содержание .. 49 50 51 52 ..

Рациональная антимикробная фармакотерапия - часть 51

РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В детском возрасте возможна передача

дисфункции органа. Обсуждается возмож-

инфекции от матери или от других детей,

ность развития почечной недостаточности

выделяющих вирус. Источником инфек-

при поражениях почек ЦМВ после транс-

ции являются дети с субклинической фор-

плантации почки.

мой инфекции. В возрасте 16—30 лет пере-

При субклинической форме ЦМВИ мо-

дача ЦМВ осуществляется главным обра-

нонуклеарные инфильтраты с типичными

зом половым путем.

цитомегаловирусными клетками обнару-

При переливании крови риск инфициро-

живают в печени (особенно в области пор-

вания составляет 0,4—2,4%. В настоящее

тальных трактов). У новорожденных цито-

время неясно, является ли инфекция ре-

мегаловирусные клетки находят в эпите-

зультатом эндогенной реактивации вируса

лии желчных протоков, в меньшем количе-

или реинфекции у серопозитивных реци-

стве — в капиллярах эндотелия и крайне

пиентов. Источники инфекции у больных,

редко — в клетках паренхимы печени. У

перенесших трансплантацию солидных

взрослых обнаруживают гепатоциты, ин-

органов или костного мозга, также не сов-

фицированные ЦМВ.

сем ясны. Важную роль здесь могут играть

Цитомегаловирусное поражение ЖКТ

инфицированные ЦМВ эндотелиальные

чаще наблюдается у пациентов со СПИДом

клетки. У этих пациентов возможно пер-

или другими формами иммунодефицита.

вичное инфицирование, эндогенная реак-

Наиболее часто поражаются пищевод, тон-

тивация инфекции или реинфекция.

кая и толстая кишки, прямая кишка, одна-

После первичного инфицирования ЦМВ

ко возможно поражение всех отделов

может долго персистировать в организме,

ЖКТ. Цитомегаловирусные антигены бы-

находясь в латентном состоянии, при этом

ли выявлены в кишечных инфильтратах.

он может локализоваться в любом органе,

Инфицированию часто подвергаются ор-

однако центральную роль в персистирова-

ганы бронхолегочной системы, включая

нии герпесвирусов, включая ЦМВ, играют

слизистую оболочку верхних дыхатель-

клетки, принимающие участие в гемопоэ-

ных путей, особенно у пациентов, перенес-

зе. Реактивация вируса возможна в любое

ших трансплантацию костного мозга, серд-

время.

ца или легких. Инфицированные клетки

ЦМВИ, по-видимому, играют важную

находят главным образом в альвеолах и

роль в патогенезе воспалительных и про-

эпителии бронхов.

лиферативных сосудистых заболеваний.

В ЦНС выявлено поражение нервных

Обнаружение вирусного антигена и ДНК

клеток и глии.

ЦМВ в гладкомышечных клетках артерий

коррелирует с пролиферацией этих кле-

Клинические признаки

ток и лимфатическими инфильтратами,

и симптомы

наблюдающимися при ЦМВИ. Часто ДНК

ЦМВ обнаруживают при рестенозе коро-

У иммунокомпетентных пациентов ЦМВИ,

нарных артерий после ангиопластики. В

как правило, не проявляется клинически.

эксперименте на крысах подтверждено,

В редких случаях может наблюдаться

что ЦМВИ является одной из причин раз-

клиническая картина, напоминающая ин-

вития атеросклероза после пересадки

фекционный мононуклеоз, который невоз-

сердца. Сосудистые поражения почечного

можно отличить от мононуклеоза, вызван-

трансплантата также могут быть обуслов-

ного вирусом Эпштейна—Барра. ЦМВ

лены ЦМВИ.

обусловливает около 10% всех случаев ин-

ЦМВ подвергается репликации в моче-

фекционного мононуклеоза.

вых путях и выделяется с мочой. Вирус об-

У пациентов с иммуносупрессией ри-

наружен в проксимальных почечных ка-

ску инфицирования подвержен практи-

нальцах, петле Генле и почечных клубоч-

чески каждый орган, поэтому ЦМВИ мо-

ках. У здоровых людей проникновение

жет иметь разнообразные клинические

ЦМВ в почки, как правило, не вызывает

проявления, включая угрожающие жизни

630

Глава 24. Вирусные инфекции

и приводящие к летальным исходам. По-

пневмония, которая диагностируется в

чти все больные СПИДом являются

10—15% случаев. Несмотря на химиотера-

ЦМВ-серопозитивными с высоким ри-

пию, у 80—90% больных пневмония вызы-

ском реинфицирования. Наиболее частым

вает летальный исход. У больных, пере-

проявлениeм ЦМВИ при СПИДе являет-

несших трансплантацию печени, к числу

ся ретинит (85%), который без лечения

серьезных осложнений относится гепатит,

неминуемо приводит к потере зрения. По-

который может приводить к печеночной

чти у 20—25% больных развивается симп-

недостаточности и необходимости повтор-

томатика цитомегаловирусного ретини-

ной пересадки печени.

та, указывающего на поражение ЦНС. В

большинстве случаев инфицированию

Диагноз и рекомендуемые

подвергаются ЦНС (диффузные энцефа-

клинические исследования

лопатии) и в 2—13% — органы ЖКТ (эзо-

фагит, гастрит и энтерит). Более чем у

Диагностика ЦМВИ основывается на вы-

40% больных СПИДом развивается гене-

явлении симптомов поражения того или

рализованная форма ЦМВИ. Летальность

иного органа и выявления ЦМВ в нем. На-

при генерализованной форме составляет

пример, диагноз цитомегаловирусной

11—20%.

пневмонии основывается на клинической

У пациентов после трансплантации ак-

картине заболевания и определении ЦМВ

тивная форма ЦМВИ встречается в 38—

в бронхоальвеолярных смывах.

96% случаев.

В ранние сроки беременности необходи-

У детей, рожденных от иммунокомпе-

мо определение анти-ЦМВ антител. При

тентных матерей, клинические симптомы

клинических проявлениях заболевания

заболевания проявляются редко. Клиниче-

и/или активной инфекции во время бере-

ская картина ЦМВИ у детей, родившихся

менности важно определить, является ли

здоровыми у матерей, инфицированных

она первичной или реактивацией/реин-

ЦМВ, может проявляться в более старшем

фекцией. Схема диагностики ЦМВИ во

возрасте (например,через несколько лет у

время беременности представлена на ри-

5—15% детей можно выявить нарушения

сунке 16.

слуха различной тяжести).

У новорожденных ЦМВИ можно диаг-

У детей, рожденных у матерей с первич-

ностировать методом полимеразной цеп-

ной инфекцией, проявления ЦМВИ на-

ной реакции (ПЦР) или культуральным

блюдаются в 8—10% случаев. Наблюдают-

методом выявления вируса в моче.

ся как поражения средней тяжести (гепа-

В трансплантологии важное значение

тоспленомегалия, тромбоцитопения, пете-

имеет диагностика ЦМВИ у донора и реци-

хии, микроцефалия, ретинит и гепатит),

пиента до операции и как можно более

так и серьезные — при генерализованной

раннее выявление активной ЦМВИ после

форме. У новорожденных описаны генера-

трансплантации. В этом случае наиболее

лизованные и локальные поражения ЦНС.

часто определяют анти—ЦМВ антитела.

Летальность при генерализованной форме

Методом выбора являются ПЦР и тест на

составляет 11—20%.

антигенемию. На рисунке 17 представлена

У большинства реципиентов после пере-

схема диагностики ЦМВИ в транспланто-

ливания крови ЦМВ инфекция остается

логии.

бессимптомной.

У больных СПИДом количество ДНК, оп-

Угрозу для жизни могут представлять

ределяемой в лейкоцитах или плазме кро-

тяжелые поражения ЖКТ и бронхолегоч-

ви, выше при поражении ЦМВ внутренних

ной системы, а также бактериальная, гриб-

органов. Альтернативой ПЦР служит тест

ковая или протозойная суперинфекция.

на антигенемию. Оба теста также исполь-

После трансплантации костного мозга

зуют для контроля терапии. На рисунке 18

самым тяжелым осложнением считается

представлена схема диагностики ЦМВИ у

интерстициальная цитомегаловирусная

пациентов со СПИДом.

631

РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1-ое исследование крови на наличие ЦМВ антител

IgG+/IgM-

IgG+/IgM+

IgG-/IgM+

IgG-/IgM-

предположительно

первичная

серонегативная

латентная фаза

первичная

инфекция или

или инкуб. фаза

инфекция

неспецифич. IgM

два образца крови через 2 недели и определение возбудителя инфекции в крови (рр65 антиген,

ПЦР) и моче (24-часовое выделение вируса)

IgG/IgM+

титр IgG не

IgG-/IgM+

IgG-/IgM-

вирус+

изменился/

вирус-

вирус+или-

вирус-

IgM+вирус-

ЦМВ IgG-/?

латентн.

неспецифич.

первичная

3-е исслед.

(до беремен.)

инфекция с

реакция

инфекция

через

персистенцией

2—3 недели

IgM

первичная

определение ЦМВ IgM в пупов.крови на 22—23 нед. берем.;

инфекция (?)

определение вируса в амниотич. жидкости (ПЦР; выделение вируса)

Материнская первичная инфекция подтверждена, ЦМВ IgM

определены в пуповинной крови, выделен вирус из амниотической

жидкости

Аборт?

Рисунок 16. Диагностика ЦМВИ во время беременности

Определение титра IgG у донора (Д)

Определение серологического статуса

и реципиента (Р) до трансплантации

(ELISA, фиксация комплемента)

Д-Р-; Д-Р+; Д+Р-; Д+Р+

Ig G+

Интенсивный (еженедельный) мониторинг

Если CD4+ <100/мм3,

крови реципиента (ПЦР и/или тест

ПЦР через интервалы 2—3 мес

на антигенемию)

Подтверждение клинического диагноза

определением вируса (ПЦР)

Положительный результат в одном

в пораженном органе

(антигенемия) или двух (ПЦР)

Терапия

Рисунок 17. ЦМВ-диагностика

Рисунок 18. Диагностика ЦМВИ

в трансплантологии

у больных СПИДом

632

Глава 24. Вирусные инфекции

галовирусного ретинита пациентам с ос-

Общие принципы

лабленным иммунитетом назначают:

фармакотерапии

Ганцикловир в/в инфузионно (в

Такие проявления ЦМВИ, как гепатит,

течение 1 ч с постоянной скоростью)

эзофагит, колит успешно поддаются ле-

по 1г 3 р/сут или по 0,5 г 6 р/сут

чению. Исход лечения в значительной

степени зависит от своевременности ди-

Пациенты, перенесшие трансплантацию

агностики и назначения адекватной те-

Лечение пациентов, перенесших транс-

рапии.

плантацию солидного органа или костного

Для лечения цитомегаловирусного рети-

мозга, следует начинать в случае положи-

нита, колита, эзофагита, пневмонии и дру-

тельной ПЦР в двух последовательно

гих поражений внутренних органов или

взятых клинических образцах или выяв-

тяжелой системной ЦМВИ без выявлен-

лении > 5/100 000 антиген-положитель-

ных поражений внутренних органов исполь-

ных клеток. Несмотря на лечение, более

зуют ганцикловир и фоскарнет натрия*.

2/3 больных после трансплантации орга-

нов умирают от пневмонии, поэтому об-

Начальная терапия

суждаются новые подходы к лечению, в

Ганцикловир в/в инфузионно (в течение

частности, проведение коротких курсов,

1 ч с постоянной скоростью) по 5 мг/кг

снижающих риск развития резистентнос-

каждые 12 ч 14—21 сут;

ти и токсического действия лекарствен-

Фоскарнет натрия* в/в инфузионно ( в

ных препаратов. У пациентов после алло-

течение 30 мин) 60 мг/кг (в 5% р-ре

генной трансплантации костного мозга

глюкозы или 0,9% р-ре NaCl) 3 р/сут,

эффективность профилактического на-

затем по 90—120 мг/кг в качестве

значения противовирусных препаратов

поддерживающей терапии.

не доказана. Ганцикловир позволяет

Фоскарнет натрия* инфузионно вводят в

уменьшить частоту и тяжесть осложне-

центральные вены по 24 мг/мл или в пери-

ний, вызванных ЦМВ, в раннем периоде

ферические вены по 12 мг/мл.

после трансплантации костного мозга, од-

нако он не влияет на продолжительность

Поддерживающая терапия

жизни у этих пациентов, что может быть

Ганцикловир в/в инфузионно (в течение

частично связано с увеличением частоты

1 ч с постоянной скоростью) по 6 мг/кг

суперинфекций (бактериальной, грибко-

5 р/ нед или по 5 мг/кг 1 р/сут

вой).

ежедневно.

Для профилактики и лечения ЦМВИ у

При цитомегаловирусном ретините ком-

лиц с иммуносупрессией эффективен но-

бинированное лечение ганцикловиром и

вый противовирусный препарат валган-

фоскарнетом натрия* позволяет продлить

цикловир.

ремиссию заболевания. Более эффективно

Во многих медицинских центрах мира

внутриорбитальное введение ганциклови-

стала стандартной пассивная иммунопро-

ра и/или фоскарнета натрия*. Однако внут-

филактика ЦМВИ с помощью иммуногло-

риорбитальное введение может приводить

булинов. В настоящее время обсуждается

к серьезным осложнениям — отслойке сет-

эффективность профилактического назна-

чатки или инфицированию другого глаза,

чения иммуноглобулина у пациентов после

поэтому местную терапию нужно сочетать

трансплантации.

с систематическим внутривенным назна-

Вакцина против ЦМВ до сих пор не со-

чением ганцикловира и/или фоскарнета

здана. В стадии разработки находится

натрия*. В клинических испытаниях пока-

субъединичная вакцина из белка вирусной

зана высокая эффективность валганцик-

оболочки gB.

ловира у больных с цитомегаловирусным

В комплексной терапии ЦМВИ применя-

ретинитом на фоне СПИДа.

ют индукторы интерферона и другие им-

Для поддерживающей терапии цитоме-

муномодуляторы.

633

РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Francisci D., Tosti A., Baldelli F., et al. The

Профилактика

pp65 antigenemia test as a predictor of cy-

С целью профилактики ЦМВИ необходимо

tomegalovirus-induced end-organ disease

внедрять методы широкого выявления

in patients with AIDS. AIDS 1997; 11:

первичной инфекции у беременных.

1341—5.

Для профилактики ЦМВ у ВИЧ-поло-

Gnann J.W., Ahlmen J.J., Svalander C. et

жительных лиц с факторами риска цито-

al. Inflammatory cells in transplanted kid-

мегаловирусной инфекции назначают ган-

neys are infected by human cytomegalovi-

цикловир.

rus. Am J Pathol 1988; 132: 239—48.

Grattan M.T., Moreno-Cabral C.E., Starnes

V.A. et al. Cytomegalovirus infection is as-

Литература

sociated with cardiac allograft rejection

1. Boppana S.B., Pass R.F., Britt W.J. et. al.

and atherosclerosis. JAMA

1989;

261:

Symptomatic congenital cytomegalovirus

3561—66.

infection: neonatal morbidity and mortali-

10.

Griffiths P.D., Baboonian C. A prospective

ty. Pediatr Infect Dis J 1992; 11: 93—9.

study of primary cytomegalovirus infec-

2. Bowden R.A. Cytomegalovirus infections

tion during pregnancy: final report. Br J

in transplant patients: methods of preven-

Obstet Gynaec 1984; 91: 307—15.

tion of primary cytomegalovirus. Trans-

11.

Hammitt D.G., Aschenbrenner D.W., Wil-

plant Procob 1991; 23: 136—8.

liamson R.A. Culture of cytomegalovirus

3. Chandler S.H., Alexander E.R., Holmes K.K.

from frozen-thawed semen. Fertil Steril

Epidemiology of cytomegaloviral infection in

1988; 49: 554—7.

heterogeneous population of pregnant wom-

12.

Hendrix M.G., Salimans M.M., van-Boven

en. J Infect Dis 1985; 152: 249—56.

C.P. et al. High prevalence of latently

4. Dieterich D.T., Rahmin M. Cytomegalovi-

present cytomegalovirus in arterial walls of

rus colitis in AIDS: presentation in 44 pa-

patients suffering from grade III athero-

tients and a review of the literature. J Ac-

sclerosis. Am J Pathol 1990; 136: 23—8.

quir Immune Defic Syndr 1991; 4 (Suppl

13.

Ho M., Cytomegalovirus biology and infec-

1): S29—35.

tion. Plenum Medical Book Co., York, 1991.

5. Drew W.L., Mintz L., Miner R.S., et al.

14.

Klemola E., Kaariainen L. Cytomegalovirus

Prevalence of cytomegalovirus infection in

as a possible cause of a disease resembling

homosexual men. J Infect Dis 1981; 143:

infections mononucleosis. Brit Med J 1965;

188—92.

2: 1099—102.

6. Emanuel D., Cunningham I., Jules-Elysee

15.

Ljungman P., Engelhard D., Link H. et al.

K., et al. Cytomegalovirus pneumonia after

Treatment of intestitial pneumonitis due to

bone marrow transplantation successfully

cytomegalovirus with ganciclovir and in-

treated with the combination of ganciclovir

travenous immune globulin: experience of

and high-dose intravenous immune globu-

European Bone Marrow Transplant Group.

lin. Ann Intern Med 1988; 109: 777—82.

Clin Infect Dis 1992; 14: 831—5.

634

Глава 25. ВИЧ-инфекция и СПИД

Глава 25. ВИЧ-инфекция

и СПИД

Для ВИЧ-инфекции характерны медленное, прогрес-

Указатель описаний ЛС

сирующее течение, пестрота клинических проявле-

ний и неблагоприятный прогноз.

Ингибиторы протеаз

К настоящему времени число ВИЧ-инфицирован-

Ампренавир

714

Индинавир

770

ных в мире превышает 30 млн., а умерших от этой

Нельфинавир

инфекции — 6 млн. человек. Ежедневно в мире зара-

Ритонавир

864

жается более 5 тысяч человек, что дает основание

Саквинавир

872

говорить о пандемии СПИДа. Лечение ВИЧ-инфек-

Ненуклеозидные ингибиторы

ции зависит от стадии заболевания, конкретных

обратной транскриптазы

клинических проявлений и включает собственно ан-

Делавердин*

тиретровирусную терапию (АРВТ) и лечение оппор-

Ифавиренц

тунистических заболеваний.

Невирапин

830

Современные методы лечения ВИЧ-инфекции

Абакавир

698

Диданозин

748

дают максимальный клинический эффект и сниже-

Залцитабин

757

ние смертности на 40%. При этом отмечаются досто-

Зидовудин

762

верное снижение вирусной нагрузки, увеличение

Ламивудин

797

продолжительности и качества жизни больных,

Ставудин

882

вплоть до предполагаемого полного излечения.

Этиология

Заболевание вызывают два вируса иммунодефицита

человека

(ВИЧ): ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Считается, что

ВИЧ-1 преимущественно распространен в Европе,

Америке, Азии, Центральной, Южной и Восточной

Африке; ВИЧ-2 — в Западной Африке.

Патогенез

ВИЧ избирательно связывается с рецепторами

лимфоцитов-хелперов (СD4), инфицирует клетки,

воспроизводит свою структуру с помощью этих кле-

ток, постепенно их разрушает и инфицирует новые.

В первые месяцы после инфицирования нормальное

количество клеток (800—1300 CD4/мкл) может сни-

зиться на 40—50%. Через шесть месяцев в результа-

те иммунного ответа количество вирусов стабилизи-

руется на индивидуальном уровне. В последующие

годы происходит снижение количества CD4, при

уровне клеток менее 200/мл появляются характер-

ные клинические признаки СПИДа. Количество ви-

русов (вирусная нагрузка) и количество CD4 являют-

ся важнейшими прогностическими факторами тече-

ния и исхода заболевания.

635

РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Кандидоз пищевода, трахеи, бронхов,

Классификация ВИЧ-инфекции

легких (11%).

Имеются два подхода, один из них отража-

Саркома Капоши у лиц моложе 60 лет

ет стадии развития инфекции:

(6%).

заражение вирусом ВИЧ;

Цитомегаловирусная инфекция, за иск-

первичная инфекция ВИЧ;

лючением поражения печени, селезенки,

сероконверсия;

лимфатических узлов; цитомегалови-

латентный период инфекции с наличием

русное поражение глаз (6%).

или отсутствием генерализованной лим-

Диссеминированный, или легочный ту-

фаденопатии;

беркулез (5%).

стадия ранних клинических проявлений

Бактериальная пневмония, повторная

инфекции ВИЧ;

(более двух раз в течение года) (4%).

СПИД;

Диссеминированная инфекция Mycobac-

поздняя стадия инфекции ВИЧ.

terium avium (4%).

Другой подход к классификации инфек-

Деменция, связанная с ВИЧ (4%).

ции ВИЧ определяет стадийность процес-

Криптококкоз внелегочный (4%).

са в зависимости от клинических прояв-

Простой герпес с поражением слизистых

лений и степени нарушения функции им-

и кожи (продолжительностью более од-

мунной системы по количеству CD4-кле-

ного месяца) или бронхов, пневмонита,

ток:

эзофагита (4%).

Бессимптомная инфекция/Генерализо-

Токсоплазмоз внутренних органов (3%).

ванная лимфаденопатия/Острая инфек-

Неходжкинская В-клеточная или не-

ция ВИЧ

известного фенотипа, или гистологиче-

— A1 — CD4 > 500/мкл (> 29%);

ски низкодифференцированная лим-

— A2 — 200—499/мкл (14—28%);

фома, или иммунобластная саркома

— A3 — < 200/мкл (< 14%).

(2,2%).

Стадия клинических проявлений

(без

Криптоспоридиоз с диареей (1,6%).

симптомов характерных для стадий А и С)

Внелегочный гистоплазмоз (0,7%).

— B1 — CD4 > 500/мкл (> 29%);

Прогрессирующая множественная лей-

— B2 — 200—499/мкл (14—28%);

коэнцефалопатия (0,7%).

— B3 — < 200/мкл (< 14%).

Инвазивный рак шейки матки (0,3%).

СПИД, стадия клинических проявлений

Кокцидиоидомикоз внелегочный (0,3%).

— С1 — CD4 > 500/мкл (> 29%);

Повторная септицемия, вызванная саль-

— С2 — 200—499/мкл (14—28%);

монеллами (не S. Typhi) (0,2%).

— С3 — < 200/мкл (< 14%).

Изоспориоз с диареей (более одного ме-

Согласно современным представлениям

сяца) (0,1%).

пациентов стадии А3, В3, С3 относят к

Внекишечный стронгилоидоз.

СПИДу на основании клинических призна-

Нокардиоз.

ков.

Синдром усталости, связанный с ВИЧ.

Клинические признаки

Лабораторная

и симптомы СПИДа

диагностика

и контроль лечения

Пневмоцистная пневмония (28%).

Нарушения, связанные с ВИЧ: потеря

веса более чем на 10% в сочетании с хро-

Измерение вирусной нагрузки

нической диареей (стул более двух раз в

Измерение ВН методом RT-PCR при пер-

сутки в течение более 30 суток) или хро-

вичной диагностике ВИЧ, а в отсутствии

ническая усталость с документирован-

лечения — каждые 3—4 мес (табл. 67). Из-

ной лихорадкой (в течение более 30 су-

мерение ВН необходимо проводить непо-

ток) (14%).

средственно перед началом АРВТ и через

636

Глава 25. ВИЧ-инфекция и СПИД

Таблица 67. Показания для исследования вирусной нагрузки

Клинические показания

Информация

Использование

Синдром, сходный с острой инфекци-

Подтверждение диагноза при отрица-

Диагностика*

ей ВИЧ

тельном или неопределенном результате

исследования антител ВИЧ

Первоначальная оценка вновь диаг-

Исходный уровень вирусной нагрузки

Решение о начале или от-

ностированной инфекции ВИЧ

срочке терапии

Каждые 3—4 мес у пациентов, не по-

Изменение вирусной нагрузки

Решение о начале терапии

лучающих лечения

2—8 нед после начала АРВТ

Начальная оценка эффективности препа-

Решение о продолжении

ратов

или изменении терапии

3—4 мес после начала терапии

Максимальный эффект терапии

Решение о продолжении

или изменении терапии

Каждые 3—4 мес после начала тера-

Продолжительность эффекта АРВТ

Решение о продолжении

пии

или изменении терапии

Изменение состояния пациента или

Связь изменения состояния с уровнем ВН Решение о продолжении,

достоверное снижение количества

начале или изменении тера-

CD44+ Т-клеток

пии

* Острое заболевание (бактериальная пневмония, туберкулез, инфекция вирусом простого герпеса, пневмоци-

стная пневмония и др.) и иммунизация могут вызвать повышение ВН на 2—4 нед; исследование ВН в это время

проводить не следует. Результаты измерения ВН подтверждаются повторным исследованием перед началом

или внесением изменений в лечение.

2—8 недель после начала лечения. Повтор-

Определение резистентности ВИЧ

ное измерение оценивает эффективность

к антиретровирусным препаратам

терапии по снижению ВН (~ 1,0 log) к 2—8-

Определение резистентности ВИЧ к АРВП

й неделе. К 16—20-й неделе ВН должна

(генотипическое исследование — выявление

уменьшиться и оказаться ниже предела

мутаций в генах, кодирующих обратную

разрешения метода (< 500 копий /мл). В

транскриптазу или протеазу, и фенотипиче-

процессе лечения исследование необходи-

ское исследование [рекомбинантное феноти-

мо повторять каждые 3—4 мес для оценки

пирование]

— определяет концентрацию

эффективности терапии. После 6 месяцев

АРВП, подавляющую репликацию вирусов

эффективной терапии ВН должна быть

на 50% [IC50] или 90% [IC90]. При наличии

ниже 50 копий/мл. Если ВН определяется

10—20% резистентных вирусов в популя-

через 16—20 недель лечения (повторные

ции эти методы могут их не обнаружить.

исследования), необходимо внести измене-

ния в лечение. Достоверным изменением

Лечение пациентов

ВН считается не менее чем трехкратное

с бессимптомной инфекцией ВИЧ

(0,5 log) снижение или увеличение уровня.

ВН не измеряют раньше 4 недель после

В пользу начала лечения свидетельствуют

любой интеркуррентной инфекции, обо-

максимальная супрессия репликации ви-

стрения хронического заболевания или

русов, повышение качества и продолжи-

иммунизации.

тельности жизни, снижение риска резис-

тентности к ЛС и передачи вирусов. Аргу-

Измерение количества

ментами против лечения являются суже-

лимфоцитов-хелперов

ние спектра ЛС для дальнейшего лечения,

Количество CD4+ при первичной диагнос-

неизвестная длительность эффективнос-

тике, а затем каждые 3—6 месяцев. Суще-

ти, отсутствие данных о токсичности ЛС

ственное уменьшение количества CD4+ со-

при постоянном применении.

ставляет снижение более чем на 30% от

нормативного абсолютного количества

Цель лечения

клеток и на 3% от относительного показа-

Первичной целью АРВТ являются макси-

теля.

мальная и продолжительная супрессия

637

РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Таблица 68. Положительные и отрицательные стороны применения режимов,

сочетающих препараты различных классов

Описание режима

Положительные стороны

Отрицательные стороны

Режим ВААРВТ, основанный на ИП

Осложнения лекарственного взаимодействия

Доказанная клиническая, виру-

Могут быть трудности с

Значительное подавление активности цитохро-

сологическая и иммунологиче-

применением препаратов

ма P450; ритонавир — наиболее мощный инги-

ская эффективность

и приверженностью лече-

битор, но этот эффект может быть вызван и

Продолжительный эффект, иног-

нию

другими ИП

да наблюдающийся даже при не-

Отдаленные побочные

полной супрессии вирусов

эффекты включают ли-

Влияние на лечение в будущем

Резистентность связана со мно-

подистрофию*, гиперли-

Сохранение ННИОТ для применения в случае не-

жественными мутациями

пидемию и устойчивость к

эффективности лечения. Резистентность к одно-

Подавляет два механизма реп-

инсулину

му ИП приводит к перекрестной резистентности

ликации вирусов (обратная

к другим ИП

транскриптаза и протеаза)

Режим ВААРВТ, основанный на ННИОТ

Осложнения лекарственного взаимодействия

Нет побочных эффектов, связан-

Совместимость с режи-

Редкое лекарственное взаимодействие по

ных с ИП

мами, использующими

сравнению с ИП

Обычно легко переносится

ИП в плане клинических

Возможность применения ИП в дальнейшем

исходов, неизвестна

Влияние на лечение в будущем

Резистентность возника-

Резистентность обычно приводит к перекрест-

ет при единичных или ог-

ной резистентности внутри класса ННИОТ

раниченных мутациях

Режим трех НИОТ (сохранение ИП и ННИОТ)

Осложнения лекарственного взаимодействия

Проще в использовании и выше

Совместимость с режи-

Могут быть проблемы с применением обычно

приверженность к лечению по

мами, включающими ИП,

используемых лекарственных препаратов

сравнению с ИП

в отношении клинических

Влияние на лечение в будущем

Отсутствие побочных эффектов,

результатов неизвестна

Возможность применения ИП и ННИОТ в даль-

характерных для ИП и ННИОТ.

Длительная вирусологи-

нейшем

Резистентность к 1 НИОТ не при-

ческая эффективность при

Ограниченная перекрестная резистентность с

водит к перекрестной резис-

высокой исходной ВН мо-

НИОТ

тентности внутри класса

жет быть недостаточной

* Некоторые побочные эффекты, обычно связанные с применением ИП, такие как липодистрофия, могут быть

связаны не только с использованием режимов, содержащих ИП.

ВН, восстановление или защита функции

Одним из путей повышения эффективнос-

иммунной системы, улучшение качества

ти лечения является рациональная замена

жизни, снижение летальности и смертнос-

ЛС и режимов их применения (табл. 68).

ти инфицированных ВИЧ.

Высокоактивная АРВТ (ВААРВТ) при-

Начало терапии у пациентов

водит к повышению количества CD4+ на

с бессимптомной ВИЧ

100—200 кл/мл и более. Повышение коли-

Лечение должно вызывать максимальную

чества CD4+ отражает степень супрессии

супрессию вирусов. В таблице 69 пред-

вирусов, а значительное увеличение мо-

ставлены рекомендации по началу и режи-

жет наблюдаться при неполной супрессии

му лечения. Любой пациент с количеством

ВН и не указывает на плохой прогноз.

CD4+ < 500/мл и ВН > 30 000 (RT-PCR) ко-

Несмотря на то, что у 70—90% пациентов,

пии/мл плазмы нуждается в лечении.

впервые получивших АРВТ, достигается

максимальное снижение ВН к 6—12-му ме-

Подходы

сяцу лечения, только у 50% отмечается вы-

Агрессивный — у большинства пациентов

сокий уровень клинических результатов.

с ранней инфекцией. Всем пациентам с ко-

Прогностическими факторами вирусоло-

личеством CD4+ < 500/мкл следует начи-

гической эффективности являются:

нать лечение до иммуносупрессии точно

низкая исходная ВН;

так же, как пациентам с более высоким ко-

высокое количество CD4+;

личеством CD4+ и ВН > 20 000 (RT—PCR)

быстрое снижение виремии до уровня

копий/мл плазмы (табл. 69).

менее 50 копий/мл;

Менее агрессивный — "отсроченное ле-

адекватный уровень АРВП в сыворотке.

чение" до появления клинической симпто-

638

Глава 25. ВИЧ-инфекция и СПИД

Таблица 69. Показания к АРВТ на основе определения CD4+ и ВН

CD4+ кл/мкл

ВН (копий/мл)

< 5000

5000—30 000

> 30 000

< 350

Рекомендовано лечение

350—500

Обсуждается лечение

Рекомендовано лечение

> 500

Лечение не рекомендовано

Обсуждается лечение

Рекомендовано лечение

Таблица 70. Дозирование антиретровирусных ЛС

Препарат

Примечание

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Абакавир (АВС)

Принимается вне связи с едой. Алкоголь

300 мг 2 раза в день

снижает уровень АВС на 41%.

Диданозид (ddl)

Прием пищи снижает уровень препаратов на

Таблетки: масса тела >60 кг: 200 мг 2 раза в день или 400 мг 1 раз

50%. Прием за 1/2 ч до или 1 ч после еды

в день; < 60 кг: 125 мг 2 раза в день или 250 мг 1 раз в день

Залцитабин (ddC)

Принимается вне связи с едой

0,75 мг 3 раза в день

Зидовудин (AZT, ZDV)

Принимается вне связи с едой

200 мг 3 раза в день 300 мг 2 раза в день с ЗТС в виде препарата

комбивир, по 1 таблетке 2 раза в день

Ламивудин (ЗТС)

Принимается вне связи с едой

150 мг 2 раза в день; масса тела < 50 кг: 2 мг/кг 2 раза в день или

с ZVD в виде комбивира 2 раза в день

Ставудин (d4T)

Принимается вне связи с едой

Масса тела >60 кг: 40 мг 2 раза в день, < 60 кг: 30 мг 2 раза в день

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Делавердин

Принимается вне связи с едой

400 мг 3 раза в день (4 таблетки по 100 мг растворить в 250 мл

воды). Принимать отдельно от ddl или антацидов через 1 ч

Ифавиренц

Избегать приема после жирной пищи, сни-

600 мг перед сном

жение уровня на 50%

Невирапин

Принимается вне связи с едой

200 мг 1 раза в день 14 дней, затем 200 мг 2 раза в день

Ингибиторы протеазы

Ампренавир

Жирная пища снижает уровень под ФКК на

1200 мг 2 раза вдень

21%, может приниматься с или без еды, избе-

гать жирной пищи

Индинавир

Принимают за 1 ч до или через 2 ч после еды;

800 мг через 8 ч Отдельно от ddl через 1 ч

возможен прием с нежирным молоком или не-

жирной пищей

Нелфинавир

Принимать с едой

750 мг 3 раза в день или 1250 мг 2 раза в день

Ритонавир

Принимают с едой, что может повысить пе-

600 мг через 12 ч Отдельно от ddl через 2 ч

реносимость

Сагвинавир

Принимать с большим количеством пищи

400 мг 2 раза в день с ритонавиром: инвиразе не рекомендуется

принимать с другими препаратами или 1200 мг 3 раза в день

матики. Предполагает отсрочку лечения

Начинать лечение необходимо с режима,

пациентов с низким риском прогрессиро-

который способен эффективно снизить

вания заболевания и количеством CD4+ <

ВН, повысить количество CD4+ и улуч-

500/мкл и низкой ВН.

шить клинический результат.

639

РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендованные режимы

кандидозным стоматитом или лихорадкой)

Индинавир.

должны получать АРВТ независимо от ве-

Ифавиренц с комбинацией 2 НИОТ.

личины ВН.

Нелфинавир.

Ритонавир+саквинавир.

Режимы лечения

Оптимальным режимом является комби-

Все пациенты с клиническими признака-

нация ИП и 2 НИОТ.

ми инфекции ВИЧ должны получать

Оценка токсичности обязательна: ее не-

АРВТ (табл. 71). Приоритетными счита-

обходимо проводить по крайней мере

ются режимы, снижающие ВН и обладаю-

дважды в течение первого месяца лечения,

щие клинической эффективностью. Важ-

а потом каждые три месяца.

нейшими являются строго рекомендуе-

Использование АРВП в виде монотерапии

мые режимы. Подбор режима АРВТ осу-

противопоказано при беременности с целью

ществляется выбором препаратов из

предупреждения перинатальной передачи

колонки А и В. Необходимо избегать всех

инфекции. Терапию следует начинать все-

видов монотерапии из колонок А и В, за

ми ЛС комбинации одновременно и в полной

исключением монотерапии зидовудином,

дозе. Исключением является увеличение

которая используется у беременных жен-

дозы ритонавира, невирапина и комбинации

щин с низкой ВН и высоким количеством

ритонавир+саквинавир (табл. 71).

CD44' для профилактики перинатальной

передачи инфекции.

Пациенты со СПИД получают комби-

Лечение пациентов

нации препаратов, поэтому вероятность

с клиническими

лекарственных взаимодействий доста-

проявлениями ВИЧ

точно высока. В связи с этим выбор

Все пациенты с клиническими признаками

АРВП производится с учетом этих взаи-

инфекции ВИЧ (в том числе без СПИДа с

модействий.

Таблица 71. Рекомендации по использованию режимов лечения для лиц, которые не

получали или кратковременно получали АРВТ

Колонка А

Колонка В

Строго рекомендуемые

Индинавир

Зидовудин + диданозин

Ифавиренц

Зидовудин + ламивудин

Нелфинавир

Ставудин + диданозин

Ритонавир + саквинавир (мягкие и твердые капсулы)

Ставудин + ламивудин

Альтернативные ЛС

Абакавир

Диданозин + ламивудин

Ампренавир

Зидовудин + залцитабин

Делавердин

Нелфинавир + саквинавир (мягкие капсулы)

Невирапин

Ритонавир

Саквинавир (мягкие капсулы)

Нет рекомендаций (информация о применении ограничена)

Гидроксимочевина в комбинации с АРВП

Ритонавир + индинавир

Ритонавир + нелфинавир

He рекомендуемые, необходимо избегать

Саквинавир (твердые капсулы)

Залцитабин + диданозин

Залцитабин + ламивудин

Залцитабин + ставудин

Ставудин + диданозин

640

Глава 25. ВИЧ-инфекция и СПИД

Побочные эффекты АРВП

от наиболее низкого уровня ВН, не свя-

при использовании НИОТ: лактоацидоз

занное с интеркуррентной инфекцией,

с увеличением печени и стеатозом;

вакцинацией;

при применении ИП: гипергликемия и

отсутствие ВН у пациентов, получавших

сахарный диабет, увеличение числа слу-

комбинацию двух НИОТ. Больные, полу-

чаев кровотечения у пациентов с гемо-

чающие комбинацию двух НИОТ, у ко-

филией, липодистрофия.

торых ВН снизилась ниже порога опре-

деления, могут продолжать лечение в

Причины для временного прекращения

этом или модифицированном режиме;

приема АРВП

постоянно снижающееся количество

плохо переносимые побочные эффекты,

CD4+.

лекарственные взаимодействия,

Изменение режима из-за его неэффек-

I триместр беременности (при трудности

тивности предполагает исследование ви-

дифференцировки непереносимости ЛС

русной резистентности. Изменение дозы

и гестоза).

может потребоваться при применении

комбинаций, способных вызывать побоч-

Показания к изменению неэффективного

ные эффекты: нескольких ИП или ИП и

режима:

ННИОТ.

неудовлетворительная динамика клини-

ческих данных;

Лечение пациентов

перспективность продолжения лечения

с острой инфекцией ВИЧ

(вероятность резистентности, развития

осложнений и непереносимости);

У 50—90% пациентов с проявлениями ост-

несовместимость ЛС;

рой инфекции ВИЧ отмечаются признаки

взаимодействие с ЛС, которые пациент

острого ретровирусного синдрома, и в этом

принимает по поводу других хрониче-

случае целесообразно проведение ранней

ских заболеваний.

АРВТ.

Группы больных, которым показано

Показания для раннего начала лечения

изменение режима АРВП

супрессия взрыва вирусной репликации

с неэффективным подавлением репли-

и снижение тяжести вирусной диссеми-

кации вирусов (одно- или двухкомпо-

нации;

нентная терапия НИОТ в отсутствие или

снижение:

при наличии ВН);

тяжести острого заболевания;

с комбинированной терапией, включаю-

исходной ВН и быстроты развития забо-

щей ИП, с первоначальным снижением и

левания;

последующим повышением ВН;

частоты мутации вирусов с помощью

с комбинированной терапией, включаю-

супрессии вирусной репликации;

щей ИП, без первоначального снижения

риска передачи вирусов;

ВН до неопределяемого уровня;

защиты иммунной системы.

повышение ВН, не связанное с интер-

Лечению подлежат пациенты:

куррентной инфекцией или вакцинаци-

с лабораторно подтвержденной острой

ей, независимо от количества CD4+;

инфекцией ВИЧ (обнаружение ВН с по-

снижение ВН менее чем на 0,5—0,75 log к

мощью PCR одновременно с отрица-

4-й неделе терапии или менее чем на 1

тельными или сомнительными данными

log к 8-й неделе;

определения антител к ВИЧ; определе-

отсутствие снижения ВН до невыявляе-

ние антигена р24 при невозможности

мого уровня в течение 4—6 мес лечения;

измерения ВН, отсутствие антигена р24

обнаружение ВН после первоначального

не исключает наличия острой инфек-

подавления до неопределяемого уровня;

ции);

увеличение ВН (трехкратное или более)

с высокой вероятностью инфекции.

641

содержание .. 49 50 51 52 ..