содержание .. 10 11 12 13 ..

Рациональная антимикробная фармакотерапия - часть 12

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Кормление грудью

Нитроимидазолы можно комбиниро-

На время терапии нитроимидазолами

вать с другими противоинфекционными

грудное вскармливание следует отменить,

средствами для действия на аэробно-ана-

молоко сцеживать и уничтожать.

эробную ассоциацию микробов.

Педиатрия

Побочные эффекты

Необходимо учитывать возможность ку-

муляции ЛС у новорожденных и у детей

Нитроимидазолы малотоксичны, но все же

раннего возраста, что связано с более мед-

их применение может сопровождаться не-

ленным выведением.

которыми побочными эффектами.

Гериатрия

Побочные эффекты,

В случае нарушения функции печени и

требующие внимания

ее метаболической активности у лиц по-

(чаще возникают при длительном —

жилого возраста следует уменьшить до-

более 1 мес. — приеме нитроимидазолов)

зу ЛС.

ЖКТ — нарушение нормальной микро-

флоры кишечника с развитием кандидо-

Заболевания ЦНС

за.

Применять с осторожностью у больных с

Кроветворная система — лейкопения,

органическими заболеваниями ЦНС и при

нейтропения.

наличии судорог в анамнезе. Нитроимида-

ЦНС — нарушения координации движе-

золы обладают нейротоксичностью, что не-

ний, судороги (редко) и раздражение пе-

обходимо учитывать при комбинированном

риферических нервов (чувство жжения,

применении с фторхинолонами.

онемения конечностей).

Флебит, тромбофлебит (после в/в вве-

Заболевания кроветворной системы

дения).

Применять с осторожностью, учитывая

Побочные эффекты, требующие внима-

риск развития лейкопении и нейтропе-

ния, если они беспокоят пациента или дол-

нии.

го продолжаются

ЦНС — головная боль, головокружение,

нарушение сна.

Взаимодействия

ЖКТ — сухость и неприятные ощуще-

Нежелательные сочетания

ния во рту, нарушение вкуса, воспали-

Непрямые антикоагулянты: усиление их

тельная реакция со стороны околозуб-

эффекта.

ных тканей, кандидоз полости рта, тош-

Индукторы микросомальных ферментов

нота, рвота, анорексия.

(фенобарбитал, рифампицин): повыше-

Кожно-аллергические — сыпь, кожный

ние метаболизма нитромидазолов и сни-

зуд.

жение их активности.

Фотодерматит (при наружном примене-

Ингибиторы микросомальных фермен-

нии).

тов (циметидин): повышение активности

При интравагинальном применении —

и увеличение риска нежелательных ре-

зуд, жжение во влагалище, отек вульвы,

акций.

появление или усиление выделений.

Алкоголь. Большинство нитроимидазо-

Окрашивание мочи в темный цвет за

лов несовместимы с алкоголем, так как

счет свойств метаболитов.

ингибируют активность фермента аль-

дегиддегидрогеназы и могут вызывать

Литература

дисульфирамоподобные реакции: спаз-

мы в животе, тошноту, рвоту, головную

1. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибак-

боль, прилив крови к лицу, сердцебие-

териальная химиотерапия. М.: Ремеди-

ние, чувство страха, озноб.

ум, 2001; 473 с.

162

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

2. Гуртовой Б.А., Кулаков И.М., Воропаева

макология антипротозойных средств.

С.Д. Применение антибиотиков в аку-

М., 1990; с 163.

шерстве и гинекологии. М.: Русфарма-

5. Падейская Е.Н. Препараты группы 5-

мед, 1996; с. 140.

нитроимидазола для лечения анаэроб-

3. Информация о лекарственных средст-

ных и протозойных инфекций. Инфек-

вах для специалистов здравоохранения.

ция и антимикробная терапия, 2000;

Противомикробные и противовирусные

2(4): 110—6.

лекарственные средства. Вып. 3. М.: РЦ

6. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая

Фарммединфо; 1998. с. 456.

фармакокинетика. М.: Медицина, 1985,

4. Овчинникова А.К., Кремнева В.Ф., Фар-

с. 463.

163

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Диаминопиримидины

Производные диаминопиримидина — синтетические

Указатель описаний ЛС

антимикробные ЛС. В России зарегистрированы два —

пириметамин и триметоприм.

Бродимоприм*

Диаминопиримидины применяются для лечения

Диаверидин*

бактериальных или протозойных инфекций. Значение

Метиоприм*

вышеназванных ЛС для лечения инфекций в моноте-

Орметоприм*

рапии ограничено.

Пириметамин

Тетроксоприм*

Учитывая особенности механизма действия, диами-

Триметоприм

нопиримидины успешно используются в комбиниро-

ванной терапии как потенциаторы действия сульфа-

ниламидов (по принципу "двойной" мишени) в фикси-

рованных лекарственных формах.

Диаминопиримидины могут также потенцировать

активность антимикробных ЛС других классов: на-

ибольшее значение для медицинской практики имеет

потенцирование действия рифампицина, дапсона и

противомалярийных ЛС.

Антимикробная активность

Диаминопиримидины характеризуются широким ан-

тимикробным спектром.

ЛС группы триметоприма активны в отношении грампо-

ложительных и грамотрицательных аэробных бактерий:

наиболее чувствительны: Staphylococcus spp., S. au-

reus, Streptococcus spp., S. pyogenes, S. pneumoniae,

E. faecalis, Enterobacteriaceae, E. coli, Shigella spp.,

Salmonella spp., Klеbsiella spp.;

наименее чувствительны: H. influenzae, N. meningi-

tidis, N. gonorrhoeae, Proteus spp., P. vulgaris, P. mira-

bilis, P. rettgeri;

мало чувствительны: H. pertussis, M. catarrhalis, P. aer-

uginosa, Clostridium spp., Bacteroides spp.

В разной степени данные ЛС активны в отношении

простейших: пневмоцист

(наибольшая активность),

токсоплазм, плазмодиев малярии. Пириметамин, не-

сколько отличающийся по структуре от группы три-

метоприма, наиболее активен в отношении простей-

ших, главным образом плазмодиев малярии.

Механизм действия

Диаминопиримидины избирательно ингибируют в микроб-

ной клетке фермент редуктазу дигидрофолиевой кислоты

(дигидрофолатредуктазу), который катализирует про-

цесс биосинтеза тетрагидрофолиевой кислоты. Снижение

биосинтеза тетрагидрофолиевой кислоты ограничивает в

дальнейшем синтез пуриновых и пиримидиновых основа-

ний и обеспечивает только бактериостатический эффект.

164

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Пириметамин более активен в отноше-

инфекциях диаминопиримидины рекомен-

нии редуктазы дигидрофолиевой кислоты

дуется сочетать с сульфаниламидами.

простейших — плазмодиев малярии, ток-

Диаминопиримидины применяются в

соплазм, лейшманий, а триметоприм явля-

комбинации (чаще в фиксированных ле-

ется более активным ингибитором фер-

карственных формах) с другими антимик-

ментов бактерий.

робными ЛС:

Редуктазы дигидрофолиевой кислоты

с сульфаниламидами для лечения:

клеток человека слабо чувствительны к

— бактериальных инфекций;

производным диаминопиримидина, и для

— лекарственно-устойчивой малярии (а

подавления активности фермента необхо-

также для ее профилактики);

димо длительное воздействие высоких

— пневмоцистной пневмонии (а также

концентраций, которые не достигаются

для ее профилактики);

при применении терапевтических доз ЛС.

токсоплазмоза;

Диаминопиримидины влияют как на бес-

с дапсоном для лечения пневмоцистной

полые, так и на тканевые формы плазмо-

пневмонии;

диев, повреждают гамонты всех видов

с рифампицином для предотвращения

плазмодиев, могут блокировать спорогенез

развития устойчивости к рифампицину,

в организме комара, действуют на жгути-

в первую очередь у стафилококков и ту-

ковые формы лейшманий.

беркулезной палочки.

Устойчивость к диаминопиримидинам у

микроорганизмов (бактерий и простейших)

Противопоказания

развивается достаточно быстро.

Гиперчувствительность.

Беременность.

Фармакокинетика

Кормление грудью.

Диаминопиримидины хорошо всасывают-

Применение у детей до трех месяцев.

ся из ЖКТ при приеме внутрь, характери-

Заболевания кроветворной системы.

зуются высокой биодоступностью, хорошо

Нарушения функции почек.

проникают в органы, ткани, биологические

жидкости, проходят гистогематические

Особенности применения

барьеры, проникают в грудное молоко, ме-

таболизируются в печени, выводятся пре-

Гиперчувствительность

имущественно почками.

Является перекрестной ко всем диамино-

пиримидинам. Применять с осторожно-

стью у пациентов с аллергическими реак-

Место в антимикробной терапии

циями в анамнезе.

Показания

Инфекции мочевыводящих путей (неос-

Влияние на кроветворную систему

ложненные).

Во время лечения рекомендуется прини-

Малярия.

мать препараты фолиевой кислоты, вита-

Пневмоцистоз.

мин В12 , обильное питье. Лейкопения и ци-

Токсоплазмоз.

топения, к которым может привести при-

Диаминопиримидины в монотерапии

менение диаминопиримидинов, повышают

применяются ограниченно. Область их

риск развития инфекций, замедляя за-

применения определяется преимущест-

живление раневых поверхностей, способ-

венной активностью (антимикробной или

ствуют появлению кровоточивости десен.

антипротозойной) и особенностями фарма-

Необходимо контролировать появление

кокинетики.

сыпи, ангины, бледности кожных покро-

Пириметамин применяется для лечения

вов, глоссита, пурпуры. С осторожностью

и профилактики малярии и для лечения

назначать совместно с ЛС, угнетающими

токсоплазмоза, однако при протозойных

кроветворение.

165

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Нарушение функции почек

нефротоксического действия при одно-

Применять с осторожностью, так как воз-

временном применении с циклоспорином;

можно нарушение функции почек.

судорожных реакций (особенно у детей)

при заболеваниях ЦНС, на фоне лейко-

Нарушение функции щитовидной железы

пении, при сочетании с метотрексатом.

Применять с осторожностью, так как возмож-

Отрицательные взаимодействия наибо-

но нарушение функции щитовидной железы.

лее характерны для пириметамина по

сравнению с триметопримом.

Беременность

Диаминопиримидины повышают анти-

По действию на плод ЛС относятся к кате-

микробную активность сульфаниламид-

гории С (по классификации FDA): приме-

ных и противомалярийных ЛС.

нение этих ЛС при беременности не реко-

мендуется; исключением являются лече-

Побочные эффекты

ние токсоплазмоза, профилактика и лече-

ние пневмоцистной пневмонии у пациентов

Кожно-аллергические: кожная сыпь,

группы риска (иммунодефицит, ВИЧ-ин-

кожный зуд.

фицированные, пациенты со СПИДом).

Гематологические: анемия мегалобласт-

ная и фолиеводефицитная, лейкопения,

Кормление грудью

цитопения, агранулоцитоз и др.

На период применения ЛС грудное

ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, ди-

вскармливание следует отменить, молоко

арея, атрофический глоссит и др.

сцеживать и уничтожать.

ЦНС: вялость, головная боль, лихорадка,

полиневриты.

Дети до трех месяцев

Мочевыводящая система: кристаллу-

Противопоказания связаны с риском гема-

рия, особенно при кислой реакции мочи

тологических нарушений; исключением

или при длительном применении высо-

является применение у новорожденных

ких доз ЛС.

для лечения токсоплазмоза, профилакти-

Органы дыхания (очень редко): легоч-

ки и лечения пневмоцистной пневмонии

ные инфильтраты типа аллергического

(у матерей ВИЧ-инфицированных, боль-

или эозинофильного альвеолита (первые

ных СПИДом, при других иммунодефицит-

симптомы — кашель, одышка).

ных состояниях). В этих случаях диамино-

пиримидины следует назначать в комбини-

Литература

рованной терапии с сульфаниламидами.

С осторожностью применять при нали-

1. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибак-

чии в анамнезе судорог.

териальная химиотерапия. М.: Ремеди-

ум, 2001; 473 с.

2. Информация о лекарственных средст-

Взаимодействия

вах для специалистов здравоохранения.

Нежелательные сочетания

Противомикробные и противовирусные

Варфарин.

лекарственные средства. М.: РЦ Фарм-

Даунорубицин.

мединфо, 1998. Вып. 3, 357—360.

Метотрексат.

3. Падейская Е.Н. Комбинированные ан-

Хинидин.

тибактериальные препараты на основе

Цитозин-арабинозид.

производных сульфаниламида и диами-

Цитостатики.

нопиримидина. Новые лекарственные

Диаминопиримидины повышают риск:

препараты. Сб. трудов ВНИХФИ. М.,

антикоагулянтной активности варфарина;

1991; 94—104.

миелосупрессии при применении с анти-

4. Darrell J. H., Garrod L.P., Waterworth P.M.

фолиевыми ЛС и цитостатиками (дауно-

Trimetoprim: laboratory and clinical stud-

рубицином, цитозин-арабинозидом);

ies. J Clin Path 1968; 21: 202—209.

166

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Сульфаниламиды,

комбинированные с диаминопиримидинами

Комбинированные лекарственные формы предусмат-

Указатель описаний ЛС

ривают:

повышение антимикробной активности и клиниче-

Ко-тримоксазол

794

ской эффективности по сравнению с монотерапией;

Сульфадоксин/Пириметамин

активность в отношении штаммов, резистентных к

Сульфаметрол/Триметоприм

отдельным ЛС, снижение частоты развития лекар-

Сульфамонометоксин/

ственной резистентности;

Триметоприм

улучшение переносимости, в первую очередь, за

счет снижения лечебных доз ЛС в комбинации.

Антимикробная активность

Комбинированные ЛС обладают широким антимик-

робным спектром действия, включающим, кроме вы-

шеназванных микроорганизмов (см. "Сульфанилами-

ды"), пневмоцисты, аэромонады, легионеллы, гемо-

фильные палочки и актиномицеты. У клинических

штаммов микробов может достаточно быстро разви-

ваться резистентность.

Механизм действия

Механизм действия этой группы комбинированных

ЛС основан на подавлении синтеза фолиевых кислот в

микробной клетке одновременно на двух стадиях по

принципу "двойной мишени": сульфаниламиды нару-

шают синтез дигидрофолиевой кислоты, диаминопи-

римидины — тетрагидрофолиевой кислоты. При ком-

бинированном применении за счет ингибирования ак-

тивности сразу двух ферментов и полного подавления

синтеза фолиевых кислот:

достигается бактерицидный эффект;

расширяется спектр действия;

снижается частота развития резистентности бакте-

рий к сульфаниламидам и диаминопиримидинам.

В лекарственных формах препаратов соотношения

сульфаниламид/диаминопиримидин находятся в пре-

делах от 5:1 (ко-тримоксазол) до 20:1 (сульфадоксин/

пириметамин). После приема внутрь в крови должны

обеспечиваться оптимальные для синергизма соотно-

шения терапевтических концентраций: 20:1 — 40:1.

Фармакокинетика

В составе комбинированных ЛС сульфаниламиды и

диаминопиримидина хорошо и быстро всасываются

из ЖКТ при приеме внутрь, имеют большой объем

распределения, активно проникают в органы, ткани,

167

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Таблица 32. Основные фармакокинетические параметры сульфаметоксазола

и триметоприма

ЛС

Доза, г

Смах, мг/л Тмах, ч

ТЅ, ч

F, %

СВ, %

Vd, л/кг ВМ, %

Сульфаметоксазол

80—100

2—4

10—12

70—100

60—70

0,15

Триметоприм

0,1

1—4

10—12 90—100

40—45

1,3—1,8

биологические жидкости, проходят гисто-

Протозойные инфекции:

гематические барьеры (в том числе пла-

пневмоцистная пневмония;

центу), диффундируют в СМЖ (сульфа-

токсоплазмоз;

метаксазол — 14—30%, триметоприм —

малярия

(тропическая), лекарственно-

30—50%) и амниотическую жидкость, в

устойчивая.

грудное молоко, биотрансформируются в

Комбинированные ЛС являются средст-

печени; их метаболиты не активны. Выво-

вами лечения первого ряда при следую-

дятся почками неизмененными (сульфаме-

щих заболеваниях: пневмоцитоз, токсоп-

токсазол — 20—40%, триметоприм — 80—

лазмоз, нокардиоз, актиномикоз, лекар-

90%); сульфаметоксазол реабсорбируется

ственно-устойчивая малярия, инфекция,

в канальцах, триметоприм — нет. Период

вызванная S. maltophilia; кроме того, по-

полуабсорбции (Т1/2) в крови при недоста-

казаниями для назначения ЛС могут слу-

точности функции почек: сульфаметокса-

жить легкие и среднетяжелые формы

зол — 20—50 ч, триметоприм — 20—50 ч.

бактериальных инфекций мочевыводя-

Для каждого ЛС этой группы особенности

щих путей, простатит, острые кишечные

фармакокинетики определяются свойст-

инфекции, стафилококковая инфекция

вами сульфаниламида или диаминопири-

(метициллинорезистентные штаммы) в

мидина, входящих в состав комбинации.

комбинированной терапии с фторхиноло-

В таблице 32 представлены фармакоки-

нами или рифампицином.

нетические параметры сульфаметоксазо-

В качестве альтернативных средств

ла и триметоприма, входящих в состав

комбинированные препараты могут при-

наиболее широко применяемого комбини-

меняться при мягком шанкре, хлами-

рованного препарата — ко-тримоксазола.

дийной инфекции (в первую очередь уро-

Наблюдается хорошее совпадение ряда

генитальной), инфекции кожи и мягких

показателей фармакокинетики обоих со-

тканей, костей, суставов, синусите,

ставных частей комбинации.

брюшном тифе и паратифах, холере, бру-

целлезах.

Для профилактики лекарственно-устой-

Место в антимикробной терапии

чивой малярии в регионах риска применяют

Показания

сульфаниламиды сверхдлительного дейст-

вия, предпочтительнее в сочетании с пири-

Бактериальные инфекции:

метамином.

мочевыводящих путей;

дыхательных путей1;

уха, придаточных пазух2;

Противопоказания

острые кишечные;

Гиперчувствительность к сульфанила-

брюшной тиф2, сальмонеллезы;

мидам и диаминопиримидинам.

бруцеллез;

местная гнойная;

Беременность.

нокардиоз, актиномикоз.

Кормление грудью.

Применение у детей до трех месяцев.

Заболевания кроветворной системы.

В последние годы применение лимитируется

Недостаточность функции почек и печени.

высоким уровнем устойчивости S. pneumoniae.

В настоящее время в России отмечается высо-

Тяжелая декомпенсация сердечной де-

кий уровень устойчивости Shigella spp. к суль-

фаниламидам.

ятельности.

168

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Метаболические нарушения: гиперка-

Особенности применения

лиемия, гипогликемия.

(см. "Сульфаниламиды", и "Диаминопири-

Нарушение функции щитовидной железы.

мидины")

Гематологические нарушения: нейтро-

Комбинированные ЛС с осторожностью

пения, тромбоцитопения, анемия.

применяют при:

Мочевыводящая система: кристаллу-

нарушении функции щитовидной же-

рия, гематурия, интерстициальный не-

лезы, т. к. возможно усиление наруше-

фрит, некроз почечных канальцев.

ния функции;

ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, холестаз.

гиперкалиемии; необходимо контроли-

ровать содержание калия в сыворотке

Литература

крови (особенно при длительных кур-

сах), поскольку существует риск гипер-

Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибак-

калиемии у пожилых пациентов, при

териальная химиотерапия. М.: Ремеди-

применении калийсберегающих диуре-

ум, 2001; 473 с.

Информация о лекарственных средст-

тиков и препаратов калия, при наруше-

вах для специалистов здравоохранения.

нии выделительной функции почек;

Противомикробные и противовирусные

недостатке фолиевой кислоты.

лекарственные средства. М.: РЦ Фарм-

мединфо, 1998; Вып. 3, 277—299, 357—360.

Симптомы недостатка фолиевой кислоты:

Лайнг A. Комбинации антагонистов 4-

нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения;

аминобензойной кислоты с ингибито-

нарушения функции ЖКТ (тошнота, рво-

рами дигидрофолатдегидрогеназы при

та, анорексия, диарея, стоматит и др.);

лечении малярии. Бюлл. всемир. организ.

гипотрофия;

здравоохр., 1975; 50 (3—4), 235—238.

нарушение сперматогенеза.

Лопатин А.С., Станковская И.М. Побоч-

С целью профилактики назначают фо-

ные реакции при терапии комбиниро-

линиевую кислоту (кальция фолинат, лей-

ванными препаратами типа сульфаме-

коворин) и витамин В6.

токсазол/триметоприм. Эксперимен-

тальная и клиническая химиотерапия

вирусных и бактериальных инфекций.

Взаимодействия

Сб. трудов ВНИХФИ., 1987; 118—122.

Падейская Е.Н. Комбинированные анти-

Нежелательные сочетания

бактериальные препараты на основе про-

(см. "Сульфаниламиды" и "Диаминопири-

изводных сульфаниламида и диаминопири-

мидины")

мидина. Новые лекарственные препараты.

Вследствие снижения разовых и курсовых

Сб. трудов ВНИХФИ., М., 1991; 94—104.

доз в комбинированных ЛС риск нежелатель-

Падейская Е.Н. Новый препарат суль-

ных реакций в связи с отрицательным взаи-

фатон в комбинированной терапии ин-

модействием для ряда комбинаций может

фекций производными сульфаниламида

быть снижен. Следует учитывать влияние

и диаминопиримидина. Антибиотики и

компонентов комбинированных ЛС на крове-

химиотерапия., 1989; 34 (9): 657—662.

творную систему, что повышает риск побоч-

Практическое руководство по антиин-

фекционной терапии. Под ред. Л.С. Стра-

ных гематологических реакций при приме-

чунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М.:

нении с другими ЛС с гематотоксичностью.

Боргес, 2002; 384 с.

Регистр лекарственных средств Рос-

Побочные эффекты

сии. Энциклопедия лекарств. М.: 2002;

Вып. 9, 1504 с.

(см. "Сульфаниламиды" и "Диаминопири-

Руководство по инфекционным болез-

мидины")

ням. Под ред. Ю.В. Лобзина, А.П. Казан-

Аллергические реакции: кожная сыпь,

цева. С.-Петербург: Комета, 1996; 715 с.

зуд, крапивница, синдром Стивенса—

10.

Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фар-

Джонсона, синдром Лайелла.

макокинетика. М.: Медицина, 1985; 463 с.

169

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Фузидины

Класс фузидинов представлен фузидиевой кислотой и

Указатель описаний ЛС

ее солями — натриевой и диэтаноламиновой.

Фузидиевая кислота, продуцируемая грибом

Фузидиевая кислота

911

Fusidium coccineum, предложена для клинического

использования в 1962 г. Однако за последние годы

ее значение в терапии инфекций стафилококковой

этиологии стало возрастать, т. к. она эффективна

в отношении большинства полирезистентных

штаммов золотистого и эпидермального стафило-

кокков.

Антимикробная активность

Фузидиевая кислота обладает преимущественной

активностью в отношении грамположительных бак-

терий, в первую очередь стафилококков и стрепто-

кокков, в том числе устойчивых к оксациллину/ме-

тициллину и пенициллину. Спектр действия см. в

Разделе III.

Механизм действия

Фузидиевая кислота ингибирует в микробной клетке

синтез белка на уровне рибосом; ЛС взаимодействует

с так называемым фактором элонгации микробной

клетки (фактор элонгации G, у прокариот - белок

тип 2), который необходим для процесса транслока-

ции на рибосоме при образовании пептидных связей.

Под действием фузидиевой кислоты образуется

комплекс фактора элонгации с органическими фос-

фатами клетки, нарушаются функция фактора элон-

гации и гидролиз гуанозинфосфатов, прекращаются

процесс удлинения пептидной связи и синтез белка.

Фузидиевая кислота не нарушает синтез белка в

клетках эукариотов, поскольку они имеют другие ти-

пы факторов элонгации (тип 1 и Tu), которые не чув-

ствительны к действию фузидиевой кислоты. В высо-

ких концентрациях фузидиевая кислота ингибирует

также процесс связывания тРНК с донорским участ-

ком рибосом.

Фузидиевая кислота относится к ЛС с бактериос-

татическим типом действия, в высоких дозах про-

являет бактерицидный эффект в отношении наибо-

лее чувствительных микроорганизмов. Бактери-

цидные концентрации в

8—32 раза превышают

МПК. В высоких концентрациях in vitro может по-

давлять репликацию некоторых вирусов, что, воз-

можно, связано с цитотоксическим действием этих

концентраций.

170

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

первую очередь, грамположительной кок-

Резистентность

ковой флорой. Эффективность лечения

К фузидиевой кислоте может развивать-

при системном применении стафилококко-

ся резистентность у клинических штаммов

вых инфекций составляет 90% и более, при

бактерий. Она возникает:

стрептококковых — 75—85%. Наличие па-

в результате изменения структуры фак-

рентеральной и пероральной лекарствен-

тора элонгации как следствие хромосом-

ных форм позволяет проводить ступенча-

ных мутаций гена, кодирующего фактор.

тую терапию.

Этот механизм описан для стафилокок-

Важной областью применения фузидие-

ков и грамотрицательных бактерий;

вой кислоты является возможность лече-

как следствие снижения проницаемости

ния инфекций костей и суставов, а также

клеточной стенки бактерий (описано для

использование при вторичном инфициро-

стафилококков, в том числе для полире-

вании протезов и средств остеосинтеза.

зистентных штаммов);

Получены положительные результаты

в результате ферментативной инактива-

применения фузидиевой кислоты в сочета-

ции фузидиевой кислоты некоторыми

нии с антистафилококковыми пеницилли-

типами хлорамфениколацетилтрансфе-

нами при стафилококковых эндокардитах.

раз или ферментом эстеразой. Нельзя

При тяжелых инфекциях, вызванных

исключить и феномен выброса.

оксациллин/метициллинорезистентными

Резистентность бактерий к фузидиевой

стафилококками, фузидиевую кислоту ре-

кислоте развивается достаточно редко и

комендуют комбинировать с рифампици-

медленно и, несмотря на длительное ис-

ном, ципрофлоксацином или ванкомици-

пользование этого ЛС, не увеличивается и

ном. В этих случаях ее можно применять

не имеет клинического значения. Среди

перорально.

чувствительных и устойчивых к метицил-

Применение фузидиевой кислоты в ком-

лину стафилококков штаммы, резистент-

бинированной терапии инфекций у паци-

ные к фузидиевой кислоте, регистрируют-

ентов с муковисцидозом снижает частоту

ся в различных странах в пределах 1—6%.

развития резистентных штаммов стафи-

В России, как правило, выделяются чувст-

лококков и частоту рецидивов.

вительные штаммы. Высокая чувствитель-

Высокая активность в отношении клост-

ность полирезистентных штаммов стафи-

ридий является показанием для использо-

лококков к фузидиевой кислоте является

вания фузидиевой кислоты при псевдо-

важным для клиники свойством. При лече-

мембранозном колите и C. difficile-ассоци-

нии тяжелых инфекций и необходимости

ированной диарее. Фузидиевую кислоту

длительных курсов фузидиевой кислоты

рассматривают как альтернативное ЛС,

ее применение рекомендуется в комбина-

хотя, по данным литературы, при этих за-

ции с ЛС, также активными в отношении

болеваниях по клинической и бактериоло-

возбудителя инфекции (в частности, с бе-

гической эффективности она сопоставима

та-лактамами), что еще больше снижает

с метронидазолом или ванкомицином.

риск возникновения резистентных штам-

Местные лекарственные формы (мазе-

мов к ЛС.

вые формы фузидиевой кислоты с гормо-

Фармакокинетика, показания, противо-

нальными ЛС — гидрокортизоном или бе-

показания, предостережения, особенности

таметазоном валериатом) рекомендуются

применения, взаимодействие, побочные

в дерматологической практике при раз-

эффекты — см. Раздел III.

личных формах дерматозов, осложненных

вторичной бактериальной инфекцией: при

атопическом дерматите, монетовидной и

Место в антимикробной терапии

застойной экземах, контактном, аллерги-

Фузидиевую кислоту применяют для ле-

ческом или себорейном дерматитах, прос-

чения гнойно-воспалительных процессов

том хроническом лишае, красной дискоид-

различной локализации, вызванных, в

ной волчанке. Эти лекарственные формы

171

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

не предназначены для лечения первичных

триместре беременности из-за риска раз-

бактериальных, микотических или вирус-

вития ядерной желтухи у новорожденных

ных поражений кожи.

в связи с высокой степенью связывания

этого ЛС с белками плазмы.

Противопоказания

Кормление грудью

Для препаратов фузидиевой кислоты:

Фузидиевая кислота проникает в грудное

гиперчувствительность к фузидиевой

молоко в низких концентрациях. Данное

кислоте и ко вспомогательным компо-

ЛС интенсивно связывается белками плаз-

нентам в лекарственной форме;

мы. Следует учитывать риск развития

облитерирующие заболевания сосудов

ядерной желтухи у недоношенных ново-

(для внутривенного введения).

рожденных и детей первого месяца жизни.

Для системного действия по показаниям

Для лекарственных форм фузидиевой

необходимо назначать ЛС только при от-

кислоты с гормональными ЛС:

сутствии альтернативы. Абсолютных про-

первичные бактериальные, микотиче-

тивопоказаний к применению в период

ские или вирусные поражения кожи;

грудного вскармливания нет.

периоральный дерматит;

туберкулез кожи;

Педиатрия

кожные проявления сифилиса;

Не применять у недоношенных, новорож-

розовые угри;

денных и детей первого месяца жизни в

повышенная чувствительность к компо-

связи с риском развития ядерной желтухи,

нентам лекарственной формы.

а также у детей с желтухой и ацидозом.

Противопоказания

Взаимодействия

При облитерирующих заболеваниях со-

судов внутривенное введение растворов

Нежелательные сочетания

фузидиевой кислоты противопоказано.

Антациды

— замедление всасывания

Противопоказано введение растворов

фузидиевой кислоты.

фузидиевой кислоты внутримышечно и

Холестирамин — снижение концентра-

под кожу, т. к. при этом пути введения

ции фузидиевой кислоты в крови.

возможно развитие некрозов.

Растворы для инфузий, содержащие фу-

зидиевую кислоту, несовместимы с кана-

мицином, гентамицином, ванкомицином,

Предостережения

карбенициллином, с растворами аминокис-

и особенности применения

лот, кровезамещающих и кальцийсодер-

Аллергия

жащих ЛС. При рН ниже 7,4 в инфузион-

Перекрестная на все ЛС фузидиевой кис-

ных растворах возможно выпадение фузи-

лоты.

диевой кислоты в осадок.

Взаимодействие ее с различными анти-

Нарушения функции печени

бактериальными ЛС изучено недостаточ-

Не рекомендуется применять фузидиевую

но, и данные не однозначны. Фузидиевая

кислоту у пациентов с заболеваниями пе-

кислота при комбинированной антимик-

чени (острый гепатит, хроническая/тяже-

робной терапии, как правило, хорошо со-

лая печеночная недостаточность).

четается с большинством антимикробных

ЛС, в частности, с пенициллинами, устой-

Беременность

чивыми к бета-лактамазам, с цефалоспо-

ЛС не обладает тератогенным и эмбри-

ринами, эритромицином, рифампицином,

отоксическим действием. Не следует на-

линкомицином (отмечено синергидное дей-

значать фузидиевую кислоту в третьем

ствие или аддитивный эффект).

172

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Вместе с тем в отношении ряда штаммов

Очень редкие нежелательные реакции:

возможен антагонизм или отсутствие

гранулоцитопения и тромбоцитопения

взаимодействия при сочетании с рифам-

(как правило, транзиторные, проходят

пицином и некоторыми бета-лактамами.

после отмены ЛС); после внутривенного

Гликопептиды в большинстве наблюдений

введения

— спазм венозных сосудов,

являются антагонистами фузидиевой кис-

тромбофлебит, гемолиз. Для предупреж-

лоты. Антагонистический эффект отмечен

дения развития этих осложнений вво-

при сочетании этого ЛС с фторхинолонами.

дить ЛС в/в только при условии предва-

Из фармакологических препаратов хо-

рительного разведения в буферном рас-

лестирамин может связывать фузидиевую

творе с рН 7,5, который прилагается в

кислоту так же, как связывает желчные

комплекте с порошком; инфузия медлен-

кислоты. При системном действии это сни-

ная в течение 2-4 ч в крупную вену с хо-

жает концентрацию фузидиевой кислоты и,

рошим кровотоком.

соответственно, терапевтический эффект.

При нарушении выделительной функ-

Антациды снижают всасывание фузи-

ции почек, когда противопоказано приме-

диевой кислоты при приеме внутрь, поэто-

нение ряда антимикробных ЛС, возможно

му необходимо соблюдать двухчасовые ин-

применение фузидиевой кислоты.

тервалы между приемами фузидиевой

кислоты и антацидных ЛС.

Передозировка

Симптомы: специфических нет, резко вы-

Побочные эффекты

раженные возможные нежелательные ре-

Фузидиевая кислота, как правило, хорошо

акции, в том числе редкие.

переносится. Частота побочных реакций

Лечение: симптоматическое, реанимаци-

при системном применении находится в

онные мероприятия, диализ неэффективен.

пределах 10—20%. Реакции чаще всего на-

блюдаются со стороны ЖКТ, носят легкий

Литература

или умеренный характер. Отмечен дозоза-

висимый эффект в развитии побочных ре-

1. Белькова Ю.А. Фузидиевая кислота в

акций. Тяжелые реакции, требующие от-

современной клинической практике (об-

мены ЛС, редки.

зор литературы). Клиническая микро-

биология и антимикробная химиотера-

Побочные эффекты, требующие

пия, 2001; 3 (4): 324 -38.

внимания, если они беспокоят пациента

2. Информация о лекарственных средст-

или продолжаются длительное время

вах для специалистов здравоохранения.

ЖКТ: тошнота, тяжесть в эпигастральной

Вып. 3. Противомикробные и противо-

области, боль в животе, диарея, рвота.

вирусные лекарственные средства. Рус-

Печень: повышение активности пече-

ское издание. М., Фармединфо, 1998. 427 с.

ночных ферментов, повышение уровня

3. Фомина И.П. Фузидиевая кислота.

билирубина в крови, холестаз, желтуха;

Практическое руководство по антиин-

в ряде случаев отмечается транзиторная

фекционной химиотерапии. Ред. Стра-

желтуха после внутривенного введения

чунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н.

высоких доз фузидиевой кислоты. Реак-

М., Боргес, 2002; 111—112.

ции со стороны печени, как правило, но-

4. Collignon P., Turnidge J. Fusidic acid in

сят транзиторный характер.

vitro activity. Int J Antimicrob Agents

Аллергические реакции: кожные сыпи,

1999; 12 (suppl. 2): 45—58.

эозинофилия. Местные аллергические

Turnidge J. Fusidic acid pharmacology,

реакции могут быть вызваны компонен-

pharmacokinetics and pharmacodynamics.

тами, которые входят в состав мазей или

Ibid., 23—4.

гелей, в том числе мазей и кремов с гор-

6. Turnidge J., Collignon P. Resistance to fu-

мональными ЛС.

sidic acid. Ibid., 35—64.

173

содержание .. 10 11 12 13 ..