в 

крови 

и связана, прежде всего, с их окислением. Этот 
процесс определяется наличием в фосфолипидах 
и эфирах ХС, входящих в состав ЛПНП, ненасы-
щенных жирных кислот, уязвимых к действию сво-
бодных радикалов. Пероксидация ЛПНП осущест-
вляется и в нормальных условиях, но ее интенсив-
ность резко возрастает при развитии системного 
воспаления и оксидан т ного стресса, когда количе-
ство модифицированных ЛПНП увеличивается на 
3 порядка — от 0,02% до 5%. 

Окисленные ЛПНП обладают цитотоксиче-

скими свойствами, они способны по 

вреждать 

эндотелиоциты и приводить к развитию систем-
ного воспаления. Это обусловлено существова-
нием защитных механизмов, которые осущест-
вляют быструю элиминацию окисленных ЛПНП 
из крови. Их основой является функция клеток 
ретикулоэндотелиаль 

ной системы. Элимина-

ция модифицированных ЛПНП осуществляется 
как путем их захвата макрофагами и эндотелио-
цитами через соответствующие скавенджер-
рецепторы, так и через связывание ЛПНП белка-
ми внеклеточного матрикса. Все это является за-
щитной реакцией и предупреждает повреждаю-
щее действие модифицированных ЛПНП. 

Появление липидных пятен в субэндотелии 

магистральных артерий, что является отражени-
ем накопления в нем пенистых клеток и свобод-
ных внеклеточных липидов, отмечают даже у де-
тей. Оно имеет обратимый характер благодаря 
тому, что эти липиды захватываются макрофага-
ми, процессируются в них, а ХС из макрофагов 
выводится посредством тех же механизмов, что 
и из других кле 

ток, с участием ЛПВП. Однако 

при появлении избыточного количества моди-
фицированных липопротеинов и 

истощении 

возможностей системы обратного транспор-
та ХС макрофаги перегружаются эфирами ХС 
и подвергаются апоптозу. В результате в интиме 
накапливаются сво бодные окисленные липиды, 
что сопро вождает ся инициацией или резкой ак-
тивацией локального воспалительного ответа.

Однако ошибкой является рассмотрение из-

менения обмена липидов и профиля липопротеи-
нов при воспалении только как проявления изна-
чально патологического процесса. Липиды и ли-
попротеины при воспалении играют защитную 
роль, и при исходно низком их уровне воспаление 
протекает со значительно более тяжелыми ослож-

СЕКЦИЯ 4

ФАКТОРЫ РИСКА ССЗ И ИХ РОЛЬ

 

В РАЗВИТИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

нениями и чаще приводит к летальному исходу. 
Клиническое течение СН у людей со сниженным 
содержанием липидов и липопротеинов в крови 
имеет более тяжелый характер, а смертность среди 
инфицированных животных в ходе эксперимента 
находилась в обратной зависимости от уровня ли-
пидов в крови. 

Защитное действие липопротеинов определя-

ется наличием в них антиоксидантных соединений 
и ферментных систем, которые защищают вы-
сокоуязвимые ненасыщенные жирные кислоты, 
входящие в состав фосфолипидов. Это витамин Е, 
содержащийся в ЛПНП и ЛПОНП, ферменты па-
раксоназа и фосфолипаза А

2

, апо-белок апо-А-1, 

которые являются компонентами ЛПВП. 

После того, как исчерпываются эти защитные 

механизмы, ненасыщенные жирные кислоты, 
входящие в состав фосфолипидов липопротеи-
нов, взаимодействуют со свободными радикала-
ми и подвергаются пероксидации, но при этом 
они инактивируют радикалы и предупреждают 
их повреждающее действие. Липопротеины так-
же способны связывать эндотоксин, и образо-
вавшийся комплекс выводится из крови макро-
фагами, что предупреждает развитие выражен-
ной эндотоксемии. 

Эти сдвиги сочетаются с возрастанием со-

держания в крови липопротеинов в результате 
как усиленной их продукции гепатоцитами, так 
и замедления катаболизма. Медиаторы воспа-
ления, прежде всего — ФНО-α и ИЛ-6, активи-
руют синтез и высвобождение в кровь ЛПОНП 
параллельно с угнетением липопротеиновой ли-
пазы — одного из ключевых ферментов, обуслав-
ливающих метаболизм липопротеинов и поддер-
жание нормального их уровня и спектра в крови. 
В результате развиваются гиперхолестеринемия  
и гипертриглицеридемия, уменьшается содержа-
ние ЛПВП в крови. 

В процессе этих реакций изменяются био-

логические свойства липопротеинов, их обмен 
приобретает проатерогенную направленность, 
однако такие нарушения представляют меньшую 
угрозу для существования организма, чем эндо-
токсин, медиаторы воспаления, свободные ра-
дикалы. Помимо этого, длительное время возни-
кающие изменения имеют обратимый характер, 
и при угасании воспаления нарушения обмена 

 

липопротеинов постепенно нивелируются. 

Прямая зависимость между наличием си-

стемного воспаления и 

проатерогенными на-

рушениями обмена липопротеинов особенно 
отчетливо проявляется у детей с остры ми респи-
раторными заболеваниями без предшествующих 

ожирения или нарушений обмена липидов. На 
пике развития воспалительного ответа у них от-
мечено закономер 

ное возрастание содержания 

в крови общего ХС и ТГ, ЛПНП и ЛПОНП, по-
вышение коэффициента атерогенности, уровня 
в крови атерогенно модифицированных ЛПНП 
и ЛПОНП, пропорциональных интенсивности 
воспаления. После проведенного лечения и по-
давления воспалительной реакции показатели 
метаболизма липопротеинов частично норма-
лизовались, однако нарушения сохранялись еще 
продолжительный период, что создавало условия 
для суммации эффекта при повторном развитии 
воспаления. 

Роль воспаления в проатерогенной модифика-

ции липопротеинов определяется способностью 
свободных радикалов, продукция которых резко 
возрастает, оказывать модифицирующее влияние 
как на липидный, так и на белковый компоненты 
липопротеинов. Ненасыщенные жирные кислоты, 
входящие в состав как фосфолипидного слоя ли-
попротеинов, так и в состав содержащихся в них 
эфиров ХС, высоко подвержены окислению даже 
при умеренной интенсивности свободнорадикаль-
ных процессов, развивающихся непосредствен-
но в крови. В этих условиях возникают умеренно 
окисленные ЛПНП, которые обладают цитоток-
сическим действием, способностью активировать 
и 

повреждать эндотелий, а 

также повышенным 

сродством с протеогликанами сосудистой стенки. 
В результате они фиксируются в субэндотелиаль-
ном слое, где подвергаются окончательной моди-
фикации с изменением их апо-белка апо-В- 

100. 

В результате липопротеины приобретают атеро-
генные свойства, то есть теряют сродство к ткане-
вым В-, Е-рецепторам и приобретают способность 
захватываться макрофагами через скавенджер-
рецепторы SR-A1 с образованием пенистых кле-
ток. В дальнейшем пенистые клетки подвергаются 
апоптозу, что сопровождается попаданием их ли-
пидного содержимого непосредственно в интиму, 
усилением в ней воспалительной реакции и обра-
зованием атероматозной бляшки с высокой склон-
ностью к распаду. 

Другой формой проатерогенной модифика-

ции липопротеинов крови является продукция 
в печени ЛПОНП, переобогащенных ТГ, и за-
медление их катаболизма, связанное как со сни-
жением активности липопротеиновой липазы — 
основного липолитического фермента крови, так 
и со снижением эффективности ее действия на 
ЛПОНП с изменной структурой и составом. Эти 
изменения проявляются в 

упрощенной форме 

развитием гипертриглицеридемии, которая рас-

СЕКЦИЯ 4

ФАКТОРЫ РИСКА ССЗ И ИХ РОЛЬ

 

В РАЗВИТИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

226  _________________________

сматривается как самостоятельный независимый 
фактор развития атеросклероза и ИБС, опреде-
ляющий характер ее клинического течения и риск 
развития острых форм коронарной недостаточ-
ности. Эти измененные ЛПОНП и их ремнанты, 
накапливающиеся в крови, захватываются макро-
фагами через специфичес кие рецепторы и усили-
вают экспрессию в них ядерного фактора NF-kB 
с соответствую щим возрастанием продукции сво-
бодных радикалов, хемоаттрактантов, молекул 
адгезии, тканевого фактора и активацией как си-
стемного воспаления, так и системы свертывания 
крови. 

Подобные изменения характерны для лиц 

с ожирением, метаболическим синдромом, сахар-
ным диабетом. Причиной их развития является 
сочетание первичных нарушений обмена липидов 
с высокой активностью системного воспаления 
и развитием инсулинорезистентности. Подобный 
тип модификации липопротеинов крови наибо-
лее характерен для пациентов с бессимптомным 
течением ИБС и резко повышенным риском раз-
вития ИМ. Частота его возникновения особенно 
высока у лиц с содержанием ТГ в крови выше 
2,3 ммоль/ л, отношением содержания общего ХС 
к ХС ЛПВП, превышающим 5,0 и концентрацией 
ХС ЛПВП менее 35 мг/ дл и достигает 16%. При 
этом общее содержание ХС в крови может сохра-
няться в пределах нормальных значений. 

Динамика атеросклеротической бляшки 

включает два процесса. С одной сто 

ро 

ны, это 

миграция и пролиферация в сосудистой стенке 
гладкомышечных клеток и макрофагов, с дру-
гой  —  их  гибель.  Миг ра ция,  про   лифера ция  и  ак-
тивация гладкомышечных клеток означает увели-
чение размеров бляшки, синтез протеогликанов 
и коллагена, но в сочетании со стабилизацией 
бляшки. Напротив, при активации макро фа гов 
отмечается возрастание активности матрик с ных 
металлопротеиназ,  экспрессия  прово с пали тель-
ных цитокинов и хемокинов, активация окси-
дативного стресса и 

гибель гладкомышечных 

клеток. Поэтому повышение активности ма-
крофагов в бляшке сопровождается активацией 
локального воспаления с разрушением соедини-
тельнотканного матрикса и покрышки бляшки, 
возрастанием угрозы нарушения ее целостности 
и развития острого коронарного синдрома. По-
этому нестабильная атеросклеротическая бляш-
ка характеризуется высоким содержанием липи-
дов и макрофагов, низким — гладкомышечных 
клеток и коллагена, тогда как в стабильной пре-
обладают гладкомышечные клетки, секретирую-
щие коллаген и матриксные белки. 

Активация локального воспаления в 

атеро-

склеротической бляшке является одной из глав-
ных причин ее дестабилизации и разрушения. 
Результаты тонких исследований показали, что 
тканевая температура в 

области нестабильной 

и разрушающейся бляшки на 1,5 градуса выше, 
чем в области стабильной, тогда как в стабиль-
ной — на 0,5 градуса выше, чем в нормальных сег-
ментах артерии.

Судьба атеросклеротической бляшки в значи-

тельной мере определяется развитием в ней сети 
микрососудов. По мере увеличения толщины 
стенки ухудшается метаболическое обеспечение 
ее клеточных элементов, возникают признаки 
гипоксии. Одним из ее следствий является уси-
ленная продукция эндотелиального сосудистого 
фактора роста, обус ло вливающего образование 
сети микрососудов из системы vasa vasorum. Эти 
тонкостенные сосуды подвергаются действию 
протеолитических ферментов, продуцирующих-
ся и 

накаплива 

ющихся в 

атеросклеротической 

бляшке пропорционально активности воспале-
ния, что приводит к их эрозии и развитию интра-
муральных геморрагий. 

Между накоплением липидов в бляшке, ин-

тенсивностью ее нео васкуляризации и склонно-
стью к разрушению существует прямая зависи-
мость. В более оптимальном варианте это при-
водит только к быстрому увеличению размеров 
бля шки, ее гемодинамической значимости. Од-
нако если интрамуральная геморрагия сочетается 
с разрушением фиброзной покрышки бляшки, то 
возникает пристеночный тромб, который на фоне 
выраженного стенозирования может приводить 
к пол ной обструкции просвета сосуда и развитию 
острого коронарного синдрома. 

Сейчас вопрос о роли системного воспаления 

в прогрессировании атеросклеротического пора-
жения и дестабилизации этого процесса находится 
в центре внимания. В соответствии с клинически-
ми наблюдениями, системный воспалительный 
процесс существенно ускоряет развитие атеро-
склероза, что особенно характерно для хроничес-
ких вялотекущих инфекций, вызванных грамотри-
цательными микроорганизмами типа 

Chlamydia 

pneumoniae, Helicobacter py lori, а также вируса герпе-
са. Отмечено, что факторами, существенно влияю-
щими на динамику поражения при атеросклерозе, 
являются парадонтоз, частые ангины. Появление 
в крови эндотоксина, которое раньше рассматри-
валось как признак сепсиса, сейчас диагностируют 
при умеренно выраженном обострении хроничес-
ких инфекционных процессов. Показано также, 
что риск раз ви тия острого ИМ у пациентов с ИБС 

СЕКЦИЯ 4

ФАКТОРЫ РИСКА ССЗ И ИХ РОЛЬ

 

В РАЗВИТИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

значительно возрастает в период эпидемии грип-
па, после проведения оперативных вмешательств, 
а у больных  с пересаженным  сердцем  отмечается 
рез ко ускоренное атеросклеротическое поражение 
венечных сосудов. 

У пациентов с развивающимся острым коро-

нарным синдромом резко (более чем в 3,5 раза) 
увеличено содержание в крови СРБ по сравне-
нию с больными, у которых диагностирована 
хро ническая форма течения ИБС, на 33% увели-
чено содержание ТГ в кро ви, что может быть как 
следствием острого воспаления, так и его при-
чиной, в 3–5 раз увеличено содержание в крови 
модифицированных ЛПНП и ЛПОНП. Акти-
вирующееся системное воспаление имеет вы-
раженный аутоиммунный компонент, и в роли 
ауто 

антигенов выступают такие модифициро-

ванные липопротеины. Об этом свидетельствует 
увеличение более чем в 2,5 раза количества цир-
кулирующих иммунных комплексов, а также со-
держания в них ХС и ТГ в 2–3 раза, что является 
следствием включения в состав иммунных комп-
лексов модифицированных ЛПНП и ЛПОНП.

Вопрос о том, каким образом системное воспа-

ление участвует в развитии острого коронарного 
синдрома, остается пока в сфере гипотез. Скорее 
всего, этот эффект определяется преимуществен-
но активацией локального воспаления, текущего 
в атеро склеротической бляшке, под влиянием ме-
диаторов воспаления, циркулирующих в крови. 
Однако он может быть связан и с прямым дей-
ствием факторов системного воспаления, прежде 
всего — фи к сацией иммунных комплексов на эн-
дотелии, покрывающем бляшку, с активацией си-
стемы комплемента, появлением комплекса мемб-
ран ной атаки и разрушением эндо  телиоцитов. 

Приведенные данные свидетельствуют о 

том, что воспаление является одним из веду-
щих факторов атерогенеза и патогенеза ИБС, 

и очень важно учитывать его при оценке как 
текущего состояния атеросклероза, так и его 
про 

 

гноза, а также корригирующего воздей-

ствия на воспаление — важнейший компонент 
патогенетически обоснованного лечения боль-
ных ИБС как в хронической фазе, так и в пе-
риод обострения.

ЛИТЕРАТУРА

1.  Климов А.Н., Никульчева Н.Г. (1995 ) Обмен липидов и липопротеидов и 

его нарушения. Питер, Санкт-Петербург, 298 с.

2. 

Ali K., Middleton M., Puré E., Rader D.J. (2005) Apolipoprotein E suppresses 
the type I infl ammatory response in vivo. Circ. Res, 97: 922–930. 

3.  Frostegard J. (2005) Atherosclerosis in patients with autoimmune 

disorders. Arterioscler.Tromb.Vasc. Biol., 25: 1776–1785.

4. 

Gupta H., White C.R., Handattu S. et al. (2005) Apolipoprotein E mimetic peptide 
dramatically lowers plasma cholesterol and restores endothelial function in 
Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits. Circulation, 111: 3112–3118. 

5.  Jankowska E.A., Haehlong S., Czamy A. et al. (2005) Activation of NF-kB 

system in peripheral blood leukocytes from patients with chronic heart failure. 
Europ.J.Heart Failure, 7: 984-990.

6.  Kazemi M.R., McDonald C.M., Shigenaga J.K. et al. (2005) Adipocyte fatty 

acid–binding protein expression and lipid accumulation are increased during 
activation of murine macrophages by toll-like receptor agonists. Arterioscler.
Tromb.Vascular Biol., 25: 1220–1229.

7. 

Koga H., Sugiyama S., Kugiyama K. et al. (2006) Elevated levels of remnant 
lipoproteins are associated  with plasma microparticles in patients with type-2 
diabetes mellitus without obstructive coronary artery disease. Europ.Heart J., 
27: 817–823.

8. 

Lau G.T., Ridley L.J., Bannon P.G. et al. (2006) Hypertriglyceridaemia is associated 
with early non-patency of coronary bypass grafts. Heart, 92: 536–538. 

9.  Lewis G.F., Rader D.J. (2005) New insights into the regulation of HDL 

metabolism and reverse cholesterol transport. Circ.Res., 96: 1221-1229.

10.  Miller Y.I., Viriyakosol S., Worrall D.S.et al. (2005) Toll-like receptor 

4–dependent and –independent cytokine secretion induced by minimally 
oxidized low-density lipoprotein in macrophages. Arterioscler.Tromb.Vascular 
Biol., 25: 1213–1221.

11.  Shimada K., Park J.K., Daida H. T (2006) Нelper 1/T helper 2 balance and 

HMG-CoA reductase inhibitors in acute coronary syndrome: statins as 
immunomodulatory agents? Europ.Heart L., 27 (24): 2916–2918.

12.  Sirtory C.R. (2006) HDL and the progression of atherosclerosis: new insights//

Europ.Heart J., 8 (suppl.F): F4–F9.

13.  Szotowski B., Antoniak  S., Poller W. et al. (2005) Procoagulant soluble tissue 

tactor is released from endothelial cells in response to infl ammatory cytokines. 
Circ.Res., 96:1233–1240.

14.  Van Vark L.C., Kardys I., Bleumink G.S. et al. (2006) Lipoprotein-associated 

phospholipase A2 activity and risk of heart failure: the Rotterdam Study. Europ.
Heart J., 27 (19): 2346–2352.

15.  Velican С., Velican D. (2000) Natural history of coronary atherosclerosis. CRC 

Press./ Inc. Roca raton, Florida,  426 p.