Инфекционные болезни у детей - часть 36

ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ

Хронические вирусные гепатиты — длительно

протекающие (более 6 мес.) воспалительно-дис-
трофические и некротические изменения в печени,
вызываемые вирусами гепатитов В, С и дельта
без нарушения ее долькового строения. Заболева-
ние проявляется стойкой гепатоспленомегалией,
гиперферментемией и диспротеинемией.

Различают хронический персистирующий

(доброкачественный) гепатит (ХПГ) с благопри-

ятным течением и хронический активный гепатит
(ХАГ). имеющий иногда прогредиентное течение

с исходом в цирроз печени.

Разграничивать эти два вида хронического

гепатита на основании только клинических и ла-
бораторных данных не всегда просто, оконча-
тельное суждение возможно лишь на основании
результатов гистологического исследования ткани
печени, полученной с помощью пункционной
биопсии. При этом основным критерием является
определение целостности так называемой погра-

ничной пластинки, представляющей собой пласт
печеночных клеток по краю печеночной дольки.
При хроническом персистирующем гепатите по-
граничная пластинка не нарушается, воспали-

тельная инфильтрация идет исключительно по

ход)' портальных полей (портальный гепатит),

тогда как при активном гепатите воспалительная
инфильтрация нарушает целостность пограничной

пластинки, распространяясь внутрь дольки. В тех
же случаях, когда по ходу воспалительной ин-
фильтрации формируются соединительно-тканные

септы, рассекающие дольку, и формируются узлы-

регенераты, принято говорить о хроническом
гепатите с исходом в цирроз печени.

Результаты морфологического исследования

имеют решающее значение для разграничения
основных форм хронического гепатита. Однако

отсутствие характерных гистологических призна-
ков активного или персистирующего гепатита не

всегда можно расценивать как окончательный
аргумент, так как биопсия печени может быть
сделана не в характерном участке и, кроме того,
встречаются случаи прогрессирования процесса

или, наоборот, спонтанной ремиссии с переходом
одной формы в другую форму болезни.

Этиология. В детском возрасте хронический

гепатит в подавляющем большинстве случаев эти-
ологически связан с вирусами гепатитов В, С и

дельта. Особенно часто формирование хрониче-
ского гепатита наблюдается в исходе стертых и
безжелтушных форм болезни; это так называемые

первично-хронические гепатиты. В этих случаях
острая фаза болезни как бы отсутствует, и заболе-
вание сразу диагностируется как хронический
процесс с различными сроками давности. Воз-
можность формирования хронического гепатита в
исходе острых манифестных форм вирусных ге-
патитов В и дельта в настоящее время подверга-
ется сомнению. Во всяком случае, исследования,
проведенные на нашей кафедре, показывают, что

типичные формы острого гепатита В и дельта,
протекающие с желтухой, всегда заканчиваются
полным выздоровлением, а все случаи хрониче-
ского гепатита являлись исходом атипичных без-
желтушных и, особенно, инаппарантных форм
болезни. Показано также, что в тех случаях, когда
в анамнезе у больного хроническим гепатитом
отмечается острая фаза болезни, исходом которой,
казалось бы, явился хронический процесс, всегда

удается документировать наслоение на латентно-
протекающий хронический гепатит В гепатита
дельта или гепатита А. Противоположная законо-

мерность прослеживается при гепатите С. По дан-
ным нашей клиники, формирование хронического
гепатита в исходе атипичных (безжелтушньгх)
форм гепатита С отмечается в 20% случаев, тогда
как при типичной легкой форме — в 44%, а сред-
нетяжелой — в 75%.

Исследования, проведенные нами в последние

годы, позволяют поставить под сомнение значе-
ние токсических, а также лекарственных веществ
в этиологии хронических гепатитов у детей. Так,
например, среди наблюдаемых нами 116 детей с
хроническим поражением печени, возникшим на
фоне солидных опухолей и гемобластозов, дли-
тельно леченных цитостатическими препаратами,
ни в одном случае мы не могли диагностировать

токсический или лекарственный гепатит, но все-
гда выявляли вирусные гепатиты В, С, дельта.

В свете последних данных можно поставить

под сомнение и значение многих бактериальных
(туберкулез, бруцеллез, туляремия), паразитарных
(амебиаз, описторхоз, лямблиоз) и вирусных
(инфекционный мононуклеоз, краснуха) заболева-
ний в этиологии хронического гепатита у детей.

По нашим данным, у большинства таких больных
выявляется вирусная природа заболевания
(гепатиты В, С, дельта). Лишь в редких случаях
вирусная этиология заболевания не подтвержда-
ется, и можно говорить о так называемом реак-
тивном гепатите или гепатите-спутнике у больных
с различными хроническими инфекциями и сома-

143

тическими заболеваниями. При морфологическом

исследовании ткани печени в этих случаях выяв-
ляются малоактивные, мезенхимальные, круглок-

леточные или гранулематозные, преимущественно
очаговые, гепатиты.

Патогенез. Основным механизмом пораже-

ния печени при хроническом вирусном гепатите,
так же как и при остром, является взаимодействие
иммунокомпетентных систем с вируссодержащи-
ми гепатоцитами. Отличительной особенностью
этого взаимодействия при хроническом гепатите
является неадекватность иммунного ответа, в
результате чего процесс распознавания антигенов
на поверхности гепатоцитов и их элиминация
затрудняется или становится невозможной. При
этом выявляются особенности иммунологического

реагирования в зависимости от форм хроническо-
го гепатита. На основании проведенных нами
исследований можно считать, что хронический

персистирующип вирусный гепатит возникает в
условиях генетически детерминированного слабо-
го иммунного ответа. У этих больных все показа-
тели клеточного звена иммунитета (Т-лимфоциты,
Т-хелперы, Т-супрессоры, Т-киллеры и др.) про-
порционально снижены, что делает невозможным
элиминацию вируссодержащих гепатоцитов; но и
воспалительные изменения в печени слабо выра-
жены. Процесс протекает неопределенно длитель-
но, хотя и доброкачественно, нередко на уровне

так называемого "минимального" гепатита или
даже вирусоносительства.

Хронический активный вирусный гепатит

(ХАГ) развивается в условиях резчайшего дисба-

ланса иммунной регуляции ввиду преимуществен-

ного снижения Т-супрессоров при относительно
неизменном уровне Т-хелперов, что приводит к

активации В-клеточного звена имигунитета и вы-
сокой глобулинопродукции. Избыток противови-
русных антител способствует усилению цитоток-
сических реакций (антителозависимой К-клеточ-
ной цитотоксичности), что поддерживает иммун-
ную агрессию, а следовательно, иммунокомплекс-
ное поражение печени. Результатом обычно явля-
ется такое структурное изменеие многих гепато-

цитов, когда их липопротеиновые мембраны при-
обретают функцию чужеродного антигена, инду-
цирующего атаку Т-киллеров и К-клеток, что
может закончиться лизисом клеток-мишеней, т.е.
паренхимы печени.

Проведенные нами исследования позволяют

допустить, что в ходе взаимодействия Т-киллеров

со структурными антигенами, представляющими
комплекс HLA первого класса с экспрессирован-

ными вирусными антигенами (HBsAg, HBeAg,
HBcAg, AgD, HCV-антигены), высвобождается
фактор агрессии, который индуцирует процессы
перекисного окисления липидов, являющихся, как
известно, универсальным механизмом регуляции
проницаемости всех клеточных мембран. По на-
шим данным, у всех больных хроническими гепа-
титами В, D и С отмечается резкое усиление про-
цесса хемилюминесценции и увеличивается уро-
вень малонового диальдегида — конечного про-

дукта переокисления липидов. Одновременно с

этим в крови возрастает активность тканевых
протеиназ, высвобождающихся из клеточных

лизосом вследствие повышенной проницаемости
их мембран.

Активации лизосомальных гидролаз способ-

ствует также резкое снижение продукции их ин-
гибиторов, особенно а

2

-макроглобулина, уровень

которого по нашим данным снижен в 2-3 раза по

сравнению с нормальными показателями. Акти-
вированные кислые протеиназы могут вызывать
гидролиз гетерогенезированных белковых струк-
тур с высвобождением антигенных комплексов и
образованием аутоантигенов и аутоантител.

В патогенезе хронического активного гепати-

та особую роль играют вирусы гепатитов С и
дельта. По данным нашей клиники (А.Н.Степа-

нов), частота обнаружения дельта-инфекции при
хроническом гепатите достоверно зависит от тя-

жести поражения печени. Так, при хроническом
персистирующем гепатите присутствие вируса
дельта документируется только у 16% больных, а
при хроническом активном гепатите без форми-
рования цирроза — у 33%, а с формированием
цирроза — в 77% случаев. Присоединение дельта-
инфекции, как правило, сопровождается появле-
нием желтушного обострения, за которым патоло-
гический процесс приобретает высокую актив-
ность с угрозой развития цирроза печени. Анало-
гичная закономерность прослеживается и при
хроническом гепатите С. Среди 49 больных с
хронической HCV-инфекцией только у 9 (18%)
был диагностирован ХПГ, у 10 (20,4%) — ХАГ и

у 30 (61,2%) — ХАГ с морфологическими при-

знаками цирроза печени.

Таким образом, к факторам, определяющим

возникновение активных форм хронического ви-
русного гепатита можно отнести следующее.

1) инфекция вирусами гепатитов С и дельта;

2) длительная репликация вируса на фоне по-

вышенного специфического антителогенеза
по отношению к вирусным антигенам;

144

21. Хронический персистирующий гепатит. Крупноклеточная инфильтрация портал!

ного тракта. Ув. 250. Окраска гематоксилином и эозином.

Рис. 22. Хронический активный гепатит. Прорыв "пограничной пластинки".

Ув. 250. Окраска гематоксилином и эозином.

3) генетически детерминированная слабость Т-

клеточного иммунитета с дисбалансом имму-
норегуляторных субпопуляций за счет более

значительного снижения функции Т-
супрессоров;

4) дефицит макрофагальной активности;
5) ослабление системы интерфероногенеза;
6) действие эффекторных клеток на мембраны

гепатоцитов с экспрессированными вирус-
ными антигенами, а также печеночно-
специфический липопротеин;

7) активация процессов перекисного окисления

липидов и лизосомальных протеиназ;

8) включение печени в аутоиммунный процесс.

Дополнительное значение могут иметь и нару-

шения внутрипеченочной гемодинамики, а также
нарушение микроциркуляции, вследствие чего

развивается состояние внутрипеченочной гипок-
сии.

Патоморфология. Печень при хронических

вирусных гепатитах В, С и дельта увеличена, с
неровной поверхностью, имеет пестрый вид
(большая пестрая печень). При микроскопическом
исследовании могут быть выявлены дистрофиче-
ские и некротические изменения в паренхиме, а

также мезенхимальная реакция (пролиферация
звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, лимфоги-
стиоцитарная и плазмоцитарная инфильтрация
портальных и перипортальных полей) с одновре-
менным разрастанием (пролиферацией) соедини-

тельной ткани. В ряде случаев, наряду с инфильт-
ративными и деструктивными изменениями, от-
мечается поражение внутрипеченочных желчных

протоков, сопровождающееся холестазом.

Характер и степень выраженности морфоло-

гических изменений в печени зависят от формы
хронического гепатита. Для персистирующего

хронического гепатита характерна небольшая

круглоклеточная, мононуклеарная инфильтрация
портальных полей, располагающаяся в виде оча-
гов, при полной сохранности границ между пор-

тальными полями и паренхимой (пограничная
пластинка) (рис. 21). Ступенчатые некрозы отсут-
ствуют. Возможны утолщения и частичный скле-
роз портальных полей. Дольковая структура пече-
ни не нарушена. В гепатоцитах обнаруживаются
слабо или умеренно выраженные дистрофические
изменения, может выявляться и жировая дистро-
фия гепатоцитов, обычно как следствие лекарст-
венного патоморфоза. Признаки регенерации
определяются в основном наличием гепатоцитов с
крупными ядрами и ядрышками, а также — дву-
ядерных клеток. Признаки умеренно выраженного

воспалительного процесса сохраняются годами с
тенденцией к уменьшению, но иногда возможно
усиление, вплоть до формирования морфологиче-

ского субстрата хронического активного гепатита,
что обычно наблюдается при гепатите С или в
случае присоединения к хроническому гепатиту В

дельта-инфекции.

При хроническом активном гепатите основ-

ным отличительным морфологическим признаком

является нарушение целостности пограничной
пластинки в связи с распространением круглокле-
точной мононуклеарной инфильтрации внутрь
паренхимы печени в сочетании со ступенчатыми
некрозами гепатоцитов (рис. 22). Этот вид хрони-
ческого гепатита характеризуется сочетанием
дистрофических процессов в гепатоцитах и воспа-
лительно-пролиферативных — в соединительной
строме печени. В гепатоцитах обнаруживаются
зернистая и вакуольная дистрофия, иногда —
баллонная и белковая, и мелкоочаговые некрозы.
Большие изменения отмечаются и в портальных
полях: утолщение, склерозирование, появление

тяжей фибробластов и фиброцитов, разрастание
мелких желчных ходов; выявляются обширные
гистио-лимфоцитарные инфильтраты с примесью
лимфоцитов; плазматические клетки обнаружи-
ваются в небольшом количестве. Характерны
мостовидные некрозы, распространяющиеся от
портальных трактов к центральным венам. В

далеко зашедших случаях возможен фиброз пор-
тальных полей с частичным образованием пери-
портальных соединительнотканных септ, распро-
страняющихся внутрь долек, но без образования
узлов регенератов, что принципиально отличает
морфологию далеко зашедшего хронического
активного гепатита от цирроза печени.

Следует, однако, подчеркнуть, что большин-

ство морфологических критериев для разграниче-
ния активного и персистирующего хронических
гепатитов весьма условны. Существуют переход-
ные варианты, поэтому правильнее говорить о
преобладании какого-либо из них.

Клинические проявления. Клинические

проявления и характер течения зависят от формы
хронического гепатита. Хотя деление хроническо-
го процесса на активный и персистирующий осно-
вано на морфологических критериях, но клиниче-

ские проявления и лабораторные сдвиги этих

гепатитов настолько различны, что позволяют

рассматривать их раздельно.

Хронический персистирующий гепатит

(ХПГ) независимо от этиологии характеризуется

слабо выраженными клиническими проявлениями

146