содержание .. 6 7 8 9 ..

Рациональная антимикробная фармакотерапия - часть 8

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Таблица 16. Антимикробная активность

дают активное выведение антибиотика из

линкозамидов in vitro (МПК90, мг/л)

микробной клетки и индуцибельный MLSB

фенотип резистентности. Из тестирован-

Микроорганизмы

Линкомицин

Клиндамицин

ных клинических штаммов S. pneumoniae

Аэробы

и S. pyogenes устойчивость к клиндамици-

C. diphtheriae

0,25—0,5

0,1—0,25

ну выявлена менее чем у 1,9% и 0,7% соот-

Enterococcus spp.

‡ 8

‡4

ветственно. Наибольшее количество устой-

L. monocytogenes

чивых штаммов S. pyogenes выделено в

Уральском регионе (6,5%).

S. agalactiae

0,5

0,06—0,5

S. aureus MS

0,5—2

0,12—1

S. aureus MR

> 16

> 8

Механизм действия

S. epidermidis

0,5

0,1—0,5

Механизм действия линкозамидов заключа-

S. pneumoniae

0,1—1

0,03—0,25; 0,06

ется в обратимом связывании с пепти-

S. pyogenes

0,1—1

0,1—0,25

дил-трансферазным центром

50S

(23S)

S. viridans

0,5—1

0,06—1,6

субъединицы рибосом и в ингибировании

C. f etus

1—2

1—1.6

сборки белковой молекулы. В отношении

C. jejuni

0,5—8

0,39—8

большинства микроорганизмов линкозамиды

C. trachomatis

‡ 1

0,5—16

обладают бактериостатическим действием,

G. vaginalis

0,5

0,03—0,39

однако в зависимости от концентрации мо-

гут оказывать бактерицидное действие на

H. influenzae

4—16

0,5—16

стафилококки, стрептококки и анаэробы.

H. pylori

2—3,1

ЛС, угнетающие синтез белков микробной

M. catarrhalis

1—2

клетки, обладают клинически значимым

M. hominis

0,4—1,6

0,25—0,8

постантибиотическим эффектом (ПАЭ) в

M. pneumoniae

‡ 4

отношении чувствительных микроорганиз-

N. meningitidis

> 32

мов, что, по-видимому, связано с их фикса-

N. gonorrhoeae

8—64

0,5—4

цией в течение определенного времени в

T. gondii

0,001

местах связывания на рибосомах.

U. urealyticum

Клиническое значение ПАЭ заключает-

Анаэробы

ся во влиянии на режим дозирования, а

Actinomyces spp.

0,1—2

0,1—1

суб-МПК эффект линкозамидов — в уве-

личении хемотаксического индекса микро-

B. ragilis

2—4

0,06—4

организмов посредством подавления син-

B. melaninogenicus

0,03—1

£ 0,03—0,5

теза факторов вирулентности (токсинов,

C. botulinum

гликокаликса, факторов адгезии, протеи-

C. difficile

8—256

4—256

нов А и М, противодействующих опсониза-

C. perfringes

0,5—8

0,25—8

ции и активации комплемента).

Fusobacterium spp.

0,1—2

0,06—2

Суб-МПК эффект клиндамицина прояв-

Lactobacillus spp.

0,5—2

0,5—1

ляется как в отношении чувствительных

Mobiluncus spp.

0,12

0,06—0,12

микроорганизмов, так и природно-устой-

Propionibacterium spp.

0,2

0,1—0,2

чивых грамотрицательных бактерий, на-

Peptostreptococcus spp.

< 4

0,25—2

пример, P. aeruginosa, K. pneumoniae.

Veillonella spp

< 2

0,06—0,25

Фармакодинамический эффект линкоза-

мидов описывается как зависимый от вре-

мени поддержания концентрации выше

sobacterium spp. Устойчивость бактероидов

МПК на протяжении как минимум 40—50%

к ЛС невелика и составляет не более 5%.

временного интервала между последова-

Устойчивость к линкозамидам определя-

тельным приемом доз. Этот эффект также

ется тремя механизмами, характерными

зависит от суб-МПК эффекта и от положи-

также для макролидов. В России преобла-

тельного влияния на иммунную систему.

114

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Результатом взаимодействия линкоза-

Благоприятные фармакокинетические

мидов с фагоцитами является активация

характеристики обеспечивают линкозами-

хемотаксиса, фагоцитоза и киллинга.

дам преимущества при серьезных интра-

абдоминальных, легочных и кожных ин-

фекциях.

Фармакокинетика

Высокий коэффициент проникновения в

Для линкозамидов характерно быстрое вса-

клетки

(внутриклеточная/сывороточная

сывание в ЖКТ. Прием пищи значительно

концентрация) наблюдается в полиморф-

уменьшает всасывание линкомицина (с 30 до

ноядерных лейкоцитах (1,8 и 11,1 для лин-

5%), однако не влияет на биодоступность

комицина и клиндамицина фосфата1 соот-

клиндамицина. Более короткий по сравнению

ветственно), альвеолярных макрофагах

с линкомицином период полувыведения клин-

(2,9 и 23,5; у курильщиков — 3,2 и 47,9).

дамицина требует более частого его примене-

Важной особенностью накопления лин-

ния. Тем не менее режимы дозирования по

козамидов в фагоцитирующих клетках яв-

600 мг 3 р/сут и 450 мг 4 р/сут являются би-

ляется устойчивое равновесие между вне-

оэквивалентными и, следовательно, за счет

и внутриклеточной концентрациями. На

повышения разовой дозы ЛС возможно со-

практике это означает, что обратный эф-

кращение кратности его применения.

флюкс ЛС увеличивается при снижении

Линкозамиды характеризуются высо-

его концентрации вне клетки. При этом ос-

ким сродством к тканям и клеткам. По сте-

таточная концентрация клиндамицина до-

пени тканевого накопления линкомицин

статочна для подавления роста чувстви-

заметно уступает клиндамицину. Высокие

тельных возбудителей.

концентрации последнего определяются в

Метаболизм линкозамидов осуществля-

легких, слизистой бронхов, плевре, печени,

ется в печени. После исходно высокой ско-

трофических язвах, стекловидном теле и

рости гидролиза активность ферментов

червеобразном отростке, а также в жидких

падает, что связано с накоплением неорга-

средах (слюна, периодонтальный секрет,

нического фосфата (для клиндамицина). В

плевральная и синовиальная жидкости,

результате через 4 ч в неизмененном виде

секрет придаточных пазух, среднего уха и

остается 50% клиндамицина фосфата. По-

брюшины, полости абсцессов).

добный механизм ингибирования предотв-

Кроме того, в желчи наблюдается высо-

ращает быстрый гидролиз ЛС в гное, где

кая концентрация клиндамицина, в 2—10

содержание фермента, высвобождаемого

раз превосходящая сывороточную. Накоп-

нейтрофилами, велико. Некоторые метабо-

ление линкозамидов в костной ткани не

литы линкозамидов (основание и диме-

столь интенсивное и составляет 60—80% от

тил-клиндамицин) обладают антимикроб-

их сывороточной концентрации. С другой

ной активностью.

стороны, соотношение костная/сывороточ-

Почечная экскреция клиндамицина со-

ная концентрация для клиндамицина фос-

ставляет 5—20% в зависимости от способа

фата превышает единицу, что связано с

применения. Менее

10% клиндамицина

выраженной связывающей способностью

фосфата и 13% пальмитата (гидрохлорида)

гидроксиаппатита.

выделяется в неизмененном виде. Биоак-

В ткани интактного мозга линкозамиды

тивность ЛС в моче сохраняется в течение

практически не проникают. Для создания

четырех суток после приема последней до-

терапевтических концентраций в СМЖ

зы, что отражает медленное выделение из

необходимо интратекальное введение 1—2

тканей. В фекалиях определяется менее

мг клиндамицина (Ср ‡ 6 мг/л). При приеме

5% принятой внутрь дозы. При перораль-

внутрь 300 мг концентрация ЛС в жидкос-

ном применении линкомицина в моче опре-

ти желудочков мозга достигает 0,14—0,46

деляется

3—13%. После внутривенного

мг/л, что соответствует сывороточной, но

при этом наблюдается более длительный

Клиндамицин гидрохлорид в фагоцитах не на-

период полувыведения.

капливается

115

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Таблица 17. Фармакокинетика линкозамидов

ЛС

Лекарст-

Cmax,

Тmax, ч T1/2, ч

F, %

СВ, %

Vd,

ВМ, %

ВЖ, %

AUC,

венная

мг/л

л/кг

мг·ч/л

форма,

доза (мг)

Линко-

капсулы

2—7

2—4

4—6

5—30

70—86

3—13*

80—96*

мицин

500

30—40*

Раствор

8—18

0,5—2

4—6

10—47*

в/м 600

Раствор

18—22

3,5—5

13— 72*

в/в 600

Раствор

8—16

13— 72*

в/в 300

Клинда-

80—94

0,66—1,1

6—10*

90—94

мицин

фосфат

300 в/в

8,8—15

0,18

2,58

3,6*

21,7

300 в/м

4,6—6

2,5—4

2,96

30,8

11 мг/кг

£ 40

6,3 ± 2,1

5—7 мг/кг

8—10

3,6

100 мг

0,016

8—24

1,5—2,6

2—8

крем инт-

раваги-

нально

пальми-

300

1,4—4,2 1

3,15

17,4

тат

внутрь

гидро-

300

3,6—4,8 0,65—2 2—3,2

18,9

хлорид

внутрь

гидро-

600

3,4

0,85

2,3

13,1

хлорид

внутрь

* В неизмененном виде

введения, в первые 4 ч с мочой выводится

— средний отит;

до 60% ЛС, с фекалиями — около 40; 5—15%

— синусит.

выделяется в виде метаболитов с желчью.

Токсоплазмоз.

Фармакокинетические параметры лин-

Тропическая малярия.

козамидов представлены в таблице 17.

Клиническое значение линкозамидов оп-

ределяется их активностью при инфекци-

ях, вызванных:

Место в антимикробной терапии

смешанной анаэробно-аэробной флорой;

стафилококками, в том числе некоторы-

Показания

ми штаммами MRSA;

Стафилококковые инфекции костей и

анаэробами, продуцирующими бета-

суставов.

лактамазы.

Деструктивная и аспирационная пнев-

Высокие концентрации в очагах воспале-

мония.

ния и деструкции делают линкозамиды од-

Эмпиема плевры.

ним из оптимальных средств лечения хро-

Гинекологические инфекции.

нических рецидивирующих инфекций

Интраабдоминальные инфекции.

верхних дыхательных путей, некротизи-

Инфекции кожи и мягких тканей.

рующей (деструктивной) пневмонии, ле-

Рецидивирующие:

гочного абсцесса и эмпиемы плевры, ин-

— тонзиллофарингит;

фекций органов малого таза и брюшной по-

116

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

лости, костей и суставов, кожи и мягких

ной полости, орофарингеальной зоны, пи-

тканей.

щевода, сопровождающихся высоким ри-

Клиндамицин с успехом применяют при

ском развития анаэробно-аэробной инфек-

терапии стафилококковых инфекций,

ции средостения.

включая вызванные метициллиноустойчи-

выми штаммами, особенно инфекций костей

Противопоказания

и суставов. Линкозамиды также использу-

и предостережения

ются как альтернатива пенициллинам или

другим бета-лактамам при их непереноси-

мости. Однако применение линкозамидов

Противопоказания

при инфекциях дыхательных путей может

Абсолютные:

оказаться неэффективным в связи с рас-

гиперчувствительность немедленного типа.

пространенностью H. influenzae и M. pneu-

moniae, устойчивых к действию этих ЛС.

Относительные:

Имеются сообщения об эффективности

неспецифический язвенный колит;

линкозамидов в лечении дифтерии и сана-

болезнь Крона;

ции носителей C. diphtheriae.

энтероколит при применении антибиотиков.

Линкозамиды применяют для профилак-

тики и лечения анаэробной инфекции,

Предостережения

прежде всего, вызванной B. fragilis: интра-

Линкозамиды не рекомендуют применять

абдоминального сепсиса, инфекций уроге-

при нейроинфекциях.

нитального тракта у женщин, включая бак-

териальные вагинозы. Их также использу-

Особенности применения

ют при аспирационных абсцессах легких. В

тех случаях, когда характер и локализация

инфекции предполагают высокую вероят-

Беременность и кормление грудью

ность грамотрицательной флоры (хрониче-

Линкозамиды могут применяться в периоды

ский средний отит, абдоминальный сепсис,

беременности и грудного вскармливания.

проникающие ранения в брюшную по-

лость), линкозамиды следует комбиниро-

Педиатрия

вать с азтреонамом или аминогликозидами.

Разрешено применение у детей, в том чис-

В связи с высокой биодоступностью

ле недоношенных.

клиндамицин можно использовать при тя-

желых инфекциях в режиме ступенчатой

Гериатрия

терапии. Особенности фармакодинамики

Наблюдаемое с возрастом умеренное сни-

клиндамицина определяют специальные

жение выделительной функции почек и

показания к его применению, в комбина-

функций печени не требует коррекции ре-

ции с другими ЛС:

жима введения линкозамидов.

токсоплазменный энцефалит (T. gondii)

у больных СПИДом — пириметамином;

Нарушение функций печени

инфекции, вызванные P. carinii, — при-

и почек

махином;

Коррекция доз линкозамидов при наруше-

малярия, вызванная хлорохинустойчивы-

нии функции печени не требуется. Выра-

ми штаммами P. falciparum, — хинином.

женная печеночная недостаточность ведет

к двукратному увеличению показателя Т1/2

Профилактика инфекций

ЛС в крови. Удлинение элиминации также

Линкозамиды применяют для предопера-

наблюдается при почечной недостаточнос-

ционной профилактики в абдоминальной

ти. Однако коррекция доз в связи с широ-

хирургии. Можно также рассматривать

ким терапевтическим индексом линкозами-

возможность их профилактического ис-

дов необходима только в случае тяжелой

пользования при ранениях органов брюш-

инфекции при применении максимальных

117

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

доз. Гемодиализ не оказывает влияния на

антисинегнойными цефалоспоринами;

фармакокинетику ЛС.

рифампицином;

фторхинолонами;

телитромицином (T. gondii);

Взаимодействия

пириметамином;

примахином;

Нежелательные сочетания:

хлорохином.

макролиды, хлорамфеникол;

Комбинацию с бета-лактамами, рифам-

ЛС для ингаляционного наркоза, миоре-

пицином и аминогликозидами можно при-

лаксанты, опиоидные анальгетики;

менять при эмпирической терапии некроти-

каолин и аттапульгит, входящие в состав

зирующей (деструктивной) пневмонии, ле-

противодиарейных ЛС.

гочного абсцесса, интраабдоминальной и ги-

При сочетанном применении с макроли-

некологической инфекции. Однако in vitro

дами и хлорамфениколом возможна конку-

аминогликозиды снижают бактерицидный

ренция за связь с белками плазмы и ослаб-

эффект клиндамицина в отношении энтеро-

ление эффектов линкозамидов. Подобная

бактерий, S. aureus и S. mutans. Напротив,

комбинация нерациональна и с точки зре-

наблюдается синергизм в отношении зеле-

ния идентичного механизма действия ЛС.

нящих стрептококков, а спустя 24—48 ч ин-

Линкозамиды могут оказать влияние на

кубации и в отношении S. aureus.

метаболизм миорелаксантов, опиоидов и

При назначении комбинации линкозами-

ЛС для ингаляционного наркоза, усиливая

дов с аминогликозидами возможно развитие

их действие, повышая риск нервно-мы-

энтерококковой и клостридиальной супе-

шечной блокады и остановки дыхания.

ринфекции. Линкозамиды проявляют сине-

Противодиарейные ЛС, содержащие ка-

ргизм с цефтазидимом в отношении различ-

олин и аттапульгит, существенно снижают

ных аэробов и анаэробов, примахином —

биодоступность линкозамидов, поэтому

P. carinii, хлорохином — P. falciparum, пи-

интервал между их введением должен со-

риметамином — T. gondii. Показан аддитив-

ставлять не менее 4 ч.

ный эффект комбинации кетолидов с клин-

Линкозамиды проявляют синергидный

дамицином при экспериментальном токсоп-

эффект при назначении в комбинации с:

лазменном энцефалите, причем эффектив-

цефтазидимом — в отношении различ-

ность последнего зависела от степени

ных аэробов и анаэробов;

обсемененности возбудителем.

примахином — в отношении P. carinii;

хлорохином — в отношении P. falci-

Побочные эффекты

parum;

Линкозамиды характеризуются хоро-

пириметамином — в отношении T. gondii.

шей переносимостью. Наиболее частым по-

Показан аддитивный эффект комбинации

бочным эффектом является диарея (до

клиндамицина с кетолидами при экспери-

30% при применении клиндамицина и око-

ментальном токсоплазменном энцефалите,

ло 10% линкомицина). Она чаще развива-

причем эффективность клиндамицина зави-

ется у женщин и лиц старше 60 лет и не

сит от степени обсемененности возбудителем.

всегда связана с изменением биоценоза ки-

Комбинированное применение линкоза-

шечника. В 40% случаев диарея прекраща-

мидов возможно с:

ется спонтанно без отмены ЛС. С другой

азтреонамом;

стороны, она может сохраняться в течение

бензилпенициллином1;

некоторого времени (обычно 1—2 недели)

аминогликозидами;

после окончания терапии. В редких случа-

ях (1—2%) отмечается развитие псевдо-

При подозрении на анаэробную инфекцию, вы-

мембранозного колита, вызванного C. difi-

званную устойчивыми к линкомицину штам-

мами. Тем не менее в этом случае показано

cille и характеризующегося тяжелым,

применение альтернативных ЛС.

иногда фатальным течением.

118

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Риск развития желудочно-кишечных ос-

Литература

ложнений выше у лиц, имеющих в анамне-

Антибактериальная терапия. Прак-

зе указания на:

тическое руководство. Под ред. Страчун-

язвенный колит;

ского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н.

болезнь Крона;

М.: Фармединфо; 2002.

антибиотикоассоциированный колит.

Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макро-

При интравагинальном введении час-

лиды в современной клинической прак-

тыми осложнениями являются цервицит,

тике. Смоленск: Русич; 1998.

вагинит, вульвовагинит (35% — у бере-

Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современ-

менных и 16% — у небеременных жен-

ная антимикробная химиотерапия. Ру-

щин).

ководство для врачей — М.: Боргес; 2002.

При быстром внутривенном введении

Amsden G.W. Pneumococcal macrolide re-

высоких доз линкомицина может наблю-

sistance ? myth or reality? J Antimicrob

даться падение артериального давления,

Chemother 1999; 44:1—6.

сопровождающееся тошнотой, рвотой,

Asaka M., Satoh K., Sugano K., Sugiyama

аритмией и остановкой сердца. Подобное

T., Takahashi S., Fukuda Y., Ota H., Mu-

действие ЛС связывают с его структурным

rakami K., Kimura K., Shimoyama T.

сходством с хинином.

Guidelines in the management of Helico-

Линкомицин может вызывать транзи-

bacter pylori infection in Japan. Helico-

торную нейромышечную блокаду и угнете-

bacter 2001; 6:177—86.

ние дыхания во время анестезии.

Сharles L., Segerti J. Choosing the right

macrolide antibiotic. A guide to selection.

Нежелательные реакции,

Drugs 1997; 53:349—57.

требующие внимания и отмены ЛС:

аллергические реакции: анафилаксия и

Czeizel A.E., Rockenbauer M., Olsen J., So-

отек Квинке (крайне редко);

rensen H.T. A case-control teratological

псевдомембранозный колит, вызванный

study of sppiramycin, roxithromycin, ole-

C. difficile (1—2%);

andomycin and josamycin. Acta Obstet

цервицит, вагинит, вульвовагинит ± кан-

Gynecol Scand 2000; 79(3):234—7.

дидоз;

Ferwerda A., Moll H.A., Hop W.C.J., Kou-

токсический эпидермальный некроли-

wenberg J.M., Tjon Pian Gi C.V., Robben

зис;

S.G.F., de Groot R. Efficacy, safety and tol-

длительная нейромышечная блокада

erability of 3 day azithromycin versus 10

при передозировке (2,4 г в/в).

day Philadelphia:Lippincott Williams &

Wilkins; 2000.

Нежелательные реакции,

Garau J., Lonks J.R., Gomez L. et al. Fail-

требующие внимания, если они

ure of macrolide therapy in patients with

беспокоят больного или

bacterremia due to macrolide-resistant

продолжаются длительное время:

Streptococcus pneumoniae [abstract 7.09].

аллергические реакции (до 10% — кра-

In: Program and abstracts of the 5th Inter-

пивница, зуд кожи, лекарственная лихо-

national Conference on the Macrolides,

радка, эозинофилия периферической

Azalides, Streptogramins, and Ketolides

крови);

(Barcelona, Spain). 1998.

тошнота, рвота, боль и неприятные ощу-

10.

Labro M.T., Abdelghaffar H. Immunomod-

щения в животе, диарея — 10—30%;

ulation by macrolide antibiotics. J Chem-

боль в месте введения раствора, тром-

other 2002; 13:3—8.

бофлебит;

11.

Langtry H.D., Brogden R.N. Clarithromy-

головокружение, головная боль;

cin. A review of its efficacy in the treat-

гранулоцитопения, тромбоцитопения;

ment of respiratory tract infections in im-

повышение уровня щелочной фосфата-

munocompetent patients. Drugs

1997;

зы и трансаминаз.

53:973—04.

119

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

12.

Leclercq R. Mechanisms of resistance to

and microbial targets. Int J Antimicrob

macrolides and lincosamides: Nature of the

Agents 2001; 18 (Suppl 1): 3—10.

resistance elements and their clinical im-

19.

Rubinstein E. Comparative safety of the

plications. CID 2002; 34: 482—92.

different macrolides. Int J Antimicrob

13.

Lynch J.P. III, Martinez F.J. Clinical rele-

Agents 2001; 18: 71—76.

vance of macrolide-resistant Streptococcus

20.

Saiman L., Chen Y., Gabriel P.S., Knirsch

pneumoniae for community acquired

C. Synergistic activities of macrolide anti-

pneumonia. Clin Infect Dis 2002; 34(Suppl

biotics against Pseudomonas aeruginosa,

1): 27—46.

Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas

14.

Matsumoto K. New approaches to Pseu-

maltophilia, and Alcaligenes xylosoxidans

domonas aeruginosa lower respiratory

isolated from patients with cystic fibrosis.

tract infections. Verh K Acad Geneeskd

Antimicrob

Agents

Chemother

Belg 1995; 57(2): 109—22.

2002;46(4):1105—1107.

15.

Miyashita N., Fukano H., Niki Y., Matsu-

21.

Van Bambeke F., Tulkens P.M. Macrolides:

shima T. In vitro activity of telithromycin,

pharmacokinetics and pharmacodynamics.

a new ketolide, against Chlamydia pneu-

Intern J Antimicrob Agents 2001;18 (Sup-

moniae. J Antimicrob Chemother 2001; 48:

pl): S17—23.

403—5.

22.

Von Rosensteil N.A., Adam D. Macrolide

16.

Periti P., Mazzei T. Clarithromycin: phar-

antibacterials. Drug interactions of clinical

macokinetic and pharmacodinamic inter-

significance. Drug Saf 1995; 13(2): 105?22.

relationships and dosage regimen. J Chem-

23.

Zhanel G.G., Dueck M., Hoban D.J., Ver-

other 1999; 11:11—27.

caigne L.M., Embil J.M., Gin A.S., Kar-

17.

Reese R.E., Betts R.F., Gumustop B. Hand-

lovsky J.A. Review of macrolides and ke-

book of antibiotics. 3rd ed. antibiotics against

tolides. Focus on respiratory tract infec-

Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia ce-

tions. Drugs 2001; 61: 443—98.

pacia, Stenotrophomonas maltophilia, and

24.

Zhanel G.G., Walters M., Noreddin A., Ver-

Alcaligenes xylosoxidans isolated from pa-

caigne L.M., Wierzbowski A., Embill J.M.,

tients with cystic fibrosis. Antimicrob Agents

Gin A.S., DouthwaiteS., Hoban D.J. The

Chemother 2002; 46(4): 1105—7.

ketolides: a critical review. Drugs 2002; 62:

18.

Retsema J., Fu W. Macrolides: structures

1771—804.

120

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Гликопептиды

К гликопептидам относятся природные антибиотики

Указатель описаний ЛС

ванкомицин и тейкопланин, обладающие активно-

стью в отношении грамположительных микроорганиз-

Ванкомицин

737

мов, в том числе устойчивых к антимикробным ЛС

Эдицин

957

других классов.

Тейкопланин

896

В настоящее время гликопептиды являются базовыми

ЛС при лечении госпитальных инфекций, вызванных

мультирезистентными стафилококками и энтерококками.

Антимикробная активность

Гликопептиды проявляют активность только против

аэробных и анаэробных грамположительных бактерий

(табл. 18).

Таблица 18. Антимикробная активность in vitro

(МПК90, мг/л) ванкомицина и тейкопланина

в отношении грамположительных бактерий

Микроорганизмы

Ванкомицин

Тейкопланин

S. aureus MS

0,5

S. aureus MR

0,5

Staphylococcus spp. CN MS

Staphylococcus spp. CN MR

S. viridans

0,25

S. pyogenes

0,12

S. pneumoniae

0,5

0,12

S. agalactiae

0,5

0,12

E. faecalis

0,5

E. faecium

L. monocytogenes

0,5

0,25

Peptostreptococcus spp.

0,5

C. jeikeium

C. perfringens

0,5

C. difficile

0,5

0,25

Propionibacterium spp.

0,5

0,25

MS — метициллинчувствительные штаммы

MR — метициллинрезистентные штаммы

CN — коагулазонегативные стафилококки (S. epidermidis, S. haemolyti-

cus, S. saprophyticus)

Критерии чувствительности к ванкомицину

(МПК):

стафилококки и энтерококки:

— чувствительные —£ 4 мг/л;

— умеренно чувствительные —£ 8—16 мг/л;

— устойчивые —‡ 32 мг/л;

стрептококки и пневмококки: чувствительные

—

1 мг/л.

121

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Критерии чувствительности

ками плазмы и скорости элиминации. Тей-

к тейкопланину (МПК):

копланин почти полностью (на 90—97%)

стафилококки и энтерококки:

связывается с белками плазмы, в то время

— чувствительные —£ 8 мг/л;

как ванкомицин в среднем на 55%. Период

— умеренно чувствительные —£16 мг/л;

полувыведения ванкомицина составляет

— устойчивые —‡ 32 мг/л;

6—8 ч, тейкопланина — от 40 до 120 ч, в за-

стрептококки и пневмококки (МПК):

висимости от метода его определения, в

— чувствительные —£ 8 мг/л.

связи с чем кратность введения ванкоми-

цина составляет 3—4 р/сут, а тейкоплани-

на — 1 р/сут. ЛС проникают в ингибирую-

Механизм действия

щей концентрации в плевральную, пери-

Гликопептиды нарушают:

кардиальную, асцитическую, синовиаль-

второй этап синтеза клеточной стенки

ную жидкости, в мочу, в ткани ушка

бактерий, блокируя образование пепти-

предсердия, но с трудом диффундируют

догликана (гликопептиды и бета-лакта-

(особенно тейкопланин) через нормальные

мы воздействуют на разные этапы син-

мозговые оболочки в СМЖ (когда оболочки

теза пептидогликана);

воспалены, проникновение ЛС в ликвор

структуру и функцию цитоплазматиче-

все же происходит).

ской мембраны;

ЛС не удаляются при гемодиализе.

синтез РНК на уровне рибосом.

Гликопептиды мало метаболизируют в

На энтерококки, коагулазонегативные

организме, выводятся почками.

стафилококки, некоторые стрептококки

группы viridans гликопептиды воздейст-

Место в антимикробной терапии

вуют бактериостатически, на другие мик-

роорганизмы оказывают бактерицидное

Показания

действие. Гликопептиды обладают незна-

чительным постантибиотическим эффек-

Инфекции любой локализации, вызванные:

том.

— метициллинорезистентными стафи-

Вторичная резистентность микроорга-

лококками;

низмов к гликопептидам развивается

— метициллиночувствительными ста-

сверхмедленно (более 30 сут). Перекрест-

филококками (при аллергии к пени-

ная резистентность между этими ЛС и

циллинам и цефалоспоринам);

другими антибиотиками отсутствует.

— штаммами E. faecium;

— штаммами E. faecalis, устойчивыми к

ампициллину;

Фармакокинетика

— штаммами S. viridans или S. bovis

Ванкомицин и тейкопланин практически не

(при аллергии к бета-лактамам),

всасываются при приеме внутрь (табл. 19).

E. faecalis — в комбинации с гента-

Биодоступность тейкопланина при в/м

мицином

(инфекционный эндокар-

введении составляет около 90%. Наиболь-

дит);

шие различия в фармакокинетике двух ЛС

— пенициллинорезистентными пневмо-

наблюдаются в степени связывания с бел-

кокками (менингит).

Таблица 19. Фармакокинетические параметры гликопептидов

ЛС

Доза

Cmaх, мг/л Т1/2 в крови, ч СВ, % Vd, л/кг

ВМ, % Метаболизм, %

Ванкомицин

1 г

25—40

6—8

0,5—0,8

90—100

Тейкопланин

0,4 г

12*, 50**

40—120

* После в/м введения 6 мг/кг;

** После в/в введения 6 мг/кг.

122

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Заболевания инфицированных шунтов,

Нарушение функции почек

катетеров, клапанов и т.п. (эмпирическая

Риск нефротоксического действия более

терапия):

выражен:

— инфекционный эндокардит трикус-

при хронических заболеваниях почек;

пидального клапана или после проте-

гиповолемии;

зирования (в сочетании с гентамици-

застойной сердечной недостаточности;

ном);

длительном применении ЛС;

— катетер-ассоциированный сепсис;

у пациентов пожилого возраста.

Риск нефротоксичности также возможен

— посттравматический или послеопера-

при сочетании с:

ционный гнойный менингит (в сочета-

аминогликозидами;

нии с цефалоспоринами III поколе-

амфотерицином В;

ния);

полимиксином;

— перитонит при перитонеальном ди-

циклоспорином;

ализе.

этакриновой кислотой;

Псевдомембранозный колит, вызванный

фуросемидом.

C. difficile, и стафилококковый энтеро-

При назначении гликопептидов следует

колит. В этом случае гликопептиды при-

рассчитывать режим дозирования с учетом

меняют внутрь.

клиренса креатинина, в процессе лечения —

Тейкопланин и ванкомицин зарегистри-

мониторировать диурез, концентрации

рованы в России, но наиболее хорошо изу-

креатинина в крови, по возможности, сы-

ченным и широко применяемым является

вороточные концентрации ЛС.

последний.

Ванкомицин используется только в ви-

Нарушение слуха

де медленной в/в инфузии (60 минут и бо-

и вестибулярные расстройства

лее). Быстрое введение ЛС может сопро-

Риск повышен у пациентов пожилого воз-

вождаться развитием реакции гиперчув-

раста, при хронической почечной недоста-

ствительности, проявляющейся в покрас-

точности, сочетанном назначении с ами-

нении лица и верхнего плечевого пояса,

ногликозидами, этакриновой кислотой.

кожном зуде, болями за грудиной и тахи-

При длительном применении гликопепти-

кардией.

дов (более 10 дней) необходим периодиче-

ский контроль слуха и вестибулярных на-

рушений. У детей младшего возраста эти

Противопоказания

осложнения развиваются реже, чем у де-

Гиперчувствительность

(документиро-

тей старшего возраста и взрослых.

ванная).

Гериатрия

У пациентов пожилого возраста может по-

Особенности применения

требоваться снижение дозировки глико-

пептидов из-за риска развития побочных

Беременность, период кормления

эффектов.

грудью

Гликопептиды не обладают эмбриотокси-

Синдром “красной шеи”

ческим или тератогенным действием, од-

Возникает покраснение лица и верхней

нако риск токсического действия ЛС на

части туловища, кожный зуд, боль за гру-

плод или новорожденного исключить нель-

диной и тахикардия, иногда — гипотензия,

зя, т.к. эти антибиотики проходят через

что связано с высвобождением гистамина

плаценту. Поэтому следует назначать гли-

из тучных клеток.

копептиды беременным или кормящим

Возникает при быстром введении глико-

женщинам только по жизненным показа-

пептидов и/или при их совместном приме-

ниям.

нении с местными анестетиками.

123

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

С целью профилактики возможно пред-

Аллергические реакции: сыпь, крапив-

варительное введение Н1-гистаминоблока-

ница, лихорадка, анафилактический шок

торов.

(редко).

Побочные эффекты,

Взаимодействия

требующие внимания,

если они беспокоят пациента

Нежелательные сочетания

или долго продолжаются

Амфотерицин В.

ЦНС: головокружение, головная боль.

Дигоксин.

ЖКТ: тошнота, рвота, диарея.

Местные анестетики.

Изменения лабораторных показателей:

Полимиксин В.

лейкопения, эозинофилия, тромбоцито-

Этакриновая кислота.

пения, повышение уровня трансаминаз,

При одновременном применении ванко-

щелочной фосфатазы.

мицина и местных анестетиков увеличива-

ется риск развития гиперемии и других

Рекомендации по безопасному

симптомов гистаминовой реакции. Глико-

применению гликопептидов

пептиды могут снизить выраженность

Расчет режима дозирования у каждого

клинического эффекта дигоксина.

пациента с учетом клиренса эндогенного

креатинина.

Комбинации гликопептидов

Внутривенная инфузия ванкомицина в

Гликопептиды хорошо сочетаются по про-

течение не менее 1 ч.

тивоинфекционному действию при одно-

Коррекция гиповолемии, сердечной не-

временном введении с рифампицином или

достаточности.

аминогликозидами. Однако их опасно вво-

Регулярный контроль функции почек

дить вместе в ото- и нефротоксичными ЛС

(диурез, креатинин), слуха и вестибу-

(аминогликозидами, амфотерицином В, по-

лярной функции.

лимиксинами и т.п.), т.к. последние сами по

Исключение комбинированного назначе-

себе вызывают названные осложнения.

ния с лекарствами, усиливающими ток-

Степень бактерицидного действия в от-

сические эффекты гликопептидов.

ношении стрептококков и энтерококков

По возможности контроль сывороточ-

существенно увеличивается при комби-

ных концентраций в процессе примене-

нации с гентамицином или стрептомици-

ния.

ном.

Литература

Побочные эффекты

1. Антибактериальная терапия. Прак-

тическое руководство. Под ред.

Побочные эффекты, требующие

Л.С.Страчунского,

Ю.Б.Белоусова,

особого внимания

Снижение функции почек: анурия, повы-

С.Н.Козлова. М.: РЦ "Фармединфо", 2000;

шение мочевины и креатинина в крови.

с. 52—54.

Нарушение слуха и вестибулярные рас-

2. Parenti F, Schito GC, Courvalin P. Teico-

стройства: обратимое снижение слуха

planin. Chemistry and microbiology. J

(реже — необратимая глухота), наруше-

Chemotherapy 2000; 12 (Suppl 5): 5—14.

ния координации.

3. Hiramatsu K, Hanaki H. Glycopeptide re-

Реакции при в/в введении: покраснение

sistance in staphylococci. Curr Opin Infect

лица и верхней части туловища, кожный

Dis 1998; 11:653—658.

зуд, боль за грудиной и тахикардия,

4. Harding I, Sorgel F. Comparative pharma-

иногда гипотензия; боль и флебиты в

cokinetics of teicoplanin and vancomycin.

месте введения.

J Chemotherapy 2000; 12 (Suppl 5):15—20.

124

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Оксазолидиноны

Оксазолидиноны — новый класс синтетических

Указатель описаний ЛС

антимикробных ЛС, проявляющих активность в

отношении грамположительных микроорганиз-

Линезолид

805

мов. В настоящее время в нашей стране и за рубе-

Зивокс

761

жом зарегистрирован только один из этих препа-

Эперезолид*

ратов — линезолид, подробное описание которого

AZD256*

приведено в Разделе III. Он стал первым в мире ан-

тибиотиком, зарегистрированным специально для

лечения инфекций, вызванных метициллиноре-

зистентным S. aureus (MRSA), и вторым (после хи-

нупристин/далфопристина*) — для лечения ин-

фекций, вызванных ванкомицинорезистентными

энтерококками (VRE).

Антимикробная активность

Линезолид проявляет высокую активность в отноше-

нии преимущественно грамположительных микроор-

ганизмов — стафилококков, энтерококков, пневмокок-

ков, различных стрептококков (групп А, В, С, а также

viridans), анаэробных кокков, клостридий и некоторых

других микробов. Грамотрицательные аэробные мик-

роорганизмы природно устойчивы к линезолиду, за

исключением M. catarrhalis, H. influenzae, B. pertussis,

N. gonorrhoeae, Legionella spp., в отношении которых

отмечается умеренная активность этого ЛС (МПК90 от

4 мг/л и выше).

Критерии чувствительности грамположительных

бактерий к линезолиду (МПК):

энтерококки — чувствительные, промежуточные и

устойчивые (соответственно £2, 4 и ‡ 8 мг/л);

стафилококки — чувствительные (£4 мг/л);

пневмококки — чувствительные (£ 2 мг/л);

золотистый и коагулазонегативные стафилококки —

чувствительные (1—2 мг/л).

Антимикробная активность линезолида представле-

на в таблице 20.

Практически важно, что линезолид сохраняет ак-

тивность в отношении метициллинорезистентных ста-

филококков, причем МПК не различаются в отноше-

нии чувствительных и резистентных к метициллину

штаммов. В отношении S. aureus и коагулазонегатив-

ных стафилококков линезолид проявляет бактериос-

татическое действие.

Линезолид оказывает выраженное бактерицидное дей-

ствие в отношении S. pneumoniae, причем штаммов как

чувствительных, так и устойчивых к пенициллину или

эритромицину. В настоящее время не выделены штам-

мы S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к

125

содержание .. 6 7 8 9 ..