Рациональная антимикробная фармакотерапия

РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

личие токсина C. difficile; если результат

При сохраняющейся лихорадке неод-

этого теста окажется отрицательным, про-

нократно (2—3 р/нед) исследуют кровь на

водят полное исследование, в том числе на

антиген грибов аспергилл — галактоман-

Salmonella spp., Shigella spp., Campilo-

нан, кандид

— маннан. Специфичность

bacter spp., Aeromonas spp., Listeria spp.,

теста на галактоманнан составляет 91—

Yersinia spp., криптоспоридии (микроско-

98%, чувствительность — 50—55%. При по-

пия), вирусы (ротавирусы и цитомегалови-

вторных исследованиях чувствительность

рус).

теста достигает 90%.

При наличии отсевов на коже

(ин-

При положительном тесте на галакто-

фильтраты в толще кожи — дермы — лю-

маннан проводят компьютерную томогра-

бых размеров, возникшие при лихорадке)

фию легких.

проводят биопсию одного из образований

Ультразвуковое исследование или

(обязательно с захватом дермы) для гисто-

компьютерную томографию органов брюш-

логического и микробиологического иссле-

ной полости необходимо проводить после

дований на наличие бактерий, грибов. Воз-

абдоминальных вмешательств, а также

можно поражение кожи микобактериями.

при упорной лихорадке без нейтропении

Кроме культурального исследования, про-

для исключения (или подтверждения) ге-

водится микроскопия всех образцов (окра-

патолиенального кандидоза.

ска по Граму, Цилю—Нильсену, калькоф-

В случаях внезапно развившейся нейт-

луором белым).

ропении или тромбоцитопении, или дли-

Во всех случаях лихорадки обязатель-

тельно существующей, необъяснимой

ным исследованием является рентгеногра-

нейтропении или тромбоцитопении необ-

фия грудной клетки. Если очаг инфекции

ходимо проводить исследования на цито-

не выявлен, то исследование повторяют

мегаловирус, вирус Эпштейна—Барра,

через 5 дней при сохраняющейся темпера-

особенно у больных лимфосаркомой, лим-

туре телa 38С и выше или при рецидиве

фогранулематозом, длительно принимав-

лихорадки.

ших глюкокортикоиды, при транспланта-

Если и при повторном рентгенологиче-

ции костного мозга (аллогенной), транс-

ском исследовании очаг инфекции не оп-

плантации органов.

ределяется, то проводят компьютерную

томографию грудной клетки. При обнару-

Эмпирическая антимикробная

жении изменений в легких на компьютер-

терапия инфекционных

ных томограммах, особенно в случаях

осложнений при нейтропении

диффузного поражения или наличия

множественных очагов, показано прове-

дение фибробронхоскопии и бронхоальве-

Основные принципы лечения

олярного лаважа (при этом в анализе кро-

Назначение антибиотиков при лихорадке

ви число тромбоцитов должно быть не

или в случае наличия очага инфекции. Са-

менее 50000 в 1 мкл).

ма по себе нейтропения без лихорадки и

Бронхоальвеолярный лаваж обяза-

очага инфекции не является показанием к

тельно исследуют на наличие опухолевых

назначению антибиотиков; системные ан-

клеток

(цитология мазков), бактерий,

тимикробные ЛС не назначаются в период

включая микобактерии и легионеллы,

нейтропении, если при отсутствии очага

грибов

(кандиды, криптококки, плесне-

инфекции температура тела составляет

вые), Pneumocystis carinii, цитомегалови-

менее 38С.

руса.

Начальное эмпирическое назначение ан-

Проведение фибробронхоскопии пока-

тимикробных ЛС до получения результатов

зано в случаях сохранения (температура

бактериологического исследования.

телa 38С и выше) или увеличения разме-

Использование на первом этапе эмпири-

ров очага инфильтрации в легких после

ческой антимикробной терапии бактери-

5—7 дней лечения.

цидных антибиотиков, обладающих широ-

486

Глава 20. Инфекции в онкогематологии

ким спектром антимикробного действия,

в/в или цефтазидим по 2г 3 р/сут в/в

обязательно включающим грамотрица-

или цефтриаксон 2г 1 р/сут в/в или

тельные бактерии, в том числе синегной-

цефепим по 2 г 2 р/сут в/в) 7—20 дней

ную палочку.

(см. Критерии отмены антимикробных).

Антимикробные ЛС назначаются в макси-

Амикацин по 7,5 мг 2 р/сут в/в (или

мальных или субмаксимальных терапевти-

нетилмицин 2—5 мг/кг/сут

ческих дозах. В период нейтропении, как и

в 1—2 введения в/в или тобрамицин

при выраженной тромбоцитопении, подкож-

3—5 мг/кг/сут в 1—2 введения в/в или

ные и внутримышечные инъекции отменяют,

гентамицин 3—5 мг/кг/сут

все ЛС вводят внутривенно или внутрь.

в 1—2 введения в/в) +

Мезлоциллин по 4—6 г 4 р/сут в/в (или

Критерии отмены

пиперациллин по 4—6 г 4 р/сут в/в или

антимикробных ЛС

азлоциллин по 4—6 г 4 р/сут, в/в или

Критерии отмены антимикробных ЛС сле-

пиперациллин/тазобактам по 4,5 г

дующие

(необходимо выполнение всех

3 р/сут в/в или тикарциллин/

пунктов):

клавуланат по 3,2 г 4—6 р/сут в/в)

нормальная температура телa в течение

7—20 дней.

5 дней (максимально допустимая вечер-

Эффективность указанных комбинаций

няя температура не выше 37,3C);

антибиотиков сопоставима. При использо-

число лейкоцитов ‡0,7— 0,8

109/л (под-

вании такого сочетания антибиотиков от-

твержденное двумя анализами крови),

мечается более широкий спектр антимик-

свидетельствующее о явной тенденции к

робной активности, синергидное действие

"выходу" из агранулоцитоза; появление

в отношении грамотрицательных бакте-

гранулоцитов в анализе крови;

рий, меньшая вероятность селекции ре-

отсутствие очага инфекции;

зистентности. При инфекционных ос-

отрицательные посевы крови, мочи в

ложнениях после курсов высокими доза-

случае микробиологически доказанной

ми цитарабина, цитарабина с этопозидом,

инфекции.

метотрексатом наиболее эффективна сле-

Если нормализация температуры телa

дующая комбинация:

отмечена после назначения противогриб-

Пиперациллин/тазобактам по 4,5 г

кового ЛС (флуконазола или амфотерици-

3 р/сут в/в +

на В), и нет локальных очагов инфекции,

Амикацин по 7,5 мг/кг 2 р/сут в/в 7—

то при уровне лейкоцитов 0,8

109 в 1 мкл

20 дней.

и более ("выход" из агранулоцитоза) анти-

Назначать изолированно только аминог-

биoтики отменяются, а лечение амфотери-

ликозид или карбокси/уреидопенициллин

цином В продолжается до 2 недель.

(например, пиперациллин) не рекоменду-

ется даже в тех случаях, когда выделен-

Комбинации аминогликозидов

ный микроорганизм чувствителен к этим

с бета-лактамaми

антибиотикам, поскольку антимикробная

Сочетание аминогликозидов с бета-лак-

активность одного аминогликозида недо-

тамными антибиотиками (уреидо- и кар-

статочна при нейтропении, а к карбокси/

боксипенициллинами или цефалоспорина-

уреидопенициллинам быстро развивается

ми III—IV поколений)

резистентность. Исключением из группы

Амикацин по 7,5 мг/кг 2 р/сут, в/в

антипсевдомонадных пенициллинов явля-

(или нетилмицин 2—5 мг/кг/сут

ется пиперациллин/тазобактам, который

в 1—2 введения в/в или тобрамицин

может назначаться в режиме монотерапии.

3—5 мг/кг/сут в 1—2 введения в/в или

Из аминогликозидов наиболее часто на-

гентамицин 3—5 мг/кг/сут

значают амикацин. Применение гентами-

в 1—2 введения в/в) +

цина и тобрамицина в последнее время ог-

Цефоперазон по 2 г 3 р/сут, в/в (или

раничено вследствие увеличения числа

цефоперазон/сульбактам по 4г 2 р/сут

резистентных штаммов бактерий. Нетил-

487

РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

мицин обладает меньшей токсичностью, и

Пиперациллин/тазобактам по 4,5 г

его назначение показано в случаях пред-

3 р/сут в/в.

полагаемого длительного применения ами-

Длительность антимикробной терапии

ногликозидов (при курсах химиотерапии с

составляет 10—20 дней.

длительной нейтропенией и больным, у ко-

Токсичность комбинации цефалоспорина

торых на фоне предшествующих курсов

III поколения с антипсевдомонадным пени-

лечения аминогликозидами отмечались

циллином минимальна, но чаще развива-

токсические эффекты (ото-, нефротоксич-

ется резистентность бактерий, а также мо-

ность).

жет удлиняться период нейтропении. Не-

Сочетанное длительное применение ком-

обходимо учитывать и более высокую сто-

бинации аминогликозида и бета-лактамно-

имость такого лечения.

го антибиотика необходимо больным с гра-

В стационарах с низкой частотой выяв-

мотрицательной бактериемией, особенно в

ления оксациллинорезистентных штам-

случаях длительной нейтропении. У ос-

мов стафилококка назначают комбинации,

тальных больных аминогликозиды могут

включающие оксациллин:

отменяться раньше бета-лактама. Отрица-

Цефтазидим по 2 г 3 р/сут в/в +

тельной стороной применения комбинации

Оксациллин по 2 г 6 р/сут в/в (или

аминогликозидов с бета-лактамным анти-

Азтреонам по 2 г 3 р/сут в/в+

биотиком является большая частота раз-

Оксациллин по 2 г 6 р/сут в/в 7—

вития токсических эффектов (гипокалие-

20 дней.

мия, поражение почек, печени); высокий

В целом результаты терапии двумя бе-

риск возникновения сочетанной токсич-

та-лактамными препаратами сопостави-

ности, особенно при использовании средств

мы с таковыми по схемам, включающим

с аналогичным побочным действием (напри-

аминогликозид.

мер, амфотерицин В, ацикловир, циспла-

тин, ванкомицин), возможность неадекват-

Монотерапия бета-лактамaми

ного взаимодействия между препаратами,

Для монотерапии применяют антибиотики,

необходимость проведения мониторинга

активные в отношении грамотрицатель-

концентрации аминогликозидов в крови.

ных бактерий, включая синегнойную па-

лочку. Преимущества данной терапии

Комбинация из двух бета-лактамов

заключаются в снижении токсичности,

с цефалоспоринами

удобстве применения, а также уменьше-

III—IV поколений

нии риска развития неадекватного взаимо-

Лечение двумя бета-лактамными антиби-

действия между препаратами. К недостат-

отиками (цефалоспорин III поколения +

кам относится вероятность появления или

антипсевдомонадный пенициллин) прово-

наличия бактерий, резистентных к назна-

дится, прежде всего, больным, у которых

ченному препарату.

отмечается повышение уровня креатинина

Монотерапия у больных с агранулоци-

в крови, а также в случаях, когда необхо-

тозом проводится следующими цефалос-

димо исключить аминогликозиды из схем

поринами III—IV поколения или карбапе-

лечения из-за их возможной токсичности

немами:

(например, у больных с миеломной бо-

Цефтазидим по 2 г 3 р/сут в/в или

лезнью).

Цефепим по 2г 2—3 р/сут в/в или

Цефоперазон по 2 г 3 р/сут, в/в +

Имипинем/циластатин по 0,5—1 г

Пиперациллин по 4—6 г 4 р/сут в/в

3 р/сут в/в или

или

Меропенем по 0,5—1 г 3 р/сут в/в 7—

Цефоперазон/сульбактам по 4г 2 р/сут

20 дней.

в/в +

Эффективность этих антибиотиков со-

Пиперациллин по 4—6 г 4 р/сут в/в

поставима. Карбапенемы обладают наибо-

или

лее широким спектром антимикробной ак-

Цефтазидим по 2 г 3 р/сут в/в +

тивности и применяются чаще всего в виде

488

Глава 20. Инфекции в онкогематологии

монотерапии. Присоединение к ним других

фекцию, ассоциированную, прежде всего,

антибиотиков оправдано лишь в немногих

с венозным катетером, в клиниках с высо-

случаях.

кой частотой выделения оксациллиноре-

При подозрении на оксациллинорезис-

зистентных штаммов стафилококка. В этих

тентные стафилококки возможно добав-

случаях предпочтение отдают следую-

ление к карбапенемам ванкомицина:

щим комбинациям:

Ванкомицин в/в по 1 г 2 р/сут или по

Цефтазидим в/в по 2 г 3 р/сут +

0,5 г 4 р/сут.

Ванкомицин в/в по 1 г 2 р/сут (или по

При подозрении на инфекцию, вызван-

0,5 г 4 р/сут);

ную синегнойной палочкой, целесообразно

Цефепим в/в по 2 г 2—3 р/сут +

присоединение амикацина:

Ванкомицин в/в по 1 г х 2 р/сут (или

Амикацин в/в 15 мг/кг/сут в

по 0,5 г 4 р/сут) 7—20 дней.

2 введения.

Если частота выделения оксациллиноре-

Пациентам с непродолжительной нейт-

зистентных штаммов стафилококка неве-

ропенией (менее 10 дней) в клиниках с ни-

лика, то положительный результат дости-

зкой частотой псевдомонадных инфекций

гается при назначении других препаратов,

и высокой чувствительностью грамотрица-

активных в отношении грамположитель-

тельных бактерий к ниже указанным ан-

ных бактерий:

тибиотикам возможно проведение моноте-

Оксациллин в/в по 2 г 6 р/сут;

рапии следующими ЛС:

Цефазолин в/в по 2 г 2—3 р/сут;

Пиперациллин /тазобактам в/в по 4,5 г

Ампициллин/сульбактам в/в по 1,5—

3 р/сут;

3 г 4 р/сут 7—20 дней.

Цефоперазон в/в по 2 г 3 р/сут;

Цефоперазон/сульбактам в/в по 4г

Применение

2 р/сут 7—20 дней.

антимикотиков

Необходимость изменения первоначаль-

Применение ванкомицина

ной схемы лечения определяется, прежде

Назначение ванкомицина на первом этапе

всего, длительностью нейтропении. При

эмпирической терапии приводит к увели-

длительности нейтропении более 14 дней

чению частоты микотических инфекций,

первоначальная схема лечения может

возрастанию токсичности. В последнее

быть эффективна лишь у 32% больных,

время за рубежом применение ванкомици-

а необходимость присоединения проти-

на также ограничено из-за увеличения

вогрибковых препаратов возникает более

распространенности ванкомицинрезистент-

чем у 40%.

ных штаммов энтерококка.

До недавнего времени в случае сохране-

Показания к назначению ванкомицина —

ния лихорадки после 72—96 ч антимикроб-

только случаи микробиологически под-

ной терапии эмпирическое присоединение

твержденной инфекции, обусловленной

противогрибковых препаратов являлось

грамположительными бактериями, резис-

стандартным подходом. В настоящее вре-

тентными к оксациллину.

мя противогрибковые ЛС рекомендуют на-

Исключение составляют клиники с вы-

значать при доказанной грибковой инва-

сокой частотой регистрации инфекций,

зии. Это стало возможным благодаря появ-

вызванных зеленящим стрептококком,

лению более совершенных тестов для

где ванкомицин назначается эмпирически

диагностики инвазивных микозов, в част-

одновременно с антибиотиком, примене-

ности, выявлению антигена кандид (ман-

ние которого допускается в виде моноте-

нан) или аспергилл (галактоманнан).

рапии (цефтазидим в/в по 2 г 3 р/сут или

В настоящее время применяют следую-

цефепим в/в по 2 г 2—3 р/сут) или в соче-

щую тактику ведения больных с предпола-

тании с другими антимикробными ЛС.

гаемой микотической инфекцией:

Кроме того, ванкомицин назначают при

два раза в неделю при лихорадке, а в

подозрении на грамположительную ин-

период миелотоксического агранулоци-

489

РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

тоза

— через день берется кровь на

тибиотиками, применяется эмпирический

предмет обнаружения антигенов грибов

подход в назначении противогрибковых

(обязательно на галактоманнан);

ЛС:

если тест положительный — проводится

Амфотерицин В в/в капельно 0,7—

компьютерная томография легких;

0,8 мг/кг/сут 4 ч 2—3 нед;

при наличии в легких очага, характерно-

Липосомальный амфотерицин В

го для инвазивного аспергиллеза, и обна-

в/в капельно 1—3 мг/кг 30—60 мин

ружении галактоманнана в крови назна-

1 р/сут;

чается:

Флуконазол перорально или в/в 400 мг

В/в:

1 р/сут 2—3 нед.

Амфотерицин В не менее 1—1,5 мг/кг/сут

Флуконазол не следует назначать эмпи-

или липосомальный амфотерицин В 3—

рически пациентам с клиническими симп-

5 мг/кг/сут;

томами синусита, пневмонии, а также

Амфотерицин В вводится в 400 мл 5%

больным, получавшим флуконазол с про-

раствора глюкозы внутривенно в

филактической целью. Если при эмпири-

течение 4 часов.

ческом назначении флуконазола в течение

Липосомальный амфотерицин В

2—3 дней сохраняется лихорадка, то сле-

вводится в 5% растворе глюкозы

дует провести замену флуконазола на ам-

(концентрация раствора для инфузии

фотерицин В, который обладает большим

составляет от 2 до 0,2 мг/мл

спектром антимикотической активности.

препарата) внутривенно в течение 30—

В режиме эмпирической терапии у боль-

60 мин.

ных с пневмонией, которая сохраняется

Если невозможно исследовать галакто-

или возникает на фоне лечения антибиоти-

маннан в динамике, то исследование на ан-

ками, необходимо присоединять исключи-

тиген аспергилл следует проводить при

тельно амфотерицин В или его липосо-

пневмонии, особенно в случаях появления

мальный аналог.

нового очага в легких на фоне лечения ан-

тибиотиками или увеличения в размерах

Амбулаторное лечение

уже имеющегося очага. В случае положи-

инфекционных осложнений

тельного результата назначаются выше-

у пациентов с нейтропенией

указанные ЛС.

При недлительной нейтропении (менее 5

Назначение противогрибковых ЛС в те-

дней) лечение инфекционных осложнений

рапевтических дозах проводится в тех

может быть проведено амбулаторно, если

случаях, когда при стойкой лихорадке вы-

у пациентов не определяется опухолевой

являются кандиды в посевах, взятых из

прогрессии и сопутствующей патологии.

областей (локусов), не граничащих между

Лечение на дому возможно у больных с

собой (например, рост кандид одновремен-

нормальным артериальным давлением на

но в посевах из зева и влагалища или зева

фоне возникшей инфекции, при отсутст-

и мочи). В этих случаях в соответствии с

вии дыхательной недостаточности и нор-

результатами теста на чувствительность

мальных биохимических показателях кро-

назначается антимикотик:

ви. Более того, необходимо наличие теле-

Флуконазол перорально или в/в не менее

фонной связи для возможности контакта с

400 мг/сут ежедневно 14—18 дней;

пациентом в любое время, а территориаль-

Амфотерицин В в/в 0,7—0,8 мг/кг/сут,

ная отдаленность пациента от наблюдаю-

длительность инфузии не менее 4 ч 4—

щей его клиники не должна превышать 1—

18 дней.

2 ч пути на автомобиле, что гарантирует

Если в клинике невозможно провести

госпитализацию в любое время суток в

адекватный комплекс микологических ис-

случае подъема температуры телa; боль-

следований, то при стойкой лихорадке в

ной должен быть осведомлен об этом и мо-

период нейтропении, сохраняющейся в те-

жет быть доставлен в стационар без пред-

чение 5 дней и более на фоне терапии ан-

варительного осмотра врача.

490

Глава 20. Инфекции в онкогематологии

При амбулаторном лечении назначают:

риод нейтропении в микробиологических

Внутрь 7—14 дней:

исследованиях со слизистой оболочки по-

Амоксициллин/клавуланат по 0,625 г

лости рта грамотрицательных бактерий

3 р/сут +

назначаются антимикробные ЛС в соот-

Моксифлоксацин по 0,5 г 2 р/сут.

ветствии с чувствительностью выявленной

Среди парентеральных антибиотиков

микрофлоры: при нормальной температу-

ЛС выбора является:

ре — пероральные ЛС (желательно невса-

Цефтриаксон в/в 2 г 1 р/сут 7—14 дней.

сывающиеся антибиотики), при некупи-

Используется и другой вариант терапии,

руемой лихорадке — системные антиби-

когда лечение начинают в стационаре, а

отики. При кандидозном стоматите назна-

при достижении положительного эффекта

чают противогрибковые ЛС. При налетах,

(нормализация температуры телa и повы-

изъязвлениях слизистой, расположенных

шение уровня лейкоцитов) пациента выпи-

вдоль альвеол зубов, используют:

сывают и продолжают терапию амбула-

Метронидазол в/в по 500 мг 3 р/сут

торно. При амбулаторном лечении леталь-

7—14 дней.

ность от инфекций должна быть сведена к

нулю.

Нома

При обнаружении в период миелотокси-

ческого агранулоцитоза синегнойной па-

Терапия

лочки в культуральном исследовании с

локальных инфекций

обширных язв или некроза слизистой по-

лости рта необходимо усилить (добавить

Стоматиты

аминогликозид) или изменить антимик-

Частота стоматитов при стандартных кур-

робную терапию, особенно больным с "не-

сах химиотерапии составляет около 40%, а

контролируемой" лихорадкой. В этих слу-

при высокодозной химиотерапии достига-

чаях назначается препарат, обладающий

ет 90%. Тяжелые стоматиты не являются

антипсевдомонадной активностью (выбор

редкостью во время лучевой терапии на

препарата определяется чувствительно-

область головы и шеи. К основным факто-

стью микрофлоры в клинике) обязательно

рам риска в развитии стоматита относят

в сочетании с аминогликозидом, поскольку

снижение иммуноглобулина А в слюне и

высока опасность развития номы.

повреждение слизистой цитостатическими

В/в:

препаратами. Выраженным повреждаю-

Цефепим по 2 г 3 р/сут (или

щим действием на слизистые обладают та-

цефтазидим по 2 г 3 р/сут или

кие цитостатические ЛС, как метотрексат,

меропенем по 1 г 3 р/сут или

5-фторурацил, винбластин, даунорубицин,

имипинем/циластатин по 1 г

адриамицин, этопозид.

3—4 р/сут или пиперациллин/

Клинические проявления стоматита раз-

тазобактам по 4,5 г 3 р/сут) +

нообразны — от отека, гиперемии, единич-

Амикацин по 0,5 г 3 р/сут 18—30 дней.

ных язв на слизистой до некроза. Во всех

Полоскания полости рта учащаются,

случаях необходимо микробиологическое

проводятся каждые

10 мин раствором

исследование.

хлоргексидина, делаются аппликации рас-

Лечение стоматитов, как и их профилак-

твора на язвы. При отеке на стороне пора-

тика, включает, прежде всего, ежеднев-

жения накладываются примочки хлоргек-

ные, многократные (каждые 20—30 мин)

сидина с 3—4% раствором димексида.

полоскания полости рта различными дез-

инфицирующими растворами (раствором

Эзофагиты

хлоргексидина, фурацилина, пермангана-

Эзофагиты чаще всего обусловлены гриба-

та калия, перекиси водорода, диоксидина,

ми. Во всех случаях следует проводить

ромашки, шалфея); при болях — ороше-

эзофагоскопию с исследованиями (микро-

ние лидокаином. При обнаружении в пе-

скопия, культуральное исследование) на

491

РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

грибы, герпесвирусы. Назначение осу-

Внутрь 10—14 дней:

ществляют в соответствии с результатами

Ванкомицин по 125 мг 4 р/сут;

исследования, в противном случае приме-

Метронидазол по 500 мг 3 р/сут.

няется эмпирический подход:

10—14 дней:

Пневмонии

Амфотерицин В 0,5 мг/кг однократно

Диффузный или интерстициальный ха-

в/в капельно не менее 4 ч;

рактер поражения легочной ткани наибо-

Итраконазол в суспензии по 200 мг 2—

лее характерен для вирусной, легионел-

3 р/сут;

лезной или пневмоцистной пневмонии. Не-

Флуконазол в/в 400 мг 1 р/сут.

обходимо провести комплексное исследо-

Если идентификации дрожжевых грибов

вание бронхоальвеолярного лаважа, а

не проведено, то при отсутствии положи-

затем целенаправленное лечение. В этих

тельной динамики применения флукона-

случаях эффективны:

зола в течение 3 суток следует заменить

Противовирусные ЛС (ацикловир, ганцик-

его на амфотерицин В.

ловир) — при герпесвирусных инфекциях:

Если признаки эзофагита сохраняются

В/в:

после

48 ч лечения амфотерицином В,

Ацикловир по 5 мг/кг 3 р/сут 18—

можно заподозрить вирусную инфекцию

20 дней;

(является второй по частоте при эзофаги-

Ганцикловир по 5 мг/кг 2 р/сут

тах). В этом случае применяют:

14 дней.

Ацикловир в/в по 250 мг 3 р/сут 14—

Макролиды, фторхинолоны — при леги-

18 дней.

онеллезе:

В/в:

Периодонтиты, инфильтраты,

Азитромицин 500 мг 1 р/сут (или

синуситы

кларитромицин по 500 мг 2 р/сут) +

При периодонтитах, инфильтратах (флег-

Левофлоксацин 500 мг 1 р/сут (или

мона, абсцесс), синуситах бактериальной

моксифлоксацин 400 мг 1 р/сут или

этиологии применяют линкозамиды:

гатифлоксацин 400 мг 1 р/сут) 18—

10—14 дней:

21 день.

Клиндамицин в/в по 0,6 г 4 р/сут;

Триметроприм/сульфаметоксазол — при

Линкомицин в/в по 0,9 г 3 р/сут.

пневмоцистной пневмонии (расчет дозы

Данные ЛС наиболее часто приводят к

проводится по триметоприму):

развитию псевдомембранозного колита.

Триметоприм/сульфаметоксазол в/в

При появлении болей в животе или диареи

20 мг/кг/сут в 3 введения 21 день.

эти антибиотики следует отменить.

Парапроктит

Псевдомембранозный колит

Одной из очень частых локализаций ин-

Под маской некротической энтеропатии мо-

фекции бывает промежность, прежде

жет протекать псевдомембранозный колит,

всего, область заднего прохода (трещины,

вызванный C. difficile. Частота его у боль-

воспаление геморроидальных узлов, па-

ных гемобластозами достигает 20%. Псевдо-

рапроктит). Для профилактики инфекций

мембранозный колит возникает на фоне или

в этой области необходимо ежедневное

после применения цитостатических или ан-

подмывание больного с мылом, с дезин-

тимикробных ЛС, чаще всего при лечении

фицирующими растворами (раствор пер-

цефалоспоринами III поколения, линкоза-

манганата калия), на ночь — свечи с анти-

мидами. Клинические проявления — час-

биотиками (при наличии геморроидаль-

тый жидкий стул (может быть с кровью)

ных узлов, трещин, парапроктита в анам-

или запоры, боль в животе. Диагноз псевдо-

незе).

мембранозного колита ставится на основа-

Наиболее частые патогены при ин-

нии обнаружения токсина C. difficile в кале.

фекционном процессе промежности

—

Лечение проводят следующими ЛС:

грамотрицательные бактерии (P. aerugi-

492

Глава 20. Инфекции в онкогематологии

nosa, K. pneumoniae, E. coli), стрептококки

Неомицин по 0,5 г 4 р/сут;

группы D, анаэробы. В случае развития

Офлоксацин по 0,25 г 2 р/сут;

инфекции (появлении болей вначале при

Полимиксин В по 0,5 г 4 р/сут;

дефекации, затем — в покое, гиперемии,

Триметоприм/сульфаметоксазол по

отека) обязательно проводится микроби-

960 мг 2 р/сут или

ологическое исследование (мазки тупфе-

Моксифлоксацин по 0,25—0,5 г 2 р/сут.

ром) со слизистой прямой кишки. Назна-

ЛС, используемые для селективной де-

чают:

контаминации кишечника, назначаются с

Карбапенемы в сочетании с амикацином:

1-го дня курса химиотерапии.

В/в:

Критерии прекращения деконтаминации:

Меропенем по 0,5—1г 3 р/сут;

повышение уровня лейкоцитов до 1000 в

Имипинем/циластатин по 0,5—1г 3—

1 мкл;

4 р/сут +

отмена антимикробных ЛС;

Амикацин 15 мг/кг/сут 18— 25 дней.

отсутствие колонизации слизистых (зев)

Антипсевдомонадные цефалоспорины в

грамотрицательными бактериями.

сочетании с амикацином и ЛС, обладаю-

Применение фторхинолонов в качестве

щими антианаэробной активностью:

профилактики следует ограничить. Фтор-

В/в:

хинолоны (офлоксацин, ципрорфлоксацин)

Цефепим по 2г 3 р/сут;

назначаются реципиентам костного мозга,

Цефтазидим по 2г 3 р/сут +

при проведении высокодозной химиотера-

Амикацин 15 мг/кг/сут +

пии (ожидаемый период нейтропении бо-

Метронидазол по 500 мг 3 р/сут (или

лее 20 дней).

клиндамицин по 0,6 г 4 р/сут или

ЛС, используемые для профилактики по-

линкомицин по 0,9 г 3 р/сут) 18—

верхностного и системного кандидоза:

25 дней.

Внутрь:

Итраконазол по 100—200 мг 2 р/сут в

Сепсис. Септицемия

виде суспензии;

При инфекциях кровотока назначают анти-

Флуконазол 200—400 мг 1 р/сут.

биотики в соответствии с чувствительно-

Показания к назначению флуконазола

стью выделенной микрофлоры или (в слу-

или итраконазола — трансплантация кост-

чае положительного эффекта) продолжа-

ного мозга, курсы индукции острых миело-

ют терапию препаратами, назначенными

идных лейкозов. Антимикотики назнача-

ранее эмпирически.

ются с первого дня курса химиотерапии.

Критерии прекращения противогрибко-

вой профилактики:

Профилактика инфекционных

отмена всех антибиотиков;

осложнений в период

отсутствие клинических признаков сто-

нейтропении

матита (допускается колонизация кан-

В большинстве случаев источником инфек-

дидами слизистых);

ции, прежде всего, бактериальной и грибко-

повышение уровня лейкоцитов до 1000 в

вой

(кандидозной) этиологии является

1 мкл.

ЖКТ. В этой связи в период нейтропении

проводятся селективная деконтаминация

Литература

кишечника, направленная на подавление

грамотрицательных бактерий в кишечнике,

1. Воробьев А.И. Профилактика и лечение

и профилактика кандидозной инфекции.

инфекционных осложнений. В кн.: Руко-

ЛС, используемые для проведения селек-

водство по гематологии, 1985; с.396—398.

тивной деконтаминации кишечника:

2. Клясова Г.А., Савченко В.Г. Микотиче-

Внутрь:

ские инфекции у больных гемобластоза-

Канамицин 1,5 г/сут в виде раствора,

ми. Проблемы гематологии и перелива-

доза разделяется на 4 приема;

ния крови 1997; №1: с.17—26.

493

РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. Клясова Г.А., Савченко В.Г. Тактика ан-

Diseas 1991; 163: 951—958.

тибиотической терапии инфекцион-

EORTC International Antimicrobial Thera-

ных осложнений у больных с критиче-

py Cooperative Group. Ceftazidime com-

ской нейтропенией. Проблемы гемато-

bined with a short or long course of ami-

логии 1998; № 4: с.54—60.

kacin for empirical therapy of gram-nega-

4. Bodey G. P. Fungal infection in neutropen-

tive bacteremia in cancer patients with

ic patients: past achievements and future

granulocytopenia. N Engl J Med 1987; 317:

problems. In: Febrile neutropenia Ed:

1692—1698.

Klastersky J. 1997; p.63—74.

Karthaus M., Egerer G., Jurgens H. Outpa-

5. Buchheidt D., Skladny H., Baust C., Hehl-

tients treatment of cancer patients with fe-

mann R. Current serological and molecular

ver and neutropenia. In: Supportive Care

methods in the diagnosis of systemic infec-

in Cancer Patients. Ed. M.Karthaus,

tions with Candida spp. and Aspergillus

A.Ganser Karger, 2000, pp.47—59.

spp. in immunocompromised patients with

10.

Klastersky J. Treatment of neutropenic in-

hematological malignancies. In: Supportive

fection: trends towards monotherapy? Sup-

Care in Cancer Patients/ Ed. M.Karthaus,

portive Care in Cancer 1997; 5: 365—370.

A.Ganser Karger, 2000, pp.59—69.

11.

Ramphal R., Gucalp R., Rotstein C. et al.

6. Carratala J., Gudiol F. Changing epidemi-

Clinical experience with single agent and

ology of bacterial infection in neutropenic

combination regimens in the management of

patients with cancer. In book Supportive

infection in the febrile neutropenic patient.

Care in Cancer Patients Ed. M.Karthaus,

Am J Med 1996; 100(Suppl. 6a): 83S—89S.

A.Ganser Karger, 2000, pp.1—10.

12.

Zinner S.H. Changing epidemiology of in-

7. EORTC and National Cancer Institute of

fections in patients with neutropenia and

Canada. Vancomycin added to empirical

cancer: emphasis on gram-positive and re-

combination antibiotic therapy for fever in

sistant bacteria. Clin Infect Dis 1999; 29:

granulocytopenic cancer patients. J Infec

495—502.

494

Глава 21. Туберкулез

Основными принципами лечения туберкулеза явля-

Туберкулез легких

496

ются комплексность, непрерывность, адекватная дли-

тельность и контролируемость. Задачи химиотерапии

Внелегочный

туберкулеза состоят в:

туберкулез

499

подавлении размножения микобактерий туберкуле-

за (МБТ) и предупреждении развития заболевания;

абациллировании больного и предупреждении рас-

пространения инфекции;

достижении полного выздоровления и предупреж-

дение рецидива заболевания.

Существуют два подхода к лечению туберкулеза:

DOTS-метод, внедряемый ВОЗ и предусматривающий

использование стандартных режимов химиотерапии,

включающих стандартные комбинации противотубер-

кулезных ЛС (ПТЛС) и стандартные сроки лечения

под непосредственным контролем приема ЛС больны-

ми. Главная цель — ликвидация бактериовыделения

(негативация мокроты). Показатели неблагоприятного

исхода — возобновление бактериовыделения и приоб-

ретенная лекарственная резистентность МБТ.

Индивидуализированная химиотерапия с учетом рас-

пространенности процесса, массивности бактериовыде-

ления, лекарственной устойчивости МБТ, особенностей

фармакокинетики ПТЛС и их взаимодействия на мик-

робиологическом и фармакологическом уровнях.

Помимо бактериологических критериев (стойкая нега-

тивация мокроты) важны динамика исчезновения клини-

ческих симптомов, характер остаточных изменений в

легочной ткани при рентгенологическом исследовании,

восстановление функционального состояния организма

и возможности социальной реабилитации пациента.

В России традиционно более широко применяется

второй подход.

ВОЗ рекомендует деление пациентов с туберкуле-

зом на четыре категории.

Категория 1. Впервые выявленные пациенты.

Категория 2. Пациенты:

— с рецидивом туберкулеза легких с бактериовыде-

лением;

— с неудачным исходом лечения;

— продолжающие лечение после перерыва.

Категория 3. Пациенты с впервые выявленными:

— туберкулезом легких без бактериовыделения (не

входящие в категорию 1);

— менее тяжелыми формами ВЛТ.

Категория 4. Пациенты с хроническими формами

туберкулеза (бактериовыделение сохраняется после

контролируемого курса лечения).

495

РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Туберкулез легких

Применение однокомпонентных

Указатель описаний ЛС

лекарственных средств

Для лечения впервые выявленных пациентов с ле-

Аминогликозиды

Амикацин

708

карственно-чувствительным туберкулезом легких ис-

Канамицин

775

пользуют пять основных ПТЛС: изониазид, рифампи-

Стрептомицин

883

цин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин.

Комбинированные

Лечение туберкулеза подразделяется на две фа-

противотуберкулезные ЛС

зы:

Изониазид/рифампицин/

интенсивная терапия;

пиразинамид

продолжение лечения.

Римкур

862

Химиотерапию назначают с учетом клинической

Изониазид/рифампицин/

формы и распространенности туберкулеза, лекарст-

пиразинамид/этамбутол

венной резистентности возбудителя, наличия сопутст-

Римстар

863

вующих заболеваний (хронические неспецифические

Производные ГИНК

заболевания органов дыхания, сахарный диабет, забо-

Изониазид

767

левания ЖКТ, печени, почек, сердечно-сосудистой и

Протионамид

858

центральной нервной систем).

Противотуберкулезные ЛС

При подборе ПТЛС для каждого пациента учиты-

разных групп

вают:

Пиразинамид

855

Циклосерин

949

фенотип ацетилирования и скорость экскреции изо-

Этамбутол

ниазида (определяют суточную дозу и кратность

приема), а также влияние этих факторов на фарма-

Рифамицины

Рифабутин

кокинетику других ПТЛС;

Рифампицин

865

особенности взаимодействия ЛС на фармакокинети-

ческом и микробиологическом уровнях;

Хинолоны и фторхинолоны

Ломефлоксацин

807

возможности использования новых ЛС, активных в

отношении лекарственно-устойчивых МБТ.

От фенотипа ацетилирования изониазида зави-

сят:

Вариации фармакокинетики рифампицина (разли-

чия скорости экскреции). Наблюдаются следующие

концентрации рифампицина у пациентов с ацетилиро-

ванием изониазида:

медленным — высокая и стабильная;

быстрым — более низкая;

медленным, но с резко ускоренной экскрецией — са-

мая низкая.

Скорость экскреции изониазида и рифампицина при

их совместном применении с пиразинамидом:

значительное замедление экскреции изониазида и

рифампицина у "быстрых ацетиляторов" под влия-

нием пиразинамида;

отсутствие влияния пиразинамида на фармакокине-

тику изониазида и рифампицина у "медленных аце-

тиляторов".

Скорость экскреции этамбутола.

496

Глава 21. Туберкулез

Режим химиотерапии при медленном

мов химиотерапии характеризуется высо-

фенотипе ацетилирования изониазида

кой эффективностью лечения (в %) при ле-

Фаза интенсивной терапии (стационар)

карственно-чувствительном туберкулезе

1 р/сут:

по параметру абациллирования после шес-

Изониазид 5 мг/кг внутрь или

ти месяцев лечения:

парентерально в 10 ч утра после еды

при медленном фенотипе ацетилирова-

ежедневно 6 мес;

ния изониазида — 99,3;

Пиразинамид 30 мг/кг внутрь в 14 ч

при быстром и медленном с ускоренной

после еды через день 6 мес;

экскрецией фенотипах ацетилирования

Рифампицин 10 мг/кг внутрь в 830 ч

изониазида — 97,4.

утра, натощак, ежедневно 4—6 мес;

При использовании стандартного режима

Стрептомицин в/м 15 мг/кг в 10—11 ч

того же срока эффективность равна 82,3%.

утра ежедневно 2 мес.

В России при лечении легочного тубер-

Фаза продолжения лечения (амбулаторно,

кулеза достаточно часто применяется ре-

санаторий, дневной стационар)

жим интермиттирующей терапии. Основ-

Внутрь через день 2—4 мес:

ными принципами назначения ПТЛС в ин-

Изониазид 10 мг/кг в 2 приема (в 10 и 18 ч)

термиттирующем режиме являются:

после еды.

лечение нетяжелых лекарственно-чув-

Внутрь 1 р/сут через день 2—4 мес:

ствительных форм туберкулеза;

Пиразинамид 30 мг/кг в 14 ч после еды

использование ЛС пролонгированного

или

действия (рифабутин, этамбутол в соче-

Этамбутол 30 мг/кг в 17 ч до еды.

тании с изониазидом);

стационарный и амбулаторный этапы

Режим химиотерапии

лечения.

при распространенном лекарственно-

чувствительном туберкулезе

Применение комплексных

Фаза интенсивной терапии (стационар)

многокомпонентных

Парентерально 2 р/сут:

лекарственных средств

Изониазид 10 или 5 (при медленном

Комплексные многокомпонентные ЛС у

типе ацетилирования) мг/кг в 10 и 1830 ч

впервые выявленных пациентов с тубер-

ежедневно 4 мес (далее внутрь 2 мес).

кулезом, выделяющих лекарственно-чув-

Внутрь 1 р/сут 6 мес:

ствительные МБТ, применяются как в фа-

Пиразинамид 25 мг/кг в 10 ч после еды

зе интенсивной терапии, так и в фазе про-

через день;

должения лечения.

Рифампицин 10 мг/кг в 830 ч утра

Применение многокомпонентных ЛС ха-

натощак ежедневно;

рактеризуется высокой эффективностью ле-

Этамбутол 30 мг/кг в 17 ч до еды через

чения. Так, эффективность терапии лекар-

день.

ственно-чувствительного туберкулеза по

В/м 1 р/сут:

параметру абациллирования после шести

Стрептомицин 15 мг/кг в 10—11 ч

месяцев лечения у пациентов, получавших

утра ежедневно 3 мес.

многокомпонентные ЛС, составляет 95,5%.

Фаза продолжения лечения (амбулатор-

но, санаторий, дневной стационар)

Режим химиотерапии

Внутрь 3—4 мес:

при распространенном

Изониазид 15 мг/кг в 2 приема в 10 и 1830 ч

лекарственно-чувствительном

после еды ежедневно;

туберкулезе легких с использованием

Пиразинамид 30 мг/кг 1 р/сут в 10 ч

многокомпонентных лекарственных

после еды через день;

средств с фиксированными дозами

Этамбутол 30 мг/кг 1 р/сут в 17 ч до

Фаза интенсивной терапии (стационар)

еды через день.

Изониазид+рифампицин+пиразинамид

Использование индивидуальных режи-

+этамбутол 10 мг/кг (дозируется по

497

Рациональная антимикробная фармакотерапия - часть 39