содержание .. 12 13 14 15 ..

Рациональная антимикробная фармакотерапия - часть 14

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

рациям в плазме крови. Есть сведения о

Нарушения функции почек

развитии гепатита и периферических не-

При почечной недостаточности рекомен-

вритов у детей.

дуется избегать применения ЛС, оказы-

Данные о проникновении в грудное моло-

вающих нефротоксическое действие

ко этионамида, протионамида и этамбуто-

(стрептомицин, канамицин, амикацин, кап-

ла отсутствуют.

реомицин). У пациентов с почечной недо-

Пиразинамид проникает в грудное моло-

статочностью значительно увеличивается

ко в небольших количествах.

периода полувыведения аминогликозидов;

их дозы необходимо рассчитывать на осно-

Педиатрия

вании клиренса креатинина, и, по возмож-

Фторхинолоны на основании эксперимен-

ности, проводить терапевтический лекар-

тальных данных детям противопоказаны.

ственный мониторинг.

У новорожденных возможно увеличение

При почечной недостаточности может

периода полувыведения изониазида в свя-

потребоваться коррекция доз фторхиноло-

зи с незрелостью ферментов печени.

нов, этамбутола, капреомицина (возраста-

Рифампицин назначают новорожденным

ние риска нефротоксичности).

и недоношенным только по жизненным по-

Риск токсичности изониазида повышается

казаниям.

при клиренсе креатинина меньше 10 мл/мин.

В связи с отсутствием адекватных дан-

В связи с кумуляцией и риском нейро-

ных о безопасности капреомицина его ис-

токсичности циклосерин противопоказан

пользование детям не рекомендуется.

при клиренсе креатинина < 50 мл/мин.

Этамбутол не рекомендован детям до 2—

При тяжелых заболеваниях почек про-

3 лет вследствие невозможности адекват-

тивопоказан пиразинамид, тиацетазон,

ного контроля зрения.

следует избегать применения аминосали-

Безопасность рифабутина, этионамида,

циловой кислоты.

протионамида у детей до 14 лет не уста-

новлена. Следует соблюдать осторожность

Нарушения функции печени

при назначении аминогликозидов недоно-

При тяжелых нарушениях функции пече-

шенным и новорожденным, так как при их

ни возрастает риск гепатотоксичности изо-

использовании в высоких дозах описаны

ниазида. Он противопоказан больным с

ступор, вялость, кома, выраженное угнете-

токсическими гепатитами, связанными с

ние дыхания.

применением ГИНК, в анамнезе.

Осторожность следует соблюдать при

При тяжелых заболеваниях печени про-

применении циклосерина в связи с высо-

тивопоказаны пиразинамид, производные

кой токсичностью.

ГИНК, рифамицины, тиоацетазон, амино-

салициловая кислота.

Гериатрия

Рифамицины следует применять с осто-

рожностью в связи с возможными возраст-

Побочные эффекты

ными изменениями функции печени.

Побочные эффекты развиваются пример-

Пожилым людям может потребоваться

но у 10% пациентов, получающих противо-

снижение дозы этамбутола, капреомици-

туберкулезные ЛС. Наиболее характерные

на, циклосерина и фторхинолонов.

из них:

При применении фторхинолонов у по-

Аминогликозиды

жилых увеличивается риск разрывов су-

хожилий.

Нефротоксичность, ототоксичность

При применении аминогликозидов необ-

Фторхинолоны

ходимо контролировать слух, так как его

Поражения ЖКТ

Нейротоксичность

нарушение у лиц пожилого возраста воз-

можно даже при нормальной функции по-

Рифамицины

чек.

Гепатотоксичность

186

Глава 4. Лекарственные средства для лечения туберкулеза

Изониазид

изониазидом

тиациетазона с изониазидом,

Нейротоксичность

Гепатотоксичность

рифампицином, пиразинамидом

Аминосалициловая кислота

Риск нейротоксичности повышается при

Поражения ЖКТ

сочетании:

протионамида с изониазидом,

Пиразинамид

циклосерином

Повышение уровня трансаминаз

Гиперурикемия

тиациетазона с изониазидом

Этамбутол

Нежелательно назначение следующей

комбинации в связи с антагонизмом на мик-

Поражения зрения

робном и фармакокинетическом уровнях:

Этионамид, протионамид*

этамбутол с протионамидом,

Нейротоксичность

Поражения ЖКТ

этионамидом

Устанавливаются ограничения в отно-

Циклосерин

шении следующих комбинаций при сопут-

Нейротоксичность

ствующих заболеваниях ЦНС, печени, по-

* Протионамид менее токсичен, чем этионамид. По-

бочные эффекты протионамида наблюдаются у

чек, глаз (касаются в основном доз ЛС):

20%, этионамида — у 30% пациентов

изониазид с пиразинамидом

изониазид с рифампицином

Взаимодействия

изониазид со стрептомицином

изониазид с этамбутолом.

Риск гепатотоксичности повышается при

сочетании:

протионамида с рифампицином,

187

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Глава 5. Лекарственные средства

для лечения грибковых инфекций

Противогрибковые средства (антимикотики) — разно-

Указатель описаний ЛС

образные химические соединения, обладающие специ-

фической активностью в отношении микроскопиче-

Полиены

ских грибов. В зависимости от химической структуры

Амфотерицин Вс, м

723

антимикотики делят на несколько групп с различными

Амфотерицин В

противогрибковыми спектрами, фармакокинетикой и

липосомальныйс

клиническим применением при различных грибковых

Натамицинм

828

Нистатинм

834

инфекциях (микозах). Выделяют антимикотики для

системного применения (в/в или внутрь, хорошо вса-

Азолы

сываются из ЖКТ) и для местного применения (на-

Бифоназолм

735

ружно или внутрь, плохо всасываются из ЖКТ).

Микоспор

823

Бутаконазол*

Вориконазолс

Изоконазолм

766

Полиены

Итраконазолс

773

Полиены — группа природных антимикотиков, объ-

Ирунин

771

единяющая ЛС для лечения поверхностных и тяже-

Кетоконазолс, м

778

лых инвазивных микозов.

Клотримазолм

793

Миконазолм

821

Оксиконазолм

842

Антимикробная активность

Оксиназол*м

Полиены обладают широким спектром противогрибко-

Омоконазолс

вой активности. К амфотерицину В чувствительно

Флуконазолс

906

большинство возбудителей микозов, в том числе Cand-

Дифлюкан

753

ida spp., Aspergillus spp., C. neoformans, S. schenckii,

Медофлюкон

813

B. dermatitidis, H. capsulatum, C. immitis, P. brasiliensis

Микомакс

820

и пр. Слабочувствительны к амфотерицину В возбуди-

Флукозан

905

тели зигомикоза (Mucor spp., Rhizopus spp. и др.). К ам-

Эконазолм

960

фотерицину В устойчивы дерматомицеты (Trichophy-

Аллиламины

ton, Microsporum и Epidermophyton spp.), C. lusitaniae,

Нафтифинм

A. terreus, A. nidulans и A. conicus, Trichosporon spp.,

Экзодерил

959

P. boydii, S. prolificans, M. furfur и Fusarium spp.

Тербинафинс, м

При местном применении полиены действуют пре-

имущественно на Candida spp.

Противогрибковые ЛС

Полиены активны также в отношении некоторых

разных групп

Аморолфинм

простейших — трихомонад (натамицин), лейшманий и

Гризеофульвинс

746

амеб (амфотерицин В).

Калия йодидс

Вторичная резистентность при использовании по-

Каспофунгин*

лиенов развивается редко.

Леворинс, м

800

Хлорнитрофенолм

Циклопироксм

948

Механизм действия

Полиены в зависимости от концентрации могут осу-

ществлять как фунгистатическое, так и фунгицидное

действие, обусловленное связыванием с эргостеролом

1 м ЛС для местного применения

грибковой мембраны, что ведет к нарушению ее целост-

с ЛС для системного применения

ности, потере содержимого цитоплазмы и гибели клетки.

188

Глава 5. Лекарственные средства для лечения грибковых инфекций

тельном применении за счет кумуляции в

Фармакокинетика

тканях может увеличиваться до 2 недель.

Все полиены практически не всасываются

Более подробные сведения о фармакоки-

при приеме внутрь и при местном приме-

нетике амфотерицина В представлены в

нении.

Разделе III.

При в/в введении амфотерицин В прони-

кает во многие органы и ткани (легкие, пе-

Место в антимикробной терапии

чень, почки, надпочечники, мышцы и др.) и

жидкости организма (плевральную, перито-

Полиены для местного применения (ниста-

неальную, синовиальную и внутриглазную).

тин, натамицин) используют преимущест-

Липосомальный амфотерицин В создает бо-

венно для лечения поверхностного канди-

лее высокие пиковые концентрации в крови,

доза кожи и слизистых оболочек. Несмотря

чем стандартный. Площадь под фармакоки-

на выраженную токсичность, амфотери-

нетической кривой липосомального амфоте-

цин В до сих пор широко применяется для

рицина В также больше, чем у стандартного

лечения тяжелых инвазивных микозов.

препарата. Липосомальный амфотерицин В

Широкое использование менее токсичного

практически не проникает в ткань почек

липосомального амфотерицина В ограни-

(поэтому менее нефротоксичен) и обладает

чено высокой стоимостью; его назначают

более выраженными кумулятивными свой-

только при невозможности применения,

ствами.

токсичности или неэффективности стан-

Т1/2 амфотерицина В (24—48 ч) при дли-

дартного ЛС.

Азолы

Азолы являются наиболее многочисленной

активны в отношении большинства основных

группой синтетических антимикотиков,

возбудителей поверхностных и инвазивных

включающей ЛС для системного и местно-

микозов (табл. 37). Азольные антимикотики

го применения.

неактивны против зигомицетов (Mucor spp.,

Rhizopus spp. и др.) и некоторых других ред-

ко встречающихся микромицетов (например,

Антимикробная активность

Rhodotorula spp., Trichoderma spp. и пр.).

Азолы обладают широким спектром проти-

Азолы, используемые местно, проявля-

вогрибковой активности. Системные азолы

ют активность преимущественно в отно-

Таблица 37. Противогрибковая активность азолов для системного применения

Микроорганизмы

Флуконазол

Вориконазол

Итраконазол

Кетоконазол

Дерматомицеты

+++

Зигомицеты

Феогифомицеты

+++

Aspergillus spp.

+++

С. albicans

+++

C. glabrata

+++

C. krusei

+++

C. neoformans

+++

C. parapsilosis

+++

C. tropicalis

+++

Fusarium spp.

+++

P. boydii

+++

S. schenckii

+++

+ — слабочувствительные; ++ — чувствительные; +++ — высокочувствительные; - — резистентные

189

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

шении Candida spp., дерматомицетов (Tri-

гидрохлориды. На всасывание флукона-

chophyton, Microsporum и Epidermophyton

зола и вориконазола уровень рН в желуд-

spp.) и M. furfur. Действуют на ряд других

ке не влияет. Вследствие высокой биодос-

грибов, вызывающих поверхностные мико-

тупности флуконазола при приеме

зы. К ним чувствительны также некоторые

внутрь его концентрации в плазме крови

грамположительные кокки и коринебакте-

при пероральном и парентеральном при-

рии. Клотримазол умеренно активен в от-

менении существенно не различаются.

ношении некоторых анаэробов (бактеро-

Вориконазол отличается нелинейной фар-

иды, G. vaginalis) и трихомонад.

макокинетикой: при удвоении дозы пло-

Вторичная резистентность при исполь-

щадь под фармакокинетической кривой

зовании азолов развивается редко.

увеличивается в 4 раза.

Флуконазол и вориконазол относительно

равномерно распределяются в организме,

Механизм действия

создавая высокие концентрации в различ-

Азолы ингибируют цитохром Р450-зависи-

ных органах, тканях и секретах. Флукона-

мую

14a деметилазу, катализирующую

зол хорошо проникает через гематоэнце-

превращение ланостерола в эргостерол —

фалический и гематоофтальмический

основной структурный компонент грибко-

барьеры. Уровни флуконазола в СМЖ у

вой мембраны; при этом создается преиму-

пациентов с грибковым менингитом со-

щественно фунгистатический эффект. ЛС

ставляют 52—85% от концентрации в плаз-

для местного применения могут создавать

ме крови. Итраконазол и кетоконазол пло-

высокие локальные концентрации, дейст-

хо проходят через ГЭБ и создают очень ни-

вуя фунгицидно и в отношении некоторых

зкие концентрации в СМЖ.

грибов.

Итраконазол проникает преимущест-

венно в органы и ткани с высоким содер-

жанием жира (печень, почки, большой

Фармакокинетика

сальник). Способен накапливаться в коже,

включая эпидермис, ногтевых пластин-

Лекарственные средства

ках, легочной ткани, генитальном тракте,

системного применения

где его концентрации почти в 7 раз выше,

Азолы системного применения хорошо

чем в плазме. В воспалительных экссуда-

всасываются в ЖКТ (табл. 38). Флукона-

тах уровни итраконазола в 3,5 раза превы-

зол, вориконазол и итраконазол применя-

шают плазменные.

ются внутрь и парентерально, кетоко-

Все системные азольные ЛС, кроме флу-

назол — только внутрь. Для всасывания

коназола, метаболизируются в печени.

кетоконазола и итраконазола необходим

Кетоконазол, вориконазол и итраконазол

достаточный уровень кислотности желу-

выводятся преимущественно через ЖКТ.

дочного содержимого, поскольку эти не

Итраконазол частично выделяется с сек-

растворимые в воде ЛС в кислой среде

ретом сальных и потовых желез кожи.

превращаются в хорошо растворимые

Флуконазал выводится почками преиму-

Таблица 38. Фармакокинетические параметры азолов для системного применения*

ЛС

Доза,мг Сmax, мг/л Тmax, ч Т1/2, ч

F, %

СБ, % Vd л/кг ВМ, % ВЖ, %

Вориконазол

100

3,1—4,8

1—2

6—9

4,6

Итраконазол*

100

0,4

3—4

20—45

55—90**

НД

Кетоконазол

100

1,6

2—4

6—10

НД

7—10

Флуконазол

100

5—8

1—2

30***

0,7

* Итраконазол в капсулах;

** При нормальной кислотности желудочного содержимого;

*** При почечной недостаточности может возрастать до 3—4 сут.

190

Глава 5. Лекарственные средства для лечения грибковых инфекций

щественно в неизмененном виде. При гемо-

Противопоказания

диализе итраконазол не удаляется из ор-

ганизма, концентрации флуконазола в

См. также Раздел III.

плазме снижаются в 2 раза.

Гиперчувствительность к ЛС группы

азолов.

Лекарственные средства

Беременность (ЛС системного действия).

местного применения

Кормление грудью (ЛС системного дей-

Азолы практически не всасываются при

ствия).

нанесении на кожу, при интравагиналь-

Нарушение функции печени (итракона-

ном введении всасываются на 3—10%. Со-

зол, кетоконазол).

здают высокие и достаточно стабильные

Данные о перекрестной аллергии ко всем

концентрации в эпидермисе и нижележа-

азолам отсутствуют, однако у пациентов с

щих слоях кожи, превышающие МПК для

аллергией на один из азолов другие ЛС

основных возбудителей микозов кожи;

данной группы следует применять с осто-

длительно сохраняются в кожных струк-

рожностью.

турах: например, Т1/2 бифоназола из кожи

19—32 ч).

Особенности применения

Беременность

Место в антимикробной

ЛС системного действия в период беремен-

терапии

ности и кормления грудью противопоказа-

Показания

ны. ЛС интравагинального введения не

Флуконазол — поверхностный и инва-

следует применять в первом триместре бе-

зивный кандидоз, криптококкоз, сис-

ременности. При наружном использовании

темный трихоспороноз и малассезиоз,

следует соблюдать осторожность. В период

дерматомикозы; применяется также

лечения системными ЛС и в течение не-

при эмпирической противогрибковой

скольких недель после его завершения

терапии и профилактике инвазивных

женщины детородного возраста должны

микозов.

пользоваться надежными методами контр-

Вориконазол

— инвазивный аспер-

ацепции.

гиллез, кандидоз, фузариоз и псевдо-

Адекватные исследования безопасности

аллешериоз; применяется также при

азолов при беременности у людей не про-

эмпирической противогрибковой тера-

водились. Имеются данные о тератогенном

пии.

и эмбриотоксическом действии у живот-

Итраконазол — дерматомикоз (ЛС вы-

ных. Кетоконазол может нарушать синтез

бора), поверхностный и инвазивный кан-

эстрогенов.

дидоз, аспергиллез и криптококкоз (аль-

тернативное ЛС).

Кормление грудью

Кетоконазол

— поверхностный кан-

Азолы проникают в грудное молоко. Наибо-

дидоз и дерматомикозы

(ввиду до-

лее высокие концентрации (близкие к уров-

вольно высокой токсичности, неста-

ню в плазме крови) создает флуконазол.

бильной биодоступности и высокого

потенциала лекарственных взаимодей-

Нарушение функции печени

ствий в значительной степени утратил

Применение итраконазола и кетоконазола

свое значение после введения в кли-

противопоказано, так как возможна их ку-

ническую практику флуконазола и

муляция и развитие токсических эффек-

итраконазола).

тов. Вориконазол больным с печеночной

Азолы для местного применения

—

недостаточностью можно назначать только

поверхностный кандидоз, дерматоми-

в случаях, когда ожидаемая польза пре-

козы (при онихомикозах малоэффек-

восходит потенциальный риск (необходима

тивны).

коррекция дозы).

191

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Особенности применения в педиатрии,

лянтами группы кумарина — риск крово-

гериатрии и у других категорий больных

течений. Необходимо контролировать уро-

см. в Разделе III.

вень глюкозы в крови и показатели

гемостаза (может потребоваться коррек-

ция доз ЛС).

Взаимодействия

Под влиянием азолов могут увеличи-

Нежелательные сочетания

ваться концентрации в крови терфенади-

Для системных азолов1

на, астемизола, цизаприда, хинидина и пи-

Рифампицин.

мозида и повышаться риск тяжелых, по-

Изониазид.

тенциально фатальных желудочковых

Терфенадин.

аритмий (сочетание недопустимо).

Астемизол.

Концентрации азолов в крови снижают-

Цизаприд.

ся под влиянием рифампицина и изониа-

Хинидин.

зида, что может стать причиной неудачи

Пимозид.

при лечении.

Пероральные антидиабетические ЛС.

Непрямые антикоагулянты группы ку-

Побочные эффекты

марина.

Общие для системных азолов2

Недопустимые сочетания

ЖКТ — боли в животе, нарушение аппе-

Азолы для системного применения облада-

тита, тошнота, рвота, диарея, запор.

ют высокой потенциальной способностью

ЦНС — головная боль, головокружение,

вступать в лекарственные взаимодейст-

сонливость, нарушения зрения, паресте-

вия, в наибольшей степени — кетоконазол,

зии, тремор, судороги.

в наименьшей — флуконазол.

Аллергические реакции — сыпь, зуд,

Биодоступность кетоконазола и итрако-

эксфолиативный дерматит, синдром

назола уменьшается под влиянием ЛС,

Стивенса—Джонсона (редко).

снижающих кислотность в желудке (анта-

Гематологические реакции — тромбо-

циды, сукральфат, холиноблокаторы, Н2-

цитопения, агранулоцитоз.

блокаторы, ингибиторы протонной помпы,

Печень — повышение активности тран-

диданозин).

саминаз, холестатическая желтуха.

Все ЛС (в наименьшей степени флукона-

зол) являются ингибиторами цитохрома

Общие для местных азолов1

Р450, поэтому могут нарушать метаболизм

Кожа — зуд, жжение, покалывание, ги-

в печени других ЛС. При сочетании с перо-

перемия, отечность, мацерация, шелу-

ральными антидиабетическими ЛС су-

шение кожи, появление волдырей, ал-

ществует риск гипогликемии, с антикоагу-

лергические реакции.

Клинически значимые взаимодействия отдель-

Специфические побочные эффекты отдельных

ных ЛС см. в Разделе III.

ЛС см. в Разделе III.

192

Глава 5. Лекарственные средства для лечения грибковых инфекций

Ингибиторы синтеза глюкана

В настоящее время разрешено клиническое

Место в антимикробной терапии

применение одного ЛС данной группы —

каспофунгина, другие (микафунгин, аниду-

В настоящее время каспофунгин рас-

лафунгин) проходят клинические испытания.

сматривается в качестве ЛС выбора для

Антимикробная активность, механизм

лечения инвазивного кандидоза, альтер-

действия, фармакокинетика, противопо-

нативного ЛС — для инвазивного аспер-

казания, предостережения, взаимодейст-

гиллеза, резистентного к стандартному

вия, побочные эффекты каспофунгина —

лечению.

см. Раздел III.

Аллиламины

Аллиламины — синтетические антимико-

нарушением синтеза эргостерола. Одна-

тики, применяемые преимущественно для

ко, в отличие от азолов, они блокируют

лечения дерматомикозов. Они включают

более ранние стадии биосинтеза, ингиби-

ЛС системного (тербинафин) и местного

руя фермент скваленэпоксидазу, кото-

применения (тербинафин, нафтифин).

рый не относится к системе цитохрома

Р450.

Фармакокинетика, противопоказания,

Антимикробная активность

предостережения, особенности примене-

Аллиламины обладают широким спект-

ния у разных категорий больных, взаимо-

ром противогрибковой активности. К ним

действия, побочные эффекты — см. Раз-

чувствительны дерматомицеты

(Epider-

дел III.

mophyton, Trichophyton и Microsporum

spp.), M. furfur, Aspergillus spp., C. neofor-

Место в антимикробной терапии

mans, S. schenkii, некоторые Candida spp.,

а также возбудители гистоплазмоза,

Основными показаниями к применению

бластомикоза и хромомикоза. Несмотря

аллиламинов являются микозы кожи и ее

на широкий спектр активности аллилами-

придатков, обусловленные дерматоми-

нов, прежде всего, их действие на возбу-

цетами (Epidermophyton, Trichophyton и

дителей дерматомикозов имеет клиниче-

Microsporum spp.) и M. furfur. При ограни-

ское значение.

ченном поражении кожи могут использо-

ваться аллиламины для наружного приме-

нения, при других вариантах дерматоми-

Механизм действия

козов — тербинафин для приема внутрь.

Аллиламины оказывают преимущест-

Кроме того, тербинафин используют для

венно фунгицидное действие, связанное с

лечения хромомикозов.

Лекарственные средства разных групп

Включают ЛС системного (гризеофульвин

Место в антимикробной терапии

и калия йодид) и местного (аморолфин,

циклопирокс) применения.

ЛС системного действия уступают по эф-

Фармакокинетика, противопоказания,

фективности другим группам противог-

предостережения, особенности примене-

рибковых средств и превосходят их по

ния у разных категорий больных, взаимо-

токсичности, поэтому имеют в настоящее

действия, побочные эффекты — см. Раз-

время ограниченное применение. Гризео-

дел III.

фульвин — альтернативное ЛС при лече-

193

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

нии микозов кожи и ее придатков. Калия

Principles and practice of clinical mycolo-

йодид используют только для лечения

gy. Chichester, New York: John Wiley &

кожного и кожно-лимфатического спорот-

Sons; 1996.

рихоза.

5. Luna B., Drew R.H., Perfect J.R. Agents for

ЛС местного применения назначают

treatment of invasive fungal infections.

при онихомикозах, вызванных дермато-

Otolaringologic Clinics of North America

мицетами, дрожжевыми и плесневыми

2000; 33: 277—99.

грибами.

6. Rex J.H., Walsh T.J., Sobel J.D., et al. Prac-

tice guidelines for the treatment of candi-

diasis. Clin Infect Dis 2000; 30: 662—78.

Литература

7. Richardson M.D., Kokki M. Therapeutic

1. Anaissie E.J., McGinnis M.R., Pfaller M.A.

guidelines in systemic fungal infections.

Clinical mycology. New York, Edinburgh,

2nd ed. London: Current Medical Literature;

London, Philadelphia: Churchill Living-

2001.

stone; 2002.

8. Stevens D.A., Bennet J.E. Antifungal

2. Arikan S., Rex J.H. New agents for treat-

agents. In: Mandell, Douglas, and Bennett’s

ment of systemic fungal infections. Emerg-

(eds) Principles and practice of infectious

ing Drugs 2000; 5(2): 135—60.

diseases. Fifth ed. Churchill Livingstone;

3. Dodds E.S., Drew R.H., Perfect J.R. Anti-

2000.

fungal pharmacodynamics: review of the

9. Sugar A., Lyman C.A. A practical guide to

literature and clinical application. Phar-

medically important fungi and diseases

macotherapy 2000; 20: 1335—55.

they cause. Hagerstown: Lippincott—

4. Kibbler C.C., Mackenzie D.W.R., Odds F.C.

Raven Publishers; 1997.

194

Глава 6. Лекарственные средства для лечения вирусных инфекций

Глава 6. Лекарственные средства

для лечения вирусных инфекций

Для лечения вирусных инфекций применяют проти-

Указатель описаний ЛС

вовирусные ЛС различных групп (табл. 39), которые

Аналоги нуклеотидов

избирательно подавляют репродукцию вирусов на

Нуклеозидные ингибиторы

различных этапах; при этом жизнедеятельность кле-

обратной транскриптазы

Абакавир

698

ток макроорганизма существенно не нарушается. По-

Диданозин

748

следнее условие затрудняет разработку высокоэф-

Залцитабин

757

фективных противовирусных средств, т. к. на внутри-

Зидовудин

762

клеточном этапе размножения метаболизм вирусов

Ставудин

882

Ламивудин

797

тесно связан с метаболизмом клеток, в которых они

Ненуклеозидные

паразитируют. Более того, синтез вирусных геномов

ингибиторы обратной

(транскрипция) и белков (трансляция), их транспорт

транскриптазы

и сборка новых вирионов осуществляется самими ин-

Делавирдин*

Ифавиренц

фицированными клетками. Поэтому основным пока-

Невирапин

830

зателем клинической пригодности противовирусных

Ингибиторы

ЛС служит химиотерапевтический индекс — отноше-

ДНК-полимеразы

ние эффективности ЛС к его токсичности. ЛС, приме-

Видарабин*

Цитарабин

няемые при лечении ВИЧ (нуклеозидные и ненукле-

Средства, селективно

озидные ингибиторы обратной транскриптазы, инги-

активируемые вирусной

биторы протеаз), получили название антиретрови-

тимидинкиназой

русные.

Ацикловир

727

Ганцикловир

739

Кроме того, в противовирусной фармакотерапии

Фамцикловир

широко применяют:

Нуклеозидные аналоги

интерфероны — группу эндогенных низкомоле-

широкого спектра действия

кулярных белков (молекулярная масса от 15000 до

Рибавирин

Идоксуридин

25000), обладающих противовирусными, иммуно-

Трифлюридин*

модулирующими и противоопухолевыми свойст-

Ингибиторы протеаз

вами. Альфа-интерфероны являются протеинами

Ампренавир

и продуцируются, в основном, В-лимфоцитами

Индинавир

770

Нелфинавир

периферической крови. Бета- и гамма-интерфе-

Ритонавир

864

роны являются гликопротеинами и продуциру-

Саквинар*

ются соответственно фибробластами и Т-лимфо-

Вирулицидные

цитами;

Оксолин

Теброфен

индукторы интерферонов — группу высоко- и низ-

Флореналь

комолекулярных природных и синтетических соеди-

Производные амантана

нений, стимулирующих продукцию эндогенных ин-

Адапромин

терферонов.

Амантадин

Дейтифорин

Римантадин

Тромантадин

ЛС разных групп

Аминокапроновая к-та

Аминометилбензойная к-та

Арбидол

Метисазон

Фоскарнет натрия*

Интерфероны

Индукторы интерферонов

195

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Таблица 39. Классификация ЛС для лечения вирусных инфекций

ЛС

ВИЧ Грипп, па-

Герпес* Гепа-

Цитомегалови-

Аденовирус-

рагрипп

титы

русная инфекция

ная инфекция

Аналоги нуклеотидов (препятствуют синтезу вирусных нуклеиновых кислот)

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Абакавир

Диданозин

Залцитабин

Зидовудин

Ставудин

Ламивудин

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Делавирдин

Ифавиренц

Невирапин

Ингибиторы ДНК-полимеразы

Видарабин

Цитарабин

Средства, селективно активируемые вирусной тимидинкиназой

Ацикловир

Ганцикловир

Фамцикловир

Нуклеозидные аналоги широкого спектра действия

Рибавирин

Идоксуридин

Трифлюридин

Ингибиторы протеаз (препятствуют синтезу вирусных белков)

Ампренавир

Индинавир

Нелфинавир

Ритонавир

Саквинавир

Вирулицидные (действуют на внеклеточные вирионы)

Оксолин

Теброфен

Флореналь

Производные амантана (препятствуют адсорбции, проникновению и раздеванию вирусов)

Адапромин

Виру-Мерц Серол

Дейтифорин

Мидантан

Римантадин

ЛС разных групп

Аминокапроновая к-та

Аминометилбензойная к-та

Арбидол

Метисазон

Триаптен (аналоги пирофосфата)

Интерфероны

Индукторы интерферонов

* В том числе: герпетические стоматиты и гингивиты; генитальный герпес; герпетический энцефалит; реонаталь-

ный герпес; герпетические поражения глаз; опоясывающий лишай; ветряная оспа; герпес 6-го типа

196

Глава 6. Лекарственные средства для лечения вирусных инфекций

Аналоги нуклеотидов, ингибиторы протеаз,

вирулицидные, производные амантана

и лекарственные средства разных групп

Противопоказания

Побочные эффекты

Противопоказанием к применению анти-

Нарушение функции печени (повыше-

ретровирусных ЛС является их индивиду-

ние уровня билирубина и печеночных

альная непереносимость, для других про-

ферментов в крови).

тивовирусных ЛС список противопоказа-

Нефротоксический эффект (повышение

ний следующий:

уровня мочевины и креатинина в крови).

заболевания печени и почек;

Подавление функции костного мозга

острые или хронические заболевания

(анемия, лейкопения, тромбоцитопения).

ЖКТ (язвенная болезнь желудка и две-

Поражение ЦНС (головокружение, голов-

надцатиперстной кишки, хронический га-

ная боль, судороги, атаксия, психоз и др.).

стрит в стадии обострения, панкреатит);

Периферическая нейропатия.

тиреотоксикоз;

Поражение ЖКТ (тошнота, рвота, боль в

беременность и период лактации;

животе, метеоризм, изъязвление сли-

тяжелые заболевания ССС (например,

зистой оболочки желудка, панкреатит).

острая коронарная недостаточность);

Гипергликемия и сахарный диабет.

психические заболевания, эпилепсия;

Повышение риска кровотечения у боль-

угнетение функции костного мозга, зло-

ных с гемофилией.

качественные новообразования костного

Кожные аллергические реакции.

мозга, лимфогранулематоз;

Поражение слизистых оболочек.

индивидуальная непереносимость.

Интерфероны

(протеинкиназа, 2-5А-синтетаза), которые

Механизм противовирусного

разрушают информационную РНК вируса

действия

и препятствуют ее трансляции в вирусные

Система интерферона — важнейший фактор

белки.

неспецифического иммунитета. Ее действие

направлено на распознавание и удаление чу-

Интерфероны

жеродной генетической информации, что

Природные интерфероны

обусловило использование препаратов ин-

Интерферон альфа

терферона в качестве противовирусных.

Интерферон бета

Интерфероны обладают широким спектром

Интерферон гамма*

противовирусной активности и не способст-

Комбинированные интерфероны

вуют образованию резистентных форм ви-

Комплексные интерфероны

русов. Кроме того, они оказывают иммуно-

Рекомбинантные интерфероны

модулирующее действие.

Интерферон альфа-2а

Образование интерферонов начинается с

Интерферон альфа-2b

индукции. К индукторам их синтеза отно-

Интерферон альфа-2с

сятся геномы РНК-содержащих вирусов

Интерферон бета-1а

на стадии репликации или транскрипции,

Интерферон бета-1b

эндотоксины бактерий и т.д. Под действи-

Интерферон гамма*

ем интерферонов клетки макроорганизма

Комбинированные интерфероны

начинают продуцировать ряд ферментов

Комплексные интерфероны

197

содержание .. 12 13 14 15 ..