содержание   ..  47  48  49  50   ..

Рациональная антимикробная фармакотерапия - часть 49

Глава 24. Вирусные инфекции

Острый вирусный гепатит В

Возбудитель

— ДНК-содержащий вирус диа-

Указатель описаний ЛС

метром 42 нм из семейства Hepadnaviridae. Ли-

попротеидная оболочка содержит поверхностный

Вакцины и сыворотки

антиген (HВsAg), в структуру нуклеокапсида вхо-

Рекомбинантная дрожжевая

дят ДНК, ДНК-полимераза, протеинкиназа, ядер-

вакцинa

ный антиген (HВcAg) и его секретируемая субъе-

Иммуноглобулины

диница HВeAg.

Анти-HBV-иммуноглобулин

Эпидемиология

Инфицированность населения наиболее высока в

странах Южной и Западной Африки и Юго-Восточной

Азии (до 15—30%). Для заражения достаточно мини-

мальных количеств крови или других биологических

жидкостей, содержащих HBV. Пути передачи: парен-

теральный (переливание крови, инвазивные исследо-

вания, гемодиализ); нарушение целости кожи и сли-

зистых (татуировки, акупунктура, пользование общи-

ми зубными щетками); а также половой, вертикальный

и перинатальный. Инфицирование плода в III три-

местре беременности почти закономерно, особенно при

наличии у матери HВeAg. Инкубационный период в

среднем 60—90 (15—180) дней.

Патогенез

HBV не оказывает прямого цитопатического действия

на гепатоциты; ведущая роль в патогенезе поврежде-

ния печени принадлежит Т-клеточным иммунным ре-

акциям. HBV обладает способностью к репликации в

мононуклеарных фагоцитах. Внепеченочные проявле-

ния инфекции (кожная сыпь, артралгии, гломеруло-

нефрит, миокардит, узелковый периартериит и др.)

представляют собой иммунокомплексные синдромы.

Клинические признаки

и симптомы

В продромальной фазе нередко наблюдается синдром,

подобный сывороточной болезни. В целом ОВГ В про-

текает более тяжело и длительно по сравнению с гепа-

титом А. Желтуха при самоограничивающейся форме

сохраняется около 4 недель. Рецидивирующие и хо-

лестатические варианты встречаются редко.

Риск развития фульминантного гепатита при ост-

рой HBV-инфекции составляет около 1%; при инфици-

ровании мутантным по precore-области генома виру-

сом, а также ко- или суперинфекции HAV, HDV, HCV

он повышается.

607

РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

вируса, которая наблюдается у 90—98%

Диагноз и рекомендуемые

новорожденных, у 50% детей младшего

клинические исследования

возраста и у 5—8% взрослых. Персистен-

HВsAg определяется в крови в течение

ция HBV может протекать в виде бессимп-

срока от 2 нед до 2 мес до появления симп-

томного носительства, хронического гепа-

томатики и сохраняется от нескольких

тита, цирроза и гепатоцеллюлярной кар-

дней до 2—3 мес (если происходит элими-

циномы и проявляться системной иммуно-

нация вируса). HВsAg сменяют анти-HBs,

комплексной патологией.

свидетельствующие о формировании им-

мунитета.

Иммунопрофилактика

HВeAg — маркер репликации — появ-

ляется до развития синдрома цитолиза. В

Рекомбинантная дрожжевая вакцина со-

фазе реконвалесценции его исчезновению

держит HВsAg; эффективность вакцина-

сопутствует появление анти-HВe. При ин-

ции составляет 85—95%. Перед вакцина-

фицировании precore-мутантным вирусом

цией обязательно исследование маркеров

HВeAg не секретируется.

HBV. Вакцина вводится в дельтовидную

HВcAg выявляется только в ткани пече-

мышцу в дозе 10—20 мкг для взрослых и

ни методом иммунофлюоресценции. Ан-

2,5—10 мкг для детей. Вакцинацию прово-

ти-НВс класса IgM служат показателем

дят в три этапа с интервалом в 1 и 6 мес.

острой инфекции, появляются одновре-

При сохранении высокого риска инфици-

менно с манифестацией болезни и сохра-

рования ревакцинацию осуществляют

няются до 1 года. После элиминации виру-

каждые 5—7 лет.

са еще в течение нескольких лет определя-

Лицам, контактировавшим с больным, так-

ются анти-НВс класса IgG (у носителей их

же новорожденным от матерей-носителей

фиксируют постоянно).

рекомендуется сочетанное введение вакцины

HBV ДНК — наиболее чувствительный

и анти-HBV-иммуноглобулина (сывороточ-

показатель репликации; выявляется с по-

ный иммуноглобулин с повышенным титром

мощью ПЦР в сыворотке крови и ткани пе-

анти-HBs). Защитный эффект комбинации

чени.

превышает 95%. Режим дозирования: для

взрослых — 0,04—0,07 мг/кг иммуногло-

булина в дельтовидную мышцу, одномо-

Течение и прогноз

ментно вакцинация по стандартной схеме;

Присутствие HВsAg в крови дольше 6 мес

для новорожденных — 0,5 мл иммуногло-

после дебюта ОВГ В, как правило, свиде-

булина в переднебоковую часть бедра, вак-

тельствует о формировании персистенции

цина вводится контралатерально.

608

Глава 24. Вирусные инфекции

Острый вирусный гепатит С

Возбудитель

— РНК-содержащий вирус диа-

Указатель описаний ЛС

метром 55 нм, покрытый оболочкой, относящийся

к семейству Flaviviridae. Вирус характеризуется

Вакцины и сыворотки

высокой частотой мутаций участков генома, коди-

HCV-вакцинa

рующих белки Е1 и Е2/NS1, что обусловливает

(в стадии разработки)

значительную изменчивость HCV и возможность

одновременного инфицирования разными типами

вируса.

Эпидемиология

HCV-инфекция широко распространена по всему ми-

ру: серопозитивность населения Земли по анти-HCV

составляет в среднем 1,9%. Наиболее значимые пути

заражения — переливание крови и ее компонентов,

инъекции (особенно использование общих шприцев

при внутривенном введении наркотиков), гемоди-

ализ, трансплантация органов. Роль полового, верти-

кального и перинатального путей заражения несуще-

ственна. Инкубационный период составляет в сред-

нем 50 (15—160) дней.

Патогенез

Основными механизмами повреждения печени при

HCV-инфекции являются прямое цитотоксическое

действие и в особенности иммуноопосредованное по-

вреждение гепатоцитов. Вирус реплицируется так-

же в мононуклеарных фагоцитах.

Клинические признаки

и симптомы

Большинство случаев ОВГ С протекает бессимптом-

но. Развитие желтухи наблюдается только в 25% слу-

чаев. Повышение трансаминаз обычно умеренное.

Фульминантные формы крайне редки.

Лечение — см. выше.

Диагноз и рекомендуемые

клинические исследования

HCV РНК — самый ранний маркер репликации вируса,

определяемый с помощью ПЦР спустя несколько не-

дель после заражения (в качестве метода рутинной ди-

агностики не применяется). Анти-HCV определяют им-

муноферментным методом (в настоящее время исполь-

зуются диагностикумы 3-го поколения), для подтверж-

дения применяется рекомбинантный иммуноблоттинг

609

РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

(RIBA). У 35% пациентов анти-HCV появ-

Течение и прогноз

ляются спустя 3—6 мес после инфициро-

вания, в острую фазу болезни наблюдает-

В 75—85% случаев инфекция приобретает

ся феномен "серологического окна". При

хроническое течение. Отрицательный ре-

выздоровлении анти-HCV сохраняются

зультат теста на HCV РНК не свидетель-

длительно. Антитела могут отсутствовать

ствует о полной элиминации вируса.

у пациентов с врожденным или приобре-

тенным иммунодефицитом.

Иммунопрофилактика

Вакцина против HCV находится в стадии

разработки.

610

Глава 24. Вирусные инфекции

Острый вирусный гепатит B + D

Этиология

Указатель описаний ЛС

HDV — неполный РНК-содержащий вирус, для прояв-

Утвержденные схемы лечения

ления патогенности которому требуется хелперная

отсутствуют

функция HBV. Гепатотропность вируса создается при

помощи оболочки, состоящей из HВsAg. Репликация

HDV происходит только в гепатоцитах.

Эпидемиология

Распространенность вирусоносительства, пути передачи

HBV и HDV-инфекции, а также группы риска сходны.

Эндемичными по HDV районами являются средиземно-

морские страны, Тайвань, юг Индии, некоторые районы

Африки, Ближнего Востока, Южной Америки. Одновре-

менное заражение HBV и HDV (коинфекция) или супе-

ринфекция HDV на фоне HBV приводит к развитию ОВГ

B+D. Инкубационный период при коинфекции такой же,

как при ОВГ В; при суперинфекции — 4—7 нед.

Клинические признаки и симптомы

Течение коинфекции обычно самоограничивающееся.

Для продромального периода характерны боли в пра-

вом подреберье, артралгии, лихорадка. Типичен вто-

рой пик подъема трансаминаз в период от 15-го до 32-

го дня болезни (активность АСТ превышает актив-

ность АЛТ). Суперинфекция часто проявляется при-

знаками декомпенсации хронического заболевания пе-

чени, отечно-асцитическим синдромом.

Диагноз и рекомендуемые

клинические исследования

С целью диагностики HDV-инфекции у HВsAg-пози-

тивных лиц используют анти-HDV IgM. HDAg и

HDV РНК в клинической практике исследуют реже.

HDV подавляет репликацию HBV, поэтому в крови

больных обычно не обнаруживают HВeAg и HBV ДНК,

титр HВsAg может существенно снижаться.

Течение и прогноз

При коинфекции вероятность перехода заболевания в хро-

ническую стадию аналогична той, что отмечается при изо-

лированной HBV-инфекции. У 2/3 больных с суперинфек-

цией наблюдается персистенция обоих вирусов с развити-

ем прогрессирования хронического заболевания печени.

Иммунопрофилактика

Сводится к предупреждению инфицирования HBV.

611

РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Острый вирусный гепатит Е

Возбудитель — РНК-содержащий вирус. В состав

Указатель описаний ЛС

вирусной частицы входят структурные белки,

РНК-полимераза, геликаза, цистеин-протеаза, ме-

Утвержденные схемы лечения

тилтрансфераза. Репликация происходит только в

отсутствуют

гепатоцитах.

Эпидемиология

Преобладает водный путь передачи, хотя возможно и

парентеральное заражение. Районы, эндемичные по

ОВГ Е: Дальний Восток, Юго-Восточная Азия, Цент-

ральная Америка. Постинфекционный иммунитет недо-

статочно напряженный, возможна реинфекция. Инку-

бационный период длится в среднем 40 (17—75) дней.

Патогенез

В основных чертах сходен с ОВГ А.

Клинические признаки и симптомы

ОВГ Е развивается преимущественно в возрасте 20—40

лет. Частота желтушных форм приближается к 100%,

однако описаны и субклинические формы. Трансамина-

зы достигают пика уже в первые часы болезни. В III

триместре беременности наблюдается высокая (20—

25%) частота развития фульминантного гепатита. Вне-

печеночные проявления редки.

Диагноз и рекомендуемые

клинические исследования

Признаком ОВГ Е является наличие анти-HEV IgM и/

или HEV РНК в крови. Анти-HEV IgM выявляются в

течение 6—24 недель от начала болезни, IgG обнару-

живаются через 2 нед от начала болезни и сохраняют-

ся до 20 мес.

Течение и прогноз

Клиническая симптоматика разрешается за срок в 2

недели и дольше; длительное течение характерно для

холестатических форм. Хроническое вирусоноситель-

ство не доказано. Общая летальность при ОВГ Е со-

ставляет 1—2%, у беременных в III триместре — 25%.

Профилактика

Заключается в основном в предотвращении загрязне-

ния питьевых источников. Иммунопрофилактика не

разработана.

612

Глава 24. Вирусные инфекции

Хронический гепатит В

Эпидемиология

Указатель описаний ЛС

Носителями HBV в мире являются 300—350 млн. чело-

Нуклеозидные ингибиторы

век. Распространенность носительства вируса состав-

обратной транскриптазы

ляет от 0,2—1% в Западной Европе и США до 8—15%

Ламивудин

797

на Дальнем и Среднем Востоке и в Африке, в России

Природные интерфероны

~7%, при этом отмечается тенденция к ее росту.

Интерферон альфа

Клинические признаки и симптомы

Специфические симптомы хронической HBV-инфекции

отсутствуют. У большинства пациентов вообще не наблю-

дается клинических признаков заболевания. У остальных

отмечаются повышенная утомляемость, мышечные и сус-

тавные боли, проявления цирроза печени. В 10—20% слу-

чаев отмечаются внепеченочные проявления: узелковый

периартериит, гломерулонефрит, криоглобулинемия, па-

пулезный акродерматит, апластическая анемия и др.

Диагноз и рекомендуемые

клинические исследования

Диагноз хронической HBV-инфекции устанавливают по

наличию HВsAg в крови. В фазе репликации выявляют

HВeAg и HBV ДНК; при инфицировании мутантным по

precore-области генома вирусом HВeAg не определяется.

Из биохимических показателей активность патоло-

гического процесса отражают трансаминазы (АЛТ и

АСТ), хотя их нормальная концентрация не исключает

гистологической активности гепатита.

В биоптатах печени обнаруживают дистрофию (пре-

имущественно гидропическую) и некроз гепатоцитов,

воспалительную клеточную инфильтрацию и фиброзные

изменения в дольках и портальных трактах. На HBV-ин-

фекцию может указывать выявление "матово-стекло-

видных" гепатоцитов (содержат HВsAg) при окрашивании

по Шиката. HВsAg, HВcAg и HBV ДНК могут быть опре-

делены в ткани печени (исследования не применяются в

клинической практике). Для полуколичественной оценки

Таблица 64. Индекс гистологической активности (по

R.J. Knodell et al., 1981)

Гистологический признак

Баллы

Перипортальные и мостовидные некрозы

0—10

Внутридольковая дистрофия и очаговые некрозы

0—4

Портальное воспаление

0—4

Фиброз

0—4

613

РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

степени активности воспаления и выражен-

хотя имеющихся данных недостаточно для

ности фиброза определяют индекс гистологи-

суждения о реальном повышении эффек-

ческой активности (табл. 64).

тивности лечения.

К прогностическим факторам хорошего

ответа на интерферонотерапию относятся:

Общие принципы фармакотерапии

высокий уровень АЛТ, низкая вирусная

Цели лечения:

нагрузка, гистологическая картина актив-

нормализация уровня сывороточных транс-

ного гепатита, женский пол, инфицирова-

аминаз;

ние в зрелом возрасте, отсутствие коин-

элиминация сывороточной HBV ДНК;

фекции HCV, HDV и ВИЧ.

сероконверсия HВeAg fi анти-HBe;

улучшение гистологической картины пе-

Оценка эффективности лечения

чени;

предотвращение осложнений

(цирроз,

Из числа всех хронически инфицирован-

рак печени);

ных лиц 70—80% становятся бессимп-

снижение смертности.

томными носителями, у 10—30% форми-

ЛС выбора (схемы лечения):

руется хронический гепатит. В редких

a-интерферон 5—6 МЕ 1 р/сут (или

случаях возможно самостоятельное раз-

10 МЕ 3 р/нед) 4 мес (при

решение хронической HBV-инфекции.

инфицировании HВeAg-позитивным

У 20—30% нелеченных пациентов ХГ В

вирусом) и 6 МЕ 3 р/нед 6 мес (при

развивается цирроз (среди злоупотреб-

инфицировании HВeAg-негативным

ляющих алкоголем уровень выше). Риск

вирусом);

развития гепатоцеллюлярной карцино-

Ламивудин 100 мг 1 р/сут 12 мес.

мы на фоне цирроза составляет в сред-

Возможна комбинация указанных ЛС,

нем 4% в год.

614

Глава 24. Вирусные инфекции

Хронический гепатит С

Эпидемиология

Указатель описаний ЛС

Распространенность хронической HCV-инфекции в

Нуклеозидные аналоги

мире составляет от 0,5 до 2%. Существуют области с

широкого спектра действия

высокой распространенностью: более 6% в Заире и Са-

Рибавирин

удовской Аравии, 16% в изолированных поселениях в

Природные интерфероны

Японии. В России заболеваемость HCV-инфекцией в

Интерферон альфа

1999 г. составила 19,3 на 100 000 населения.

Клинические признаки и симптомы

В большинстве случаев заболевание протекает бес-

симптомно.

Астенический синдром (6%).

Тупая непостоянная боль или тяжесть в правом под-

реберье (часто), тошнота, снижение аппетита, кожный

зуд, артралгии и миалгии (редко).

Внепеченочные проявления: смешанная криоглобу-

линемия (проявляется пурпурой, артралгиями, пора-

жением почек, реже — нервной системы), мембраноз-

ный гломерулонефрит, синдром Шегрена, красный

плоский лишай, аутоиммунная тромбоцитопения, по-

здняя кожная порфирия.

Диагноз и рекомендуемые

клинические исследования

Анти-HCV могут не выявляться у лиц с врожденным

или приобретенным иммунитетом или при использо-

вании недостаточно чувствительных методов диагнос-

тики. Основной маркер наличия вируса в организме —

HCV РНК. Желательно также определение генотипа

вируса: при генотипе 1 заболевание имеет менее бла-

гоприятный прогноз и хуже поддается интерфероно-

терапии. Важность определения вирусной нагрузки

(количественным или полуколичественным методом)

оценивается неоднозначно.

Уровень АЛТ редко достигает высоких значений,

подвержен спонтанным колебаниям и слабо коррели-

рует с выраженностью гистологических изменений.

Только при его повышении в 10 и более раз можно с

высокой степенью вероятности предполагать наличие

мостовидных некрозов.

Гистологическая картина не имеет патогномоничных

признаков, однако для ХГ С характерно, помимо неспе-

цифических воспалительно-некротических изменений,

сочетание жировой и гидропической дистрофии, а также

образование лимфоидных фолликулов. В ряде работ ус-

тановлена четкая корреляция выраженности воспале-

ния и фиброза с вероятностью формирования цирроза.

615

РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Общие принципы фармакотерапии

Течение

и прогноз

Лечение направлено на элиминацию HCV

РНК, нормализацию трансаминаз и улуч-

Частота развития цирроза у больных ХГ С

шение гистологической картины печени.

в среднем составляет

20—25%, однако

В настоящее время общепринятой схе-

этот показатель колеблется в значитель-

мой лечения ХГ С считается комбинация

ных пределах в зависимости от генотипа

a-интерферона и рибавирина. Дозировка

вируса, гистологической активности и до-

препаратов зависит от генотипа HCV и

полнительных повреждающих факторов

массы тела пациента. Возможно подклю-

(особенно алкоголя). Процесс формирова-

чение третьего противовирусного препара-

ния цирроза длится в среднем 20 лет (от

та (амантадин, римантадин).

10 до 50).

В последние годы используются также

Заболевание значительно прогрессиру-

пролонгированные формы

a-интерферона

ет при инфицировании в возрасте старше

(пегинтерфероны), обычно также в комбина-

50 лет. Ежегодный риск развития гепато-

ции с рибавирином. Подробнее о применении

целлюлярной карциномы у больных цир-

указанных ЛС см. соответствующие разделы.

розом — от 1,4 до 6,9%.

616

Глава 24. Вирусные инфекции

Хронический гепатит D

Эпидемиология

Указатель описаний ЛС

Коинфекция HВV+HDV переходит в хроническую

Природные интерфероны

форму только в 2% случаев, тогда как при суперин-

Интерферон альфа

фекции HDV риск развития ХГ D достигает 90%. В 15%

случаев ХГ D протекает доброкачественно, однако у

большинства пациентов наблюдается быстрое про-

грессирование заболевания с формированием цирроза.

При особо неблагоприятном течении (преимуществен-

но у наркоманов) печеночная недостаточность разви-

вается в сроки от нескольких месяцев до 2 лет. У неко-

торых пациентов функция печени может оставаться

стабильной в течение десятилетий, несмотря на нали-

чие цирроза. Частота развития гепатоцеллюлярной

карциномы сходна с таковой при ХГ В.

Диагноз и рекомендуемые

клинические исследования

При хронической HDV-инфекции в крови определяется

высокий титр анти-HDV IgG, в то время как состояние

после перенесенного ОВГ В+D характеризуется их ни-

зким титром. Репликация HDV определяется по выяв-

лению сывороточной HDV РНК.

Общие принципы фармакотерапии

Единственное эффективное ЛС при ХГ D — a-интер-

ферон, назначаемый в высокой дозе длительными

курсами (10 МЕ 3 раза в неделю по 12 мес). Частота ре-

цидивов может превышать 90%, однако у большинства

пациентов удается существенно улучшить биохимиче-

ские и гистологические показатели.

Литература

1. Ивашкин В.Т., ред. Болезни печени и желчевыводящих

путей. Руководство для врачей. — М.: Медицинские

Вести; 2002; 29—58.

2. Буеверов А.О. Острый вирусный гепатит В. Consili-

um medicum 2002; 6: 282—5.

3. Галимова С.Ф., Надинская М.Ю., Маевская М.В. Хрони-

ческий гепатит В: факторы риска и лечение. Клин.

перспект. гастроэнтерол. гепатол. 2001; 2—6: 21—24.

4. Никитин И.Г. Лечение хронического гепатита С:

вчера, сегодня, завтра. Росс. журн. гастроэнтерол.

гепатол. колопроктол. 2002; 6: 11—6.

5. Acute viral hepatitis. In: Kuntz E., Kuntz H.-D. Hepatolo-

gy. Principles and practice. Springer; 2002; 367—415.

617

содержание   ..  47  48  49  50   ..