содержание .. 8 9 10 11 ..

Рациональная антимикробная фармакотерапия - часть 10

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

атипичными микроорганизмами и анаэ-

при эндоуретральных манипуляциях,

робами.

перед операцией по поводу мочекамен-

Большинство новых фторхинолонов

ной болезни;

имеет более длительный период полувы-

при подготовке к литотрипсии.

ведения по сравнению с ранними фторхи-

Имеются данные о том, что некоторые

нолонами, в связи с чем они могут приме-

фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлокса-

няться один раз в сутки.

цин, ломефлоксацин) эффективны в пред-

Важными преимуществами фторхино-

упреждении послеоперационной

(в том

лонов являются:

числе раневой) инфекции у больных, пе-

широкий антимикробный спектр, кото-

ренесших урологические, колоректаль-

рый позволяет проводить эффективную

ные, билиарные и гинекологические опе-

эмпирическую терапию при тяжелых

ративные вмешательства. ЛС использу-

формах генерализованной инфекции до

ются для профилактики рецидивов ин-

постановки микробиологического диаг-

фекции (при муковисцидозе, хронической

ноза;

инфекции мочевыводящих путей, нейтро-

высокая биодоступность при приеме

пении и др.).

внутрь, которая позволяет приме-

нять ЛС перорально при тяжелых, в

Противопоказания

том числе генерализованных, инфек-

циях.

Гиперчувствительность.

Наряду с этим при особо тяжелых забо-

леваниях, инфекциях ЦНС, сепсисе и при

Особенности применения

невозможности применять ЛС внутрь на-

значают инъекционные лекарственные

Беременность, кормление грудью

формы фторхинолонов, которые разрабо-

Фторхинолоны проникают через плаценту

таны для некоторых препаратов (ципро-

и выделяются с молоком, поэтому в период

флоксацин, офлоксацин, пефлоксацин,

беременности и кормления грудью их

левофлоксацин, моксифлоксацин). В на-

применение не рекомендуется.

стоящее время препараты, имеющие ле-

карственные формы для парентерального

Возраст до 18 лет

и перорального применения, успешно

Несмотря на ограничения применения

используют

для

последовательной

фторхинолонов у детей, их назначали по

(ступенчатой) терапии: после относитель-

жизненным показаниям (инфекции ниж-

но короткого курса в/в введения пере-

них дыхательных путей у детей с муко-

ходят на прием препаратов внутрь (пер-

висцидозом; неэффективность пред-

оральные лекарственные формы обладают

шествующей терапии при тяжелых фор-

высокой биодоступностью). Ступенчатая

мах бактериальных инфекций; инфек-

терапия сопоставима по эффективности с

ции, вызванные полирезистентными

парентеральной, но более удобна для

штаммами микроорганизмов; септице-

пациентов и медперсонала, позволяет

мия; гнойный менингит; токсические

сократить сроки госпитализации и сущест-

формы шигеллеза и др.). Накопленный в

венно снизить стоимость лечения.

мире опыт применения фторхинолонов в

Как профилактическое средство фтор-

педиатрии (более 5000 детей) свидетель-

хинолоны применяются:

ствует об их высокой эффективности и

при различных оперативных вмеша-

хорошей переносимости (побочные ре-

тельствах

(преимущественно урологи-

акции были такими же, как у взрослых,

ческих) с высоким риском развития ин-

и встречались с той же частотой). Арт-

фекций;

ралгии наблюдались у детей, полу-

при трансплантации костного мозга;

чавших фторхинолоны, в 0,4—1,3% слу-

при профилактике инфекций мочевы-

чаев. Тем не менее, фторхинолоны не

водящих путей;

следует широко применять в педиатрии

138

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

за исключением случаев тяжелых, угро-

Взаимодействия

жающих жизни инфекций при отсутст-

вии альтернативных ЛС.

Нежелательные сочетания

Антациды.

Гериатрия

Магнийсодержащие слабительные сред-

Снижение функции почек и метаболиче-

ства.

ской активности у лиц пожилого возраста

Аминофиллин.

может потребовать коррекции дозы фтор-

Варфарин.

хинолонов.

Железа сульфат.

Кофеин.

Нарушение функции почек

Теофиллин.

Коррекция дозы фторхинолонов может

потребоваться для ЛС, которые элими-

Антацидные ЛС, содержащие алюминий и

нируют главным образом путем почеч-

магний, существенно снижают всасывание

ной экскреции (офлоксацин, ломефлок-

фторхинолонов из ЖКТ. Относительная

сацин), особенно при тяжелой почечной

биодоступность ципрофлоксацина при

недостаточности. Для других фторхино-

одновременном применении антацидных

лонов, элиминирующих почечными и

ЛС составила 9,5%, офлоксацина — 30%,

внепочечными путями, изменения фар-

эноксацина — 27%, флероксацин — 69%,

макокинетики при нарушении функции

ломефлоксацина — 80%. Если интервал

почек занимают промежуточное поло-

между приемом антацидов и фторхиноло-

жение. При тяжелой почечной не-

нов — 4 ч, влияние на всасывание незна-

достаточности гемодиализ и перитоне-

чительно.

альный диализ или не влияют, или ока-

Фторхинолоны могут оказывать влия-

зывают незначительное действие на

ние на метаболизм метилксантинов (те-

фармакокинетические параметры фтор-

офиллина и кофеина). Наиболее выра-

хинолонов.

женное действие оказывает эноксацин,

угнетающий клиренс теофиллина на

Нарушение функций печени

45—75%, менее выраженное — ципроф-

При циррозе печени отмечаются заметное

локсацин и пефлоксацин (снижение кли-

снижение общего клиренса (более чем на

ренса теофиллина на 18—32 и 18—31%

70%) и объема распределения, а также уве-

соответственно). Другие фторхинолоны

личение периода полуэлиминации пефлок-

(офлоксацин, ломефлоксацин, флерок-

сацина. При болезнях печени отмечены из-

сацин, спарфлоксацин) не взаимо-

менения фармакокинетики различной сте-

действуют с теофиллином. Некоторые

пени выраженности некоторых фторхино-

фторхинолоны влияют на метаболизм

лонов

(ципрофлоксацина, офлоксацина,

другого метилксантина — кофеина, при

спарфлоксацина).

этом ЛС, снижающие метаболизм те-

офиллина, тормозят и биотрансформа-

Муковисцидоз и другие заболевания

цию кофеина.

В сравнительных исследованиях показа-

Комбинация фторхинолонов с другими

ны достаточно выраженные изменения

антимикробными ЛС не приводит в боль-

ряда фармакокинетических параметров

шинстве случаев к существенным изме-

ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлок-

нениям активности: обычно наблюдается

сацина у пациентов с муковисцидозом, по

аддитивный или индифферентный эф-

сравнению со здоровыми людьми.

фект; реже — синергидный или антаго-

Некоторые изменения фармакокинети-

нистический, который был отмечен с ЛС,

ки фторхинолонов выявлены при ряде

ингибирующими синтез белка или РНК

других заболеваний

(тяжелая травма,

(тетрациклин, хлорамфеникол). Возмож-

серьезные инфекции нижних дыхатель-

но применение комбинаций фторхиноло-

ных путей).

нов и следующих ЛС:

139

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Аминогликозидов

Побочные эффекты,

Пенициллинов

требующие внимания,

Цефалоспоринов

если они беспокоят пациента

Ванкомицина

или продолжаются длительное время

Клиндамицина

ЦНС (часто) — головокружение, голов-

Метронидазола

ная боль, нервозность, сонливость, бес-

Эритромицина

сонница.

ЖКТ (часто)

— боль или неприятные

ощущения в животе, диарея, тошнота или

Побочные эффекты

рвота.

Фторхинолоны, как правило, хорошо пере-

носятся пациентами как при приеме перо-

Литература

рально, так и при парентеральном введе-

нии. Побочные реакции при применении

Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхино-

фторхинолонов встречаются в основном со

лоны. М.: Биоинформ, 1995; 220 с.

стороны ЖКТ (до 10%) и ЦНС (0,5—6%). Ал-

Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Анти-

лергические реакции, вызванные фторхи-

микробные препараты группы фтор-

нолонами, наблюдаются не более чем у 2%

хинолонов в клинической практике. М.,

пациентов. Все фторхинолоны (в различной

Логата, 1998; 352 с.

степени) в условиях избыточной инсоляции

Яковлев В.П. Антибактериальная химио-

вызывают фототоксические реакции. Изме-

терапия в неинфекционной клинике: но-

нение печеночных тестов встречается не

вые бета-лактамы, монобактамы и хи-

чаще, чем в 3% случаев. У некоторых новых

нолоны. Итоги науки и техники. М.:

фторхинолонов выявлен ряд тяжелых по-

ВИНИТИ, 1992; 202 с.

бочных реакций: фототоксичность, кардио-

Яковлев В.П. Антибактериальные пре-

токсичность, гепатотоксичность, в связи с

параты группы фторхинолонов. Рус-

чем в предрегистрационных исследованиях

ский медицинский журнал, Антибакте-

новых ЛС особое внимание обращают на

риальные препараты,

1997;

(21):

выявление этих эффектов.

1405—1413.

Яковлев В.П., Яковлев С.В. Клиническая

Побочные эффекты, требующие внимания

фармакология фторхинолонов. Обзор.

ЦНС (редко) — острый психоз, ажита-

Клинич. фармакология и терапия,

ция, спутанность сознания, галлюцина-

1994; 3 (2): 53—58.

ции, дрожание.

Quinolone Antimicrobial Agents. 2nd ed.

Реакции гиперчувствительности (ред-

Eds. Hooper D.C., Wolfson J.S. Washing-

ко) — кожная сыпь, зуд, покраснение,

ton, 1993.

одышка, отечность лица или шеи, васку-

The New Generation of Quinolones. Eds.

лит.

Siporin C., Heifetz C.L., Damaglia J.M.

Интерстициальный нефрит (редко)

—

Marcel Dekker, 1990; 422 pp.

кровь в моче или мутная моча, повышен-

The Quinolones. 2nd ed., Ed. Andriole V.T.

ная температура, сыпь, отечность стоп

Acad. Press., 1998; 441 pp.

или лодыжек.

The Quinolones. Ed. Andriole V.T. Acad.

Фотосенсибилизация (редко).

Press, 1988.

140

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Полимиксины

В группу полимиксинов входят антибиотики, образуе-

Указатель описаний ЛС

мые споровой палочкой Bacillus polymyxa.

Полимиксин В

856

Полимиксин М

Антимикробная активность

Полимиксины активны в отношении грамотрица-

тельных микроорганизмов: P. aeruginosa, множест-

венноустойчивых штаммов энтеробактерий

(эше-

рихий, клебсиелл, энтеробактеров, йерсиний, саль-

монелл, шигелл), холерных вибрионов, H. influenzae,

B. pertussis.

Устойчивы к этой группе антибиотиков: новые (бен-

гальские) штаммы V. cholerae, V. El Tor, N. meningi-

tidis, N. gonorrhoeae, Brucella spp.

Среди энтеробактерий проявляют резистентность

Proteus spp, Serratia spp. Грамотрицательные не-

спорообразующие анаэробы (Prevotella, Fusobacteri-

um spp.) умеренно чувствительны к полимиксинам;

B. fragilis — устойчивы (табл. 26).

Механизм действия

На микробную клетку полимиксины действуют бакте-

рицидно. Подобно катионным детергентам они нару-

шают осмотическую целостность клеточных мембран

путем взаимодействия с липополисахаридами и фос-

фолипидами наружной мембраны. Они конкурентно

вытесняют двухвалентные катионы (кальций и маг-

ний) из фосфатных групп мембранных липидов. Нару-

шение клеточных барьеров приводит к выведению

внутриклеточных компонентов клетки и ее гибели.

Таблица 26. Антимикробная активность

полимиксинов

Микроорганизмы МПК, мг/л

Антимикробная активность

E. aerogenes

0,4—4

E. coli

0,1—3

H. influenzae

0,1—0,5

K. pneumoniae

0,2—3

N. gonorrhoae

20—100 и более

N. meningitidis

5-10 и более

P. aeruginosa

0,1—1

Proteus spp.

100 и более

S. typhi

0,3—2

Salmonella spp.

0,1—2

Shigella spp.

0,1—3

Yersinia spp.

0,1—0,5

141

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Резистентность к полимиксинам разви-

Место в антимикробной терапии

вается редко, в связи с чем они сохраняют

активность в отношении полирезистент-

Показания

ных штаммов P. аeruginosa и Enterobacte-

Тяжелые инфекции, вызываемые P. aer-

riaceae.

uginosa или грамотрицательными мно-

жественными устойчивыми возбудите-

лями.

Фармакокинетика

При непереносимости других антимик-

Полимиксины не всасываются при приеме

робных ЛС.

внутрь, назначаются в/в, в/м, местно, в

При отсутствии эффекта лечения други-

виде растворов, мазей, кремов, аэрозолей

ми, менее токсичными антимикробными

и др.

ЛС у пациентов с нарушенным иммуни-

Полимиксин М применяют только

тетом и агранулоцитозом.

внутрь и местно на пораженные участки

Сепсис (ЛС второго ряда).

кожи (парентеральное введение не разре-

В связи с внедрением в последние два

шено).

десятилетия в медицину менее токсичных

После однократного в/м введения 50 мг

антибиотиков (цефалоспорины III поколе-

полимиксина В Т1/2 в крови этого ЛС состав-

ния, современные аминогликозиды, фтор-

ляет 6 ч; Cmax в крови достигается в течение

хинолоны и др.) полимиксины при лечении

двух часов, причем значения максималь-

тяжелых инфекций заняли место ЛС вто-

ных концентраций в крови подвержены ин-

рого ряда. Они применяются при лечении

дивидуальным колебаниям в пределах от

сепсиса, пиелонефрита и других инфек-

1—2 до 8 мг/л с медленным снижением кон-

ций, вызываемых множественно устойчи-

центраций в течение 8—12 ч.

выми штаммами энтеробактерий и псевдо-

Полимиксины плохо проникают в ткани

монад при отсутствии эффекта других ан-

и жидкости организма, что объясняется

тибиотиков, применяемых по этим показа-

большой величиной их молекулы. Не обна-

ниям.

руживаются в плевральной, синовиальной

Неудачи в лечении псевдомонадной ин-

жидкостях; не проникают через ГЭБ. Рас-

фекции полимиксинами чаще всего обус-

пределяются в ткани почек, легких, пече-

ловлены неправильным бактериологиче-

ни. Диффундируют через плацентарный

ским диагнозом, выделением устойчивых к

барьер и в концентрации 1 мг/кг обнару-

их действию возбудителей: Stenotropho-

живаются в тканях плода.

monas, Burkholderia, Flavobacterium, Ser-

Полимиксины выводятся из организма

ratia, Enterococcus и др.

почками путем клубочковой фильтрации.

Полимиксин В в высоких суточных дозах

Выведение полимиксина В в начальной

(400—800 мг) входит в состав схем для се-

фазе замедлено (только 0,1% выделяется в

лективной деконтаминации при подготов-

течение первых 12 ч). Концентрации в моче

ке к операциям на толстой кишке, что

колеблются от 20 до 100 мг/л. Всего с мо-

обеспечивает быструю эрадикацию чувст-

чой выделяется около 67% полимиксина В,

вительных к его действию аэробных возбу-

введенного в/м, и 75% — в/в.

дителей при сохранении анаэробных.

При нарушении выделительной функ-

Полимиксин В применяется местно в

ции почек наблюдается кумуляция поли-

комбинации с другими антибиотиками (ба-

миксинов. В моче они обнаруживаются в

цитрацином, неомицином и др.) в виде ма-

течение 2—3 дней после окончания лече-

зей, кремов, растворов для орошения ран,

ния.

аэрозолей, глазных капель и пр.

Полимиксины не метаболизируются пе-

Преимущества местной лекарственной

ченью и не экскретируются желчью. Пред-

формы полимиксина В перед другими ан-

полагается, что часть не выведенных с мо-

тимикробными ЛС обусловлены отсутст-

чой полимиксинов инактивируется фермен-

вием развития устойчивости в процессе

тами нормальных тканей путем гидролиза.

лечения и хорошей переносимостью даже

142

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

при длительном использовании и примене-

ушных капель; возможно также проявле-

нии повторными курсами.

ние его токсичности при кормлении грудью.

Полимиксин M широко применяется

местно и внутрь. В лекарственных формах,

Педиатрия

аналогичных описанным для полимиксина

У новорожденных в связи с повышенной

В, назначается по тем же показаниям.

проницаемостью слизистой кишечника и

возможностью проявления токсического

действия противопоказано введение внутрь.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Гериатрия

Почечная недостаточность.

У пациентов пожилого возраста в связи с

Миастения — опасность блокады нейро-

возрастным снижением выделительной

мышечной проводимости (при обработке

функции почек может наблюдаться замед-

растворами послеоперационных ран).

ление выведения ЛС, а также возрастать

Кишечные инфекции.

риск развития нейро- и нефротоксических

У новорожденных в связи с повышенной

побочных эффектов.

проницаемостью слизистой кишечника и

возможностью проявления токсического

Нарушение функции почек

действия противопоказано введение

При нарушении функции почек необходимо

внутрь.

корректировать режим применения поли-

миксинов в связи с повышением риска раз-

вития побочных эффектов. При лечении сле-

Предостережения

дует контролировать экскреторную функ-

Антимикробная активность полимикси-

цию (определение концентрации креатинина

нов пропорциональна токсичности, по-

в сыворотке, в моче и др. — каждые 3 дня).

этому нельзя превышать дозы, рекомен-

У пациентов с почечной недостаточно-

дуемые инструкцией.

стью в связи с кумуляцией ЛС схемы ле-

При появлении признаков нефротоксич-

чения модифицируются в зависимости от

ности следует контролировать состояние

концентрации антибиотика в крови путем

функции почек каждые 3 дня. Необходи-

уменьшения доз или увеличения интерва-

мо мониторировать содержание поли-

лов между введениями. Схемы лечения по-

миксинов в крови (не выше 2 мг/л).

лимиксинами при почечной недостаточ-

Пациентам, имевшим предшествующие за-

ности приводятся в таблице 27.

болевания почек, полимиксины назначают

У пациентов в состоянии анурии Т1/2 по-

по модифицированным схемам при контро-

лимиксина В удлиняется до 2—3 дней и бо-

ле лабораторных показателей, характери-

лее, интервал между введениями увеличи-

зующих выделительную функцию почек.

вается до 5—7 дней. В связи с диализуемо-

Даже в рекомендованных дозах, рассчи-

стью ЛС рекомендуется вводить дополни-

танных на кг массы тела, возможна пере-

дозировка. Более точным является расчет

Таблица 27. Режимы назначения

доз полимиксинов по поверхности тела,

полимиксина В при почечной

недостаточности

что лучше коррелирует со скоростью клу-

бочковой фильтрации и объемом цирку-

Клиренс креати-

Режим назначения

лирующей крови.

нина (КК)

‡ 80%

2,5—3 мг/кг/сут

Особенности применения

30% от

2,5 мг/кг/сут в 1-й день, 1—1,5 мг/кг

нормального

в последующие дни

Беременность, кормление грудью

< 30% от

2,5 мг/кг/сут в 1-й день, затем 1—

Полимиксин В проходит через плаценту и

нормального

1,5 мг/кг/сут каждые 2—3 дня

может оказывать токсическое действие на

Анурия

2,5 мг/кг/сут в 1-й день, затем по

1 мг/кг/сут каждые 5—7 дней

плод, в том числе при применении в форме

143

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

тельно 1—2 мг/кг полимиксина В после

ные на лице); тошнота, рвота, мышечная

каждого сеанса перитонеального диализа,

слабость, периферические нейропатии.

проводимого дважды в неделю.

Спутанность сознания, психозы, судороги,

атаксия (чаще возникают при передози-

ровке ЛС или нарушении функции почек).

Взаимодействия

Обратимая нейромышечная блокада (тя-

Нежелательные сочетания

жесть зависит от дозы антибиотика).

Аминогликозиды.

Нейропатии возникают, как правило, в

Ванкомицин.

первые 4 дня лечения и исчезают после его

Амфотерицин В.

прекращения. Нейротоксические реакции

Миорелаксанты.

чаще развиваются при анемии в связи с

Анестетики.

большей чувствительностью пациентов с

Нейротропные ЛС.

хроническими заболеваниями крови к дей-

При одновременном приеме с аминогли-

ствию токсических агентов.

козидами, ванкомицином, амфотерицином

Полимиксин B может всасываться с по-

В повышается риск нейротоксичности; с

врежденной поверхности слизистой обо-

миорелаксантами, анестетиками, нейро-

лочки, индуцируя осложнения в виде на-

тропными препаратами — риск апноэ.

рушения нейромышечной проводимости.

Полимиксины проявляют синергидное

При применении ушных капель полимик-

действие с рифампицином в отношении Ser-

сина В могут наблюдаться нейротоксические

ratia spp.; с хлорамфениколом или ко-три-

реакции, а также глухота (при длительном

моксазолом — в отношении P. aeruginosa.

применении ушных капель, особенно у паци-

ентов с перфорацией барабанной перепонки).

Профилактика развития нейротоксичности в

Побочные эффекты

этом случае заключается в контроле сохран-

Побочные эффекты, требующие внимания

ности барабанной перепонки и ограничении

Почки (часто): протеинурия, гематурия,

продолжительности лечения. Сыпи и лихо-

появление в моче цилиндров и крови.

радка могут возникать и при интраназаль-

Преимущественным осложнением при

ном введении раствора полимиксина В.

лечении полимиксинами является нефро-

токсичность. Она наблюдается у 20% паци-

Глухота

ентов и более. Развивается в течение пер-

Реакции гиперчувствительности (при ин-

вых 4 дней лечения. Первыми признаками

галяционной терапии): бронхоспазм, дист-

осложнения являются повышение уровней

ресс-синдром, аллергические высыпания,

мочевины и креатинина в крови. В резуль-

лихорадка.

тате прогрессивно нарастающих измене-

Местные реакции: болезненность и ин-

ний функций почек возможно развитие

фильтраты на месте в/м введения, флеби-

острого канальцевого некроза.

ты и перифлебиты при в/в инъекциях.

Полимиксин В может проявлять нефро-

токсичность при дозе 3 мг/кг/ сут; в более

Передозировка

низких дозах — при уже существующем

поражении почек.

Симптомы: усиление выраженности нейро-

Применение полимиксинов в дозах, пре-

токсического или нефротоксического дейст-

вышающих рекомендуемые, потенциаль-

вия с симптомами парестезии, спутанности

но опасно в связи с возможным развитием

сознания, психических расстройств, острого

острой почечной недостаточности, обус-

канальцевого некроза.

ловленной канальцевым некрозом.

Лечение: немедленная отмена ЛС, гемо-

трансфузия, возможен перитонеальный

ЦНС:

диализ; при симптомах нарастающей ней-

Головокружения, расстройство чувстви-

ротоксичности — в/в введение раствора

тельности, парестезии (особенно выражен-

кальция хлорида, неостигмина, ИВЛ.

144

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Сульфаниламиды

Сульфаниламиды — синтетические антимикробные

Указатель описаний ЛС

ЛС, введенные в медицинскую практику более 60 лет

назад. В настоящее время в связи с разработкой но-

Мафенид

вых, более эффективных и безопасных антимикроб-

Салазодиметоксин

ных ЛС, а также высоким уровнем резистентности к

Салазопиридазин

сульфаниламидам, их клиническое значение снизи-

Сульфагуанидин

лось. Однако до сих пор ЛС этой группы применяют

Сульфадиазин

886

Сульфадиметоксин

887

при некоторых бактериальных и протозойных ин-

Сульфадимидин

888

фекциях. К достоинствам сульфаниламидов относят-

Сульфадоксин

ся экономическая доступность и стабильность при

Сульфакарбамид

хранении, в том числе в условиях жаркого климата.

Сульфален

889

На основе сульфаниламидов разработаны препараты

Сульфаметоксазол

(азокраски) для лечения неспецифического язвенно-

Сульфаметоксипиридазин

го колита и ревматоидного артрита.

Сульфаметрол

Сульфамонометоксин

Сульфаниламид

Классификация

Сульфапиридазин

Сульфасалазин

Выделяют четыре основные группы сульфаниламид-

Сульфатиазол

ных препаратов (табл. 28).

Сульфацетамид

891

Сульфаниламиды для системного применения (при

Сульфаэтидол

бактериальных и протозойных инфекциях).

Фталилсульфапиридазин

Сульфаниламиды для местного применения (при

Фталилсульфапиридазин

гнойных бактериальных инфекциях кожи и слизис-

Фталилсульфатиазол

тых оболочек).

Сульфаниламиды, плохо всасывающиеся из кишечни-

ка (при острых бактериальных кишечных инфекциях).

Салазосульфаниламиды: применяются при неспе-

цифическом язвенном колите и ревматоидном арт-

рите, т.к. в результате их метаболизма в организме

высвобождается сульфаниламидный компонент с

антимикробной активностью.

С целью повышения активности сульфаниламидов

разработаны комбинированные ЛС, включающие ди-

аминопиримидины. В зависимости от скорости выведе-

ния из организма, сульфаниламиды подразделяются на

четыре группы: короткого действия, средней продол-

жительности, длительного и сверхдлительного дейст-

вия. В каждую из групп входят ЛС с разным периодом

полуэлиминации. В настоящее время системные суль-

фаниламиды короткого и среднего действия постепенно

исключаются из номенклатуры. В клинической практи-

ке оправдано применение только ЛС длительного и

сверхдлительного действия.

Антимикробная активность

Сульфаниламиды обладают широким антимикробным

спектром действия (табл. 29). Большинство сульфани-

ламидов влияет на грамотрицательные энтеробактерии

145

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Таблица 28. Классификация сульфаниламидных лекарственных средств

ЛС короткого действия

ЛС средней длительнос-

ЛС длительного действия

ЛС сверхдлительного

(ТЅ < 10 ч)

ти действия (ТЅ 10—24 ч)

(ТЅ 24—>48 ч)

действия (ТЅ 65—120 ч)

ЛС для лечения бактериальных и протозойных инфекций

Сульфадимидин

Сульфаметоксазол

Сульфадиметоксин

Сульфадоксин

Сульфакарбамид

Сульфадиазин

Сульфаметоксипиридазин Сульфален

Сульфаниламид

Сульфаметрол

Сульфамонометоксин

Сульфатиазол

Сульфацетамид

Сульфаэтидол

ЛС для лечения гнойных бактериальных инфекций кожи и слизистых оболочек

Мафенид (в виде ацетата,

Сульфадиазин серебра

Сульфапиридазин натрия

—

мазь)

(мазь)

(р-р, глазные пленки)

Сульфатиазол серебра

(мазь)

Сульфацетамид натрия

(р-р)

ЛС для лечения острых бактериальных кишечных инфекций

Сульфагуанидин

—

Фталилсульфапиридазин

—

Фталилсульфатиазол

ЛС для лечения неспецифического язвенного колита и ревматоидного артрита

Сульфасалазин

—

Салазодиметоксин

—

Салазопиридазин

Таблица 29. Антимикробная активность сульфаниламидов

Чувствительные

Умеренно чувствительные*

Устойчивые

(в т.ч. и высокочувствительные)*

B. anthracis

Actinomyces spp.

Анаэробные кокки

Corynebacterium spp.

B. mallei, B. pseudomallei

Вирусы

E. coli

Brucella spp.

Патогенные грибы

Haemophilus spp.

Chlamydia (главным образом C. tra-

Риккетсии

chomatis)

Neisseria spp.

Clostridium spp. (некоторые штаммы)

Bacteroides spp.

Nocardia spp.

Klebsiella spp.

Borrelia

Pasteurella (некоторые виды)

L. monocytgenes

Leptospira

Salmonella spp.

M. leprae**

Mycoplasma

Shigella spp.

Pasteurella (некоторые виды)

M. tuberculosis

Staphylococcus spp.

P. carinii

Treponema

Streptococcus spp., в т.ч. S. pneumo-

P. malariae

P. aeruginosa

niae

V. cholerae

Proteus spp.

Pseudomonas spp.

T. gondii

Ureaplasma

S. viridans

* Значительны колебания в степени чувствительности отдельных штаммов в пределах одного вида (регионально

варьирующая чувствительность/устойчивость);

** К депо-сульфаниламидам.

146

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

(эшерихии, сальмонеллы, шигеллы, клеб-

не синтезирует дигидрофолиевую кисло-

сиеллы), грамположительные кокки (кро-

ту, а получает извне с пищей фолиевую

ме энтерококков и зеленящего стрептокок-

кислоту, которая в печени восстанавлива-

ка) и нейссерии. Сульфапиридазин и суль-

ется в дигидрофолиевую.

фамонометоксин дополнительно оказыва-

Механизм действия серебряных солей

ют действие на хламидии, токсоплазмы,

сульфаниламидов связан в первую оче-

протей, нокардии и плазмодии малярии.

редь с действием ионов серебра, которые

Вторичная резистентность к микроорга-

высвобождаются в процессе диссоциации

низмам развивается достаточно быстро.

серебряной соли в раневом отделяемом.

Ионы серебра не конкурируют с ПАБК и

при местном применении оказывают пря-

Механизм действия

мое бактерицидное действие. В отличие от

Сульфаниламиды характеризуются бак-

истинных сульфаниламидов, гнойное отде-

териостатическим типом действия. ЛС из-

ляемое не снижает активности серебряных

бирательно подавляют синтез дигидрофо-

солей сульфаниламидов. Мафенид имеет

лиевой и тетрагидрофолиевой кислот. По-

структурное сходство с сульфаниламида-

следняя необходима для синтеза ДНК и

ми, но отличается от них механизмом дей-

РНК. Для синтеза дигидрофолиевой кис-

ствия: ПАБК и продукты распада гнойного

лоты микроорганизмы утилизируют пара-

отделяемого не ингибируют действия ма-

аминобензойную кислоту (ПАБК), которая

фенида. В применяемых концентрациях

при взаимодействии с дигидроптероиновой

(10%) мафенид оказывает бактерицидное

кислотой образует дигидрофолиевую кис-

действие, что позволяет успешно приме-

лоту. Сульфаниламиды ингибируют ак-

нять препарат для местной терапии при

тивность дигидроптероатсинтетазы (син-

гнойной инфекции.

тетазы дигидрофолиевой кислоты) — фер-

мента, который катализирует этот про-

Резистентность

цесс. Благодаря структурному сходству

У чувствительных микроорганизмов быст-

(общий параминобензойный фрагмент в

ро развивается резистентность к сульфа-

молекуле) сульфаниламиды избирательно

ниламидам. Это бывает связано:

конкурируют с ПАБК. Клетка начинает

со снижением чувствительности к суль-

утилизировать сульфаниламиды вместо

фаниламидам ферментных систем бак-

ПАБК, в результате чего нарушается син-

терий, катализирующих синтез дигидро-

тез дигидрофолиевой кислоты и подавля-

фолиевой кислоты;

ется синтез тетрагидрофолиевой кислоты.

с избыточной продукцией ПАБК или

Избыток ПАБК и структурно сходные с

фермента, утилизирующего ПАБК в

ней соединения и биосубстраты, содержа-

процессе синтеза фолатов;

щие ПАБК или высвобождающие ее в про-

с нарушением транспортных систем кле-

цессе гидролиза в организме (новокаин,

точной стенки бактерий, включая сни-

метионин, пептон, пуриновые и пиримиди-

жение проницаемости клеточной стенки

новые основания, фолиевая кислота, про-

для сульфаниламидов или феномен вы-

дукты распада белка, гнойное отделяемое),

броса.

являются антагонистами сульфанилами-

Быстрота распространения устойчивых

дов и в соответствующих концентрациях

к сульфаниламидам клинических штам-

способны в свою очередь ингибировать ак-

мов связана с механизмом плазмидной пе-

тивность сульфаниламидов. Некоторые

редачи резистентности.

сульфаниламиды (например, сульфамоно-

метоксин) могут частично ингибировать и

Фармакокинетика

редуктазу тетрагидрофолиевой кислоты,

что повышает их антимикробную актив-

Сульфаниламиды системного действия хо-

ность. Сульфаниламиды не действуют на

рошо всасываются при приеме внутрь

клетки макроорганизма, так как последний

(биодоступность в пределах

70—100%),

147

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

имеют большой объем распределения, хо-

По скорости выведения различают четы-

рошо проникают в ткани, биологические

ре группы сульфаниламидов (табл. 28, 30).

жидкости и в клетки макроорганизма,

Группа I: ЛС короткого действия, прак-

обеспечивая концентрации, близкие или

тически не подвергаются обратному

превышающие сывороточные, проходят

всасыванию, Т1/2 в крови составляет ме-

через гистогематические барьеры (гема-

нее 10 ч. Частота приема — 4—6 раз в

то-энцефалический, плацентарный).

сутки.

Сульфаниламиды в разной степени свя-

Группа II: ЛС средней длительности

зываются белками плазмы, иногда до 80—

действия, реабсорбируются примерно на

90% и более.

50%, Т1/2 в крови — 10—24 ч. Частота

Все сульфаниламиды биотрансформи-

приема — 2 раза в сутки (по специаль-

руются в печени с образованием неактив-

ным показаниям — 3—4 раза в сутки).

ных метаболитов — в основном ацетиль-

Группа III: ЛС длительного действия,

ных производных или глюкуронидов (со-

реабсорбируются в еще большей степе-

единение с глюкуроновой кислотой); кроме

ни, Т1/2 в крови — 24—48 ч. Частота

того, в незначительных количествах обра-

приема — 1 (иногда 2) раз в сутки.

зуются другие метаболиты. В зависимости

Группа IV: ЛС сверхдлительного дейст-

от скорости ацетилирования сульфанила-

вия, реабсорбируются на 90% и более, Т1/2

мидов пациенты разделяются на быстрые

в крови — 65—120 (иногда до 200) ч. Час-

и медленные ацетиляторы.

тота приема — 1 раз в сутки или 1 раз в

Препараты системного действия выво-

неделю.

дятся в основном путем почечной экскре-

Группы II, III, IV составляют де-

ции, частично с желчью и фекалиями. Пло-

по-сульфаниламиды. В каждой из них

хо растворимые сульфаниламиды обеспе-

есть препараты как системного, так и

чивают очень высокие концентрации в со-

местного действия. Продленное действие

держимом кишечника (более 1000 мг/кг) и

депо-сульфаниламидов не связано с вве-

выводятся в основном с фекалиями.

дением в лекарственную форму како-

Сульфаниламиды системного действия

го-либо депонирующего компонента

—

различаются по длительности циркуляции

растворимые формы ЛС для парентераль-

в организме, которая определяется вели-

ного введения в этом отношении не отлича-

чиной реабсорбции препаратов в почечных

ются от нерастворимых, вводимых перо-

канальцах.

рально.

Таблица 30. Фармакокинетика сульфаниламидов

ЛС

Т1/2, ч

СВ, %

ВМ,% (ч)

Раствори-

Ацетилирование, %

мость в ли-

пидах, %

в крови

в моче

Сульфадиазин

17 (10—14)

17—56

42—55 (24)

26,4

5—15

15—46

Сульфадиметоксин

41 (25—67)

90—99

50 (48)

78,7

5—15

10—25

Сульфадимидин

7 (4—14)

75—86

27—37 (24)

15—50

40—80

Сульфадоксин

120 (78—200)

33 (8 сут)

60—80

5—10

30—60

Сульфален

65 (51—77)

33—48

12,7 (24)

60—80

< 1

45—77

Сульфаметоксазол

10 (8—13)

50 (24)

20,5

56—58

Сульфамонометоксин

65—92

50 (48—72)

Сульфаниламид

10 (9—11)

12—14

10,5

10—20

25—30

Сульфапиридазин

35 (19—55)

73—90

43—50 (48)

70,4

2—25

21—74

Сульфатиазол

3—4

15,6

Сульфацетамид

8 (6—12)

15—22

75—90 (24)

2,0

Сульфаэтидиол

7 (5—10)

75—90 (48)

6,2

5—10

5—15

148

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Все сульфаниламиды (в наибольшей сте-

щих путей (ЛС длительного и сверхдли-

пени — короткой и средней длительности

тельного действия) — только при невоз-

действия) подвергаются ацетилированию в

можности применения других ЛС.

слизистой оболочке ЖКТ, печени и почках.

Хламидийные инфекции, токсоплазмоз,

В результате образуются метаболиты

инфекции, вызванные нокардиями и

(ацетильные производные), которые в кис-

плазмодиями малярии (сульфапирида-

лой среде кристаллизуются и выпадают в

зин, сульфамонометоксин, сульфален).

осадок, раздражая слизистую оболочку

ЛС, предназначенные для лечения ки-

кишечника и повреждая эпителий каналь-

шечных инфекций, применяют при коли-

цев почек, что может привести к закупор-

энтерите и колите.

ке канальцев. Для уменьшения кристалли-

Салазосульфаниламиды применяют при

зации метаболитов данные ЛС следует за-

неспецифическом язвенном колите и бо-

пивать щелочным питьем.

лезни Крона (сульфасалазин, салазодиме-

Кроме того, все сульфаниламиды (в на-

токсин, салазопиридазин), а также при

ибольшей степени — длительного и сверх-

ревматоидном артрите.

длительного действия) подвергаются про-

В настоящее время клиническое значе-

цессу глюкуронидации в печени. Эти мета-

ние сульфаниламидов в монотерапии огра-

болиты в кислой среде в осадок не выпада-

ничено, это связано с бактериостатическим

ют. Метаболизм сульфаниламидов в

типом действия, приобретенной резис-

печени может нарушать глюкуронидацию

тентностью клинических штаммов бакте-

других лекарств и эндогенных веществ

рий и частотой нежелательных реакций, а

(например, билирубина).

для ЛС короткого действия — с необходи-

Экскреция сульфаниламидов короткой и

мостью применять высокие дозы 4—6 раз в

средней продолжительности действия в

сутки.

неизмененной и ацетилированной форме

Сульфаниламиды системного действия в

осуществляется главным образом почка-

настоящее время следует рассматривать

ми за счет клубочковой фильтрации. При

как ЛС второго ряда, когда по тем или

клиренсе эндогенного креатинина менее 20

иным причинам невозможно назначить бо-

мл/мин эти ЛС применять нельзя. Суль-

лее эффективные препараты. Депо-суль-

фаниламиды длительного и сверхдлитель-

фаниламиды удобны для применения

ного действия почти полностью реабсорби-

(1 или 2 раза в сутки, в низких дозах) и мо-

руются в почках, что является основной

гут использоваться при легких или средне-

причиной их длительного нахождения в

тяжелых формах бактериальных заболе-

плазме крови. Экскреция сульфаниламидов

ваний практически при любой локализа-

длительного и сверхдлительного действия

ции инфекции.

осуществляется главным образом печенью,

Препараты серебряных солей сульфани-

в значительно меньшей степени — почками.

ламидов (сульфатиазол серебра, сульфа-

При этом сульфален, сульфапиридазин и

диазин серебра) и мафенид высокоэффек-

сульфадиметоксин в достаточно большой

тивны при местном применении и показа-

концентрации находятся в желчи в актив-

ны для лечения различных форм гнойной

ном состоянии.

инфекции. Менее эффективны при мест-

ном применении мазевые формы сульфа-

ниламидов системного действия (в част-

Место в антимикробной терапии

ности на вазелиновой основе).

В офтальмологической практике при

Показания

бактериальных конъюнктивитах применя-

Инфекции желчевыводящих путей

ются растворы натриевых солей сульфа-

(сульфапиридазин, сульфадиметоксин,

ниламидов короткого действия (сульфаце-

сульфален) — только при невозможнос-

тамид натрия) или пленки с депо-препара-

ти применения других ЛС.

том (сульфаметоксипиридазин натрия).

Неосложненные инфекции мочевыводя-

Салазосульфаниламиды показаны при

149

содержание .. 8 9 10 11 ..