содержание .. 7 8 9 10 ..

Рациональная антимикробная фармакотерапия - часть 9

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Таблица 20. Антимикробная активность

нину, причем ЛС проявляет активность

линезолида in vitro (мг/л)

при различных фенотипах устойчивости к

гликопептидам (Van A и Van B). В отноше-

Микроорганизмы

МПК50

МПК90

нии энтерококков линезолид действует

Грамположительные аэробные

бактериостатически.

E. faecalis VR

Линезолид обладает сходной с ванкоми-

E. faecalis VS

цином активностью в отношении грампо-

ложительных анаэробов — C. perfringens,

E. faecium VR — VanA

C. difficile и пептострептококков. В отли-

E. faecium VR — VanB

чие от ванкомицина, линезолид действует

E. faecium VS

также на грамотрицательные анаэробные

E. gallinarum

0,5

бактерии, в частности B. fragilis, Fusobac-

Enterococcus spp.

0,5

terim spp., Prevotella spp. В отношении ана-

S. aureus MR

эробных бактерий линезолид проявляет

S. aureus MS

бактерицидный эффект.

S. epidermidis MR

Линезолид высокоактивен в отношении

S. epidermidis MS

Bacillus spp. (МПК 0,5—1 мг/л), Corynebac-

S. haemolyticus MR

terium spp. (МПК 0,25—0,5 мг/л), L. mono-

S. haemolyticus MS

cytogenes (МПК 0,5—2 мг/л), M. tuberculo-

sis (МПК 0,5—2 мг/л) и умеренную в отно-

S. pneumoniae ER

0,5

шении Nocardia spp. (МПК50 2—4 мг/л).

S. pneumoniae PR

0,5

Линезолид проявляет слабый постанти-

S. pneumoniae PS

0,5

биотический эффект (ПАЭ) in vitro. При

S. pyogenes

концентрациях, равных 1 МПК и 4 МПК,

S. pyogenes ER

ПАЭ линезолида в отношении MRSA,

Staphylococci CN

MSSA и ванкомицинорезистентного E. fae-

Streptococcus spp.

cium составляет 0,5, 0,3, 0,8 и 0,6, 1,1, 1,4 ч

Грамположительные анаэробные

соответственно. Более длительный ПАЭ

C. difficile

линезолида отмечен in vivo: при дозе 20 и

C. perfringens

80 мг/кг он составил 3,6 и 3,8 ч в отноше-

Clostridium spp.

нии пенициллиночувствительных S. pneu-

moniae и 3,9 и 3,7 ч в отношении MSSA.

P. acnes

0,25

0,5

Peptostreptococcus spp.

Грамотрицательные анаэробные

Механизм действия

B. fragilis

Механизм действия оксазолидинонов свя-

F. nucleatum

0,5

зан с ингибированием синтеза белка в ри-

Fusobacterium spp.

0,5

босомах бактериальной клетки. В отличие

Prevotella spp.

от других антибиотиков, ингибирующих

синтез белка, они действуют на ранних

линезолиду. Линезолид также проявляет

этапах трансляции (необратимое связыва-

активность в отношении штаммов пневмо-

ние с 30S и 50S субъединицей рибосом), в

кокка, устойчивых к цефтриаксону, клин-

результате чего нарушается процесс обра-

дамицину, тетрациклину, хлорамфениколу.

зования 70S-комплекса и формирование

Линезолид проявляет стабильную ак-

пептидной цепи. В результате уникального

тивность в отношении E. faecalis, E. fae-

механизма действия не отмечается пере-

cium и других энтерококков со значениями

крестной устойчивости микроорганизмов к

МПК90 от 1 до 4 мг/л. Важным свойством

линезолиду и другим антибиотикам, дей-

линезолида является сохранение актив-

ствующим на рибосомы (макролиды, лин-

ности в отношении штаммов энтерококков,

козамиды, стрептограмины, аминоглико-

резистентных к ванкомицину и тейкопла-

зиды, тетрациклины и хлорамфеникол).

126

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Резистентность к линезолиду in vitro

и мягких тканей, вызванные чувстви-

развивается крайне медленно. Спонтанные

тельными к линезолиду возбудителями

мутации S. aureus и развитие резистент-

(в основном S. aureus).

ности не отмечены при экспозиции линезо-

Инфекции, вызванные метициллиноре-

лида в концентрациях 2, 4 и 8 МПК. Часто-

зистентными стафилококками.

та спонтанных мутаций метициллинорезис-

Инфекции, вызванные E. faecium (в т. ч.

тентных и метициллиночувствительных

устойчивым к ванкомицину).

S. aureus (MRSA и MSSA) и S. epidermidis

Опасные для жизни инфекции, вызван-

составила <1 х 10-9.

ные устойчивыми к ампициллину штам-

Очень низкая устойчивость клиниче-

мами E. faecalis.

ских штаммов грамположительных микро-

Катетер-ассоциированный сепсис.

организмов к линезолиду отмечена в раз-

Эффективность линезолида в контр-

личных многоцентровых исследованиях.

олируемых исследованиях установлена

В международном исследовании SENTRY

при инфекциях различной локализации

(2000 г.) не отмечено резистентных к ли-

(пневмония, инфекции кожи и мягких

незолиду штаммов энтерококков, в то

тканей, мочевыводящих путей, интрааб-

время как к ампициллину и ванкомицину

доминальные, эндокардит, сепсис), вы-

устойчивость проявили соответственно 24

званных грамположительными микроор-

и 17% штаммов. В многоцентровом иссле-

ганизмами.

довании в Европе (2001 г.) также не выде-

Основная область применения линезо-

лено резистентных к линезолиду штам-

лида — инфекции, вызванные мультире-

мов стафилококков, пневмококков и энте-

зистентными грамположительными бак-

рококков;

90% штаммов стрептококков

териями, прежде всего, стафилококками

подавлялись линезолидом в концентраци-

и энтерококками. В сравнительных иссле-

ях 0,25—1 мг/л, а стафилококков и энте-

дованиях отмечена одинаковая клиниче-

рококков — 1—2 мг/л. При исследовании

ская эффективность линезолида и ван-

9000 свежевыделенных штаммов грампо-

комицина, но переносимость первого —

ложительных бактерий линезолид ока-

лучше.

зался наиболее активным (чувствительны

Линезолид оказывает слабое действие на

99,7% штаммов) по сравнению с ванкоми-

грамотрицательные бактерии, поэтому при

цином, левофлоксацином и моксифлокса-

цином.

их наличии к лечению следует присоеди-

нить цефалоспорины III—IV поколения

Однако, начиная с 2001 г. стали появ-

ляться регулярные сообщения о выделе-

или фторхинолоны.

нии устойчивых к линезолиду штаммов

грамположительных бактерий, прежде

Литература

всего среди E. faecium, хотя их частота су-

1. Яковлев С.В. Линезолид — первый препа-

щественно меньше, чем для ванкомицина

или тейкопланина.

рат нового класса антимикробных

Фармакокинетику, показания, противо-

средств оксазолидинонов: перспективы

показания, предостережения, особенности

лечения грамположительных инфекций.

применения у разных категорий пациен-

Инфекции и антимикробная терапия

тов, лекарственные взаимодействия и по-

2001; 3 (6): 169—74.

бочные эффекты см. в Разделе III.

2. Clemett D, Markham A. Linezolid. Drugs

2000; 59 (4): 815—27.

Место в антимикробной терапии

3. Diekema DJ, Jones RN. Oxazolidinones. A

review. Drugs 2000; 49 (1): 7—16.

Показания

4. Norrby R. Linezolid — a review of the first

Пневмония (внебольничная или госпи-

oxazolidinone. Exp Opin Pharmacother

тальная), осложненные инфекции кожи

2001; 2 (2): 293—302.

127

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Тетрациклины

Тетрациклины — большая группа природных и

Указатель описаний ЛС

полусинтетических антибиотиков, близких по хи-

мической структуре и биологическим свойствам,

Диметилхлортетрациклин

основу которых составляет полифункциональное

Доксициклин

754

4-членное гидронафтаценовое соединение.

Метациклин*

Миноциклин**

Окситетрациклин

Классификация тетрациклинов:

Тетрациклин

898

природные: диметилхлортетрациклин, окситетра-

циклин и тетрациклин;

полусинтетические: доксициклин.

Антимикробная активность

Тетрациклины обладают широким спектром антимик-

робного действия, охватывающим грамположитель-

ные и грамотрицательные микроорганизмы, некото-

рые простейшие (табл. 21). Критерии чувствитель-

ности микробов к тетрациклинам (МПК): чувствитель-

ные — 0,25—1 мг/л, устойчивые — ‡ 2—3 мг/л.

В результате многолетнего применения тетрацик-

линов у многих микроорганизмов, особенно госпи-

тальных штаммов (стафилококков и грамотрицатель-

ных бактерий), сформировалась устойчивость к дан-

ным ЛС.

Грамположительные бактерии

К тетрациклинам чувствительны:

S. aureus, S. epidermidis, S. saprophyticus, S. pyo-

genes — группа A;

S. pneumoniae, S. viridans;

анаэробные кокки;

спорообразующие анаэробы — B. anthracis, C. perf-

ringens, C. tetani; A. israelii; L. monocytogenes;

другие микроорганизмы.

Доксициклин характеризуется несколько более

высокой антистафилококковой активностью. К его

действию чувствительны некоторые устойчивые к

природным тетрациклинам штаммы этих микроорга-

низмов.

Грамотрицательные бактерии

Среди энтеробактерий чувствительны к тетрацикли-

нам многие штаммы: E. coli, Enterobacter, Klebsiella,

Salmonella, Yersinia spp., включая Y. pestis, C. jejuni, C.

fetus и H. pylori.

H. influenzae, H. ducreyi, M. catarrhalis, бета-лакта-

мазообразующие штаммы N. gonorrhoeae умеренно

чувствительны к тетрациклинам.

128

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Таблица 21. Антимикробная активность

Среди них выделяются штаммы, на ко-

тетрациклина и доксициклина

торые терапевтические концентрации

комбинации гентамицина с доксицикли-

Микроорганизмы

Тетрациклин Доксициклин

ном действуют синергидно. К тетрацик-

Грамположительные аэробные микроорганизмы

линам также чувствительны другие бак-

A. israelii

тероиды — Prevotella spp., P. aknes, Fuso-

C. jeikeium

bacterium spp.

Enterococcus spp.

L. monocytogenes

Другие микроорганизмы

S. aureus (MRSA)

Многие внутриклеточно расположенные

S. aureus (MSSA)

возбудители (хламидии, уреаплазма) так-

же чувствительны к тетрациклинам. В от-

S. epidermidis

ношении хламидий тетрациклин превосхо-

S. pneumoniae

+++

дит по активности доксициклин: МПК со-

S. viridans

ставляют соответственно 0,008 и 0,01—0,06

Грамотрицательные аэробные бактерии

мг/л. M. pneumoniae, M. hominis обычно

Aeromonas spp.

чувствительны к тетрациклинам, однако в

B. cepacia

последние годы появились данные о выде-

Chlamydia spp.

лении штаммов M. hominis, устойчивых к

E. coli

этой группе антибиотиков.

H. influenzae

Значение МПК тетрациклинов для тре-

Klebsiella spp.

понем составляет 0,2 мг/л, т.е. находится в

Legionella spp.

пределах терапевтических концентраций

антибиотика. К тетрациклинам чувстви-

M. catarrhalis

тельны также Leptospirae spp., B. burgdor-

M. pneumoniae

feri.

N. gonorrhoeae

+++

Практическое значение представляет

N. meningitidis

+++

активность тетрациклинов в отношении

P. aeruginosa

Rickettsia и Coxiella spp. — возбудителей

S. maltophilia

тяжело протекающих инфекций: эпидеми-

Salmonella spp.

ческий тиф (R. prowazekii), пятнистая ли-

Shigella spp.

хорадка Скалистых гор (R. rickettsii), лихо-

Y. enterocolitica

радка с клиникой тяжелой пневмонии и

Анаэробные микроорганизмы

эндокардита у пациентов с иммунодефи-

B. fragilis

цитом (C. burnetti).

C. difficile

Тетрациклины проявляют высокую ак-

тивность в отношении возбудителей особо

Clostridium spp.

опасных инфекций (F. tularensis, Y. pestis

P. melaninogenica

и др.).

Peptostreptococcus spp.

Активность тетрациклинов в отношении

+ — слабочувствительные; ++ — чувствительные; +++ —

M. tuberculosis низкая и не имеет клиниче-

высокочувствительные.

ского значения. В то же время они прояв-

ляют активность в отношении атипичных

B. pseudomallei, S. maltophilia, Acineto-

микобактерий (M. fortuitum — МПК док-

bacter spp. чувствительны только к полу-

сициклина £ 0,1 мг/л). При лечении нету-

синтетическим тетрациклинам (доксицик-

беркулезных микобактериозов описано

лину); природные ЛС на них не действуют.

развитие устойчивости микобактерий к

К доксициклину чувствительны Bar-

тетрациклинам.

tonella (Rochalimea) spp. Для представите-

Имеются данные об активности тетра-

лей группы B. fragilis характерна гетеро-

циклинов в отношении малярийного плаз-

генная чувствительность к тетрациклинам.

модия, T. gondii, T. vaginalis, E. histolytica

129

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

(в отношении двух последних доксициклин

штаммы, устойчивые к тетрациклинам.

в силу большей липофильности и лучшего

Чувствительность Peptococcus и Pepto-

проникновения в клетку паразитов более

streptococcus к доксициклину сохраняется.

активен, чем природные тетрациклины).

Резистентность к тетрациклинам широ-

В настоящее время в клиническую меди-

ко распространена среди грамотрицатель-

цину внедряются новые полусинтетиче-

ных бактерий. Часто наблюдается множе-

ские тетрациклины, производные мино-

ственная резистентность к нескольким ан-

циклина — глицилциклины. Они активны в

тибиотикам. Она является трансферабель-

отношении большинства устойчивых к

ной и переносится плазмидами или

другим тетрациклинам штаммов грампо-

транспозонами.

ложительных и грамотрицательных мик-

В больницах тетрациклиноустойчивые

роорганизмов. Обладают высокой актив-

штаммы энтеробактерий обнаруживают-

ностью в отношении MRSA, тетрацик-

ся среди E. сoli, Klebsiella, Enterobacter

линоустойчивых и устойчивых к бензил-

spp. с частотой 60%; среди Proteus и Serra-

пенициллину штаммов — S. pneumoniae,

tia spp. — 90—97%. Частота выделения (из

энтерококков, энтеробактерий, бактеро-

фекалий) штаммов E. coli с высоким уров-

идов и др.

нем устойчивости меньше в случаях лече-

ния доксициклином, чем тетрациклином.

Устойчивость шигелл к тетрациклинам

Резистентность

составляет до 25%. Она носит множествен-

В больницах частота выделения устойчи-

ный характер и включает от двух до шести

вых стафилококков превышает 40%, при-

маркеров резистентности в одном штамме

чем она сохраняется даже при снижении

с возрастанием частоты обнаружения ус-

потребления тетрациклинов. Среди устой-

тойчивых штаммов S. dysenteriae, S.

чивых стафилококков преобладают муль-

flexneri, S. boydii до 69%. Аналогичные по-

тирезистентные штаммы, устойчивые од-

казатели характерны для сальмонелл и

новременно к трем и более антибиотикам.

холерных вибрионов.

При внебольничных инфекциях процент

Устойчивые к тетрациклинам штаммы

выделения устойчивых к тетрациклинам

выявлены и среди других микробных ви-

Staphylococcus spp. обычно не превышает

дов: N. meningitidis, N. gonorrhoeae и др.

8—10%.

Частота выделения тетрациклиноустой-

Процент

тетрациклиноустойчивых

чивых штаммов H. influenzae колеблется

штаммов среди S. pyogenes (группа А) со-

от 2—6 до 50% и более. Резистентность пе-

ставляет 35% и более (но снижается при

редается плазмидами и является, как пра-

уменьшении потребления антибиотиков ~

вило, множественной. С меньшей частотой

10%), среди бета-гемолитических стрепто-

обнаруживаются тетрациклиноустойчи-

кокков группы В — 60—75%, а среди групп

вые штаммы среди M. catarrhalis (устойчи-

C, G, F — 70% и более.

вость является нетрансферабельной).

Устойчивые к тетрациклинам пневмо-

кокки обнаруживаются более чем в 13%

Механизм действия

случаев. Выделены пневмококки с устой-

чивостью к двум (тетрациклину и хлорам-

Тетрациклины обладают бактериостати-

фениколу, бензилпенициллину и тетра-

ческим действием, подавляют синтез бел-

циклинам) и более антибиотикам.

ка в бактериальной клетке на уровне 30S

Распространение тетрациклиноустойчи-

рибосомы.

вости коснулось и грамположительных

анаэробных бактерий (C. perfringens — до

Фармакокинетика

40%, C. tetani — 100%).

Среди грамположительных анаэробных

При приеме внутрь биодоступность докси-

кокков, Propionibacterium, Bifidobacteri-

циклина выше, чем тетрациклина. Тетра-

um, Lactobacillus spp. также выделены

циклины хорошо распределяются в тканях

130

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Таблица 22. Фармакокинетика тетрациклинов

ЛС

Доза, мг Cmax, мг/л Tmax, ч

T1/2, ч

F, %

СВ, %

Vd, мл/кг ВМ, %

Доксициклин

внутрь

200

3,0

2—3

14—18

в/в

200

5—10

Тетрациклин

500

3,5

1—3

5—8

24—65

108

и жидкостях организма (доксициклин, об-

Микобактериозы (вызываемые M. avi-

ладающий более высокой липофильно-

um/intracellulare complex и M. fortui-

стью, превосходит по этому показателю

tum).

тетрациклин). Выделяются из организма с

Конъюнктивит, блефарит, язвы рогови-

мочой и фекалиями.

цы и другие заболевания глаз (местно).

Основные фармакокинетические пара-

Профилактика малярии.

метры тетрациклинов представлены в таб-

Внебольничные инфекции дыхательных

лице 22.

путей (пневмония, бронхит) — только

доксициклин как альтернативное ЛС

(при аллергии к бета-лактамам).

Место в антимикробной терапии

В последние годы тетрациклины значи-

Показания

тельно утратили свою роль в качестве ЛС

Чума (неосложненная бубонная форма).

выбора в связи с распространением устой-

Туляремия.

чивых возбудителей

(перекрестной для

Бруцеллез.

всей группы), узким терапевтическим ин-

Сибирская язва.

дексом и созданием новых антимикробных

Холера.

ЛС, превосходящих их по эффективности

Риккетcиозы (сыпной, возвратный тиф,

и безопасности (бета-лактамы, макролиды,

пятнистая лихорадка Скалистых гор и

фторхинолоны и др.). Как ЛС выбора их

др.).

используют при инфекциях, передавае-

Коксиеллез (Q-лихорадка).

мых половым путем, некоторых формах

Хламидиозы (трахома; цервицит, урет-

инфекций верхних и нижних дыхательных

рит).

путей, неосложненных инфекциях моче-

Лептоспироз.

выводящих путей, особо опасных инфек-

Боррелиоз.

циях, у пациентов с гиперчувствительно-

Гинекологические инфекции (аднексит,

стью к бета-лактамам и ЛС других групп.

сальпингоофорит) — только доксицик-

лин.

Противопоказания

Инфекции, передаваемые половым пу-

тем

(сифилис, гонорея; венерическая

Гиперчувствительность (перекрестная).

лимфогранулема, урогенитальный хла-

Беременность.

мидиоз и микоплазмоз).

Кормление грудью.

Флегмоны, абсцессы, мастит, угревая

Применение у детей (до восьми лет).

сыпь, фурункулез, трофические язвы

Печеночно-почечная недостаточность

(местно).

(за исключением доксициклина).

Инфекции после укуса животных.

Геликобактериоз (в схемах комплексной

Взаимодействия

терапии) — только тетрациклин.

Актиномикоз.

Снижают всасывание тетрациклинов:

Кишечные инфекции (обусловленные C.

одновременный прием с пищей;

jejuni; C. fetus).

катионы магния, алюминия, кальция,

Диарея путешественников.

железа.

131

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Тетрациклины усиливают:

болезненностью и образованием пузырь-

антикоагулянтный эффект варфарина,

ков на слизистой щек; отечностью, ги-

периферических миорелаксантов;

пертрофией сосочков языка, его потем-

гипогликемическое действие противоди-

нением, отечностью глотки).

абетических ЛС, производных сульфо-

Частота возникновения реакций со сто-

нилмочевины;

роны ЖКТ при лечении доксициклином

Тетрациклины ослабляют действие

ниже, чем при назначении тетрациклина.

оральных контрацептивов.

Одновременный прием пищи уменьшает

Карбамазепин, барбитураты, фенитоин

частоту этих расстройств, но существенно

усиливают метаболизм доксициклина в пе-

снижает всасывание тетрациклинов.

чени, снижают его концентрацию в крови.

Суперинфекция грибами Candida носог-

Метоксифурановые анестетики могут

лотки; фунгиемия Candida у ослабленных

способствовать проявлениям нефроток-

больных.

сичности тетрациклинов;

Накопление тетрациклинов в костях

При одновременном назначении с вита-

скелета плода, у детей до восьми лет, про-

мином А возможно развитие синдрома

являющееся в замедлении линейного рос-

псевдоопухоли мозга;

та костей, отложении тетрациклинов в

Одновременное применение тетрацикли-

дентине и эмали зубов, в гипоплазии зуб-

нов с диуретиками:

ной эмали, изменении цвета, возрастании

повышает уровень мочевины в крови;

частоты кариеса.

усиливает проявления токсического дей-

Нарушение белкового метаболизма

ствия циклоспорина и др.

(возрастание азотемии у больных с почеч-

ной недостаточностью).

Реакции гиперчувствительности

(пе-

Побочные эффекты

рекрестные ко всем тетрациклинам):

В большинстве случаев переносимость

кожные высыпания, дерматит, гипереги-

тетрациклинов хорошая. Развитие ослож-

ческое воспаление слизистых оболочек;

нений, частота их возникновения и тя-

отек Квинке, крапивница; в очень редких

жесть проявлений часто зависят от:

случаях — анафилактический шок. Ал-

нарушения режимов применения;

лергические реакции наблюдаются в 0—

величины назначаемых доз тетрацикли-

4% случаях применения тетрациклинов, с

нов;

меньшей частотой при лечении доксицик-

длительности лечения;

лином.

использования ЛС с истекшим сроком

Фотосенсибилизация (отек кожи, сыпь,

годности;

дерматит при действии солнечных лучей)

назначения больным с факторами риска.

может сочетаться с поражением ногтей. В

период лечения нельзя подвергаться воз-

Расстройства со стороны ЖКТ:

действию солнечных лучей.

снижение аппетита, тошнота, рвота, бо-

ли в подложечной области, редко — ди-

Реакции со стороны ЦНС:

арея (обусловлена прямым раздражаю-

головная боль;

щим действием тетрациклинов на сли-

головокружение;

зистую кишечника или изменениями

повышение внутричерепного давления

нормальной кишечной микрофлоры, ко-

(рвота, раздражительность, у грудных

лонизация Proteus spp., P. aeruginosa при

детей

— напряжение и выпячивание

назначении для деконтаминации кишеч-

родничка, у взрослых — головная боль,

ника);

расплывчатое очертание предметов).

колит (чаще стафилококковый или вы-

Аноректальный или гениторектальный

званный C. difficile);

синдром с явлениями проктита, вульвова-

раздражение слизистой оболочки рта

гинита, с болезненной дефекацией и тенез-

(язвенный или везикулярный стоматит с

мами.

132

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Гепатотоксичность и нефротоксич-

рия "Нозология". М., "Ремедиум", 2001.

ность. Для предупреждения витаминной

3. Яковлев С.В. Клиническая химиотера-

недостаточности, обусловленной дисбиоти-

пия бактериальных инфекций. Изд. 2-е,

ческими изменениями нормальной микро-

переработанное. М., "Ньюдиамед", 1997.

флоры, одновременно с тетрациклином на-

4. Amendola M.A., Spera T.D. Doxycyline-

значают витамины группы B, фунгицид-

induced esophagitis. JAMA,

1985;

253:

ные ЛС.

1009—12.

5. Bennett W.M. Drug prescribing in renal

failure: dosing guidelines for adults. 3rd ed,

Литература

USA, 1994.

1. Практическое руководство по антиин-

6. Center for Disease Control. 1993, Sexually

фекционной химиотерапии. Под редак-

transmitted diseases treatment guidelines.

цией Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусо-

1993, M. M. W. R. 42 (RR-14), 1—102.

ва, С.Н. Козлова. М., "Боргес", 2002.

7. Medical Letter. The choice antibacterial

2. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибак-

drugs. Bacterial resistance to tetracy-

териальная химиотерапия. Справоч-

cline. Med Lett Drugs therapy, 1996; 38:

ное руководство для врачей; Р-врач се-

25—38.

133

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Хинолоны и фторхинолоны

Антимикробные ЛС группы хинолонов содержат боль-

Указатель описаний ЛС

шое число веществ, являющихся производными наф-

тиридина и хинолина (в том числе налидиксовую кис-

Фторхинолоны (новые)

лоту, оксолиновую кислоту, пипемидовую кислоту, ци-

Алатрофлоксацин*

ноксацин). Их фармакокинетика отличается низкими

Гатифлоксацин*

концентрациями ЛС в сыворотке крови, плохим проник-

Гемифлоксацин*

Грепафлоксацин*

новением в органы, ткани и клетки макроорганизма (вы-

Клинафлоксацин*

сокие концентрации ЛС обнаружены только в моче и со-

Левофлоксацин

802

держимом кишечника). Отмечается быстрое развитие

Таваник

894

резистентности микроорганизмов к хинолонам. С учетом

Моксифлоксацин

824

этих свойств хинолоны нашли достаточно ограниченное

Авелокс

700

применение, в основном при лечении инфекций мочевы-

Ситафлоксацин*

водящих путей и некоторых кишечных инфекций.

Спарфлоксацин*

Фторхинолоны, синтезированные путем введения в

Спарфло

876

молекулу хинолона нафтиридина одного, двух или трех

Тровафлоксацин*

атомов фтора, по своим свойствам принципиально отли-

Циноксацин**

чаются от не фторированных соединений. Благодаря

Фторхинолоны (ранние)

широкому антимикробному спектру действия, высокой

Ломефлоксацин

807

биодоступности при приеме внутрь, хорошим фармако-

Норфлоксацин

839

кинетическим свойствам и относительно низкой токсич-

Норбактин

838

ности, фторхинолоны широко применяются при лечении

Офлоксацин

846

бактериальных инфекций различной локализации.

Заноцин

760

В последние годы появилась новая группа фторхино-

Офлоксин

848

лонов (грепафлоксацин, левофлоксацин, моксифлокса-

Пефлоксацин

850

цин, тровафлоксацин и др.), отличительная особенность

Абактал

699

которых, наряду с высокой активностью в отношении

Руфлоксацин*

многих грамотрицательных бактерий, является повы-

Темафлоксацин*

шенная активность в отношении грамположительных

Тосуфлоксацин*

микробов, атипичных микроорганизмов и анаэробов.

Флероксацин*

В связи с побочными эффектами, выявившимися пос-

Ципрофлоксацин

952

ле успешного проведения широких межнациональных,

Ципробай

951

многоцентровых (в большинстве случаев контролируе-

Ципролет

954

мых) испытаний, некоторые ЛС (темафлоксацин, кли-

Цифран

956

нафлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин) были

Эноксацин

отозваны фирмами-производителями с фармацевтиче-

ского рынка или получили существенные ограничения

Хинолоны

Налидиксовая кислота

827

на применение.

Оксолиновая кислота

842

Пипемидовая кислота

851

Антимикробная активность

Преимущественная активность фторхинолонов проявля-

ется в отношении грамотрицательных бактерий (табл. 23).

Активность большинства фторхинолонов (кроме новых

препаратов) в отношении грамположительных микро-

организмов менее выражена, чем в отношении грамот-

рицательных. Большинство анаэробов

(Clostridium

spp., Bacteroides spp., за исключением B. urealyticus) ре-

зистентны или умеренно чувствительны к фторхиноло-

нам, за исключением моксифлоксацина (табл. 23).

134

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Таблица 23. Чувствительность микроорганизмов к фторхинолонам

Чувствительные (МПК £ 4 мг/л)

Устойчивые

Высокоустойчивые

(МПК > 4—32 мг/л)

(МПК > 32 мг/л)

Грамотрицательные микроорганизмы

Acinetobacter spp.

Gardnerella spp.

Proteus spp.

Bacteroides spp.*

Bordetella spp.

H. ducreyi

Providencia spp.

Brucella spp.

H. influenzae

Pseudomonas spp.

Campylobacter spp. Klebsiella spp.

Salmonella spp.

Citrobacter spp.

Legionella spp.

Serratia spp.

E. aerogenes

M. catarrhalis

Shigella spp

E. cloacae

N. gonorrhoeae

V. cholerae

E. coli

N. meningitidis

Yersinia spp.

Fusobacterium spp.* P. aeruginosa

Грамположительные микроорганизмы

Clostridium spp.*

Mycobacterium spp.** Streptococcus spp.* C. difficile*

Enterococcus spp.

S. pneumoniae

Clostridium spp.*

Listeria spp.

Staphylococcus spp.

Другие

Chlamydia spp.

Mycoplasma spp.

Вирусы

Грибы

Простейшие

Treponema spp.

* Анаэробные бактерии.

** Главным образом, группы avium-intracellularae.

одиночные мутации, вследствие которых

Механизм действия

бактерии становятся устойчивыми к фтор-

Механизм действия фторхинолонов на

хинолонам, возникают нечасто (10-11—10-9);

микробную клетку отличается от действия

у некоторых штаммов частота мутаций со-

других антимикробных ЛС. Независимо от

ставляет 10-7. При отсутствии контакта ЛС с

наличия или отсутствия атома фтора, все

микробной клеткой спонтанные мутанты не-

химические соединения класса хинолонов

редко вновь становятся чувствительными.

обладают единым механизмом действия —

ингибирование ключевого фермента бакте-

Фармакокинетика

рий — ДНК-гиразы (топоизомеразы II), —

определяющего процесс биосинтеза ДНК и

Все фторхинолоны быстро всасываются в

деления клетки. На основании единого ме-

ЖКТ (Тmax составляет 1—3 ч), при этом

ханизма антимикробного действия хиноло-

прием пищи несколько замедляет всасы-

ны и фторхинолоны получили обобщенное

вание препаратов, но не влияет на полно-

название "ингибиторы ДНК-гиразы". Не-

ту всасывания. Фторхинолоны достаточно

которые фторхинолоны ингибируют топо-

долго циркулируют в организме людей

изомеразу IV.

(для большинства препаратов Т1/2 со-

Фторхинолоны имеют достаточно выра-

ставляет 5—10 ч), что позволяет назна-

женный постантибиотический эффект —

чать их два раза в сутки. У некоторых

продолжение антимикробного действия по-

фторхинолонов (спарфлоксацина, руфлок-

сле удаления ЛС из среды. Длительность

сацина, моксифлоксацина) Т1/2 в крови зна-

постантибиотического эффекта зависит от

чительно больше, в связи с чем возможно их

вида микроорганизма и величины ранее

применение один раз в сутки и реже. Все

действовавшей концентрации.

фторхинолоны метаболизируют в организ-

Резистентность бактерий к фторхино-

ме, ряд метаболитов обладает некоторой ан-

лонам развивается относительно медленно:

тимикробной активностью (табл. 24).

135

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Таблица 24. Антимикробная активность фторхинолонов

Микроорганизмы

Левофлок-

Ломеф-

Мокси-

Норф-

Офлок-

Пефлок-

Спарф-

Ципроф-

сацин

локсацин

флоксацин

локсацин

сацин

локсацин

Грамотрицательные микрооганизмы

Acinetobacter spp.

—

C. freundii

+++

C. jejuni

E. aerogenes

+++

E. cloacae

+++

E. coli

+++

++ +

H. influenzae

+++

K. pneumoniae

+++

Legionella spp.

+++

M. catarrhalis

+++

M. morganii

+++

N. gonorrhoeae

+++

N. meningitidis

+++

P. aeruginosa

P. mirabilis

P. rettgeri

Pseudomonas spp.

P. stuartii

P. vulgaris

+++

Salmonella spp.

+++

Shigella spp.

+++

S. marcescens

S. typhi

+++

Y. enterocolitica

+++

Грамположительные микрооганизмы

S. aureus

Стрептококки групп А,С

—

S. pneumoniae

Aльфа- и негемолитиче-

—

ские стрептококки

Энтерококки

—

Микобактерии

M. tuberculosis

—

+++

M. avium—intracellularae

—

Анаэробы

B. fragilis

—

B. melaninogenicus

—

B. urealyticus

+++

Clostridium spp.

—

Fusobacterium spp.

—

Peptococcus spp.

Peptostreptococcus spp.

Хламидии и микоплазмы

C. trachomatis

+++

C. pneumoniae

+++

M. pneumoniae

M. hominis

+++

U. urealyticum

"+++"— высокочувствительные (МПК < 0,1 мг/л); "++" — чувствительные (МПК от 0,1 до 2 мг/л); "+" —слабочув-

ствительные (МПК 2—8 мг/л); "-" — устойчивые (МПК > 8 мг/л).

136

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Таблица 25. Фармакокинетические параметры фторхинолонов

ЛС

Доза,

Сmax,

Тmax, ч

Т1/2, ч

F, %

СВ, % Vd, л/кг ВМ, %

ВЖ, %

мг

мг/л

Левофлоксацин

500

5,2 —6,2

1,2—1,3

7,0—7,4

100

30—40

1,3—1,6

70—76

Ломефлоксацин

400

3,0—5,2

0,5—2

6,5—7,8

95—100

1,5—2,1

70—80

Моксифлоксацин

400

2,5—4,9

0,9—2,0

9,3—15,6

86—89

3,1—3,3

13—23

Норфлоксацин

400

1,4—1,8

1—3

3,3—5,5

35—40

30—40

Офлоксацин

400

3,5—5,3

1,1—1,4

5—7

95—100

1,2—1,4

80—90

Пефлоксацин

400

3,8—4,1

1,5

6—14

90—100

20—30

1,1—1,7

Спарфлоксацин

400

1,2—1,6

2,7—6

18—20

1,6—1,9

10—15

Ципрофлоксацин

500

2,0—2,9

1—1,5

3—5

60—80

2,5—3,5

40—60

17—30

Фторхинолоны распределяются:

Место в антимикробной терапии

в ткани ЖКТ, мочеполовых и дыхатель-

ных путей, легкие, почки, синовиальную

Показания

жидкость (концентрации составляют бо-

Инфекции мочевыводящих путей.

лее 150% по отношению к сывороточным);

Инфекции, передаваемые половым путем.

в мокроту, кожу, мышцы, матку, воспали-

Кишечные инфекции.

тельную жидкость и слюну (концентра-

Инфекции дыхательных путей.

ция фторхинолонов — 50—150% по отно-

Хирургические инфекции.

шению к сывороточным);

Гинекологические инфекции.

в СМЖ, жир и ткани глаза (концентра-

септицемия, бактериемия.

ция — менее 50% по отношению к сыво-

Инфекции центральной нервной системы.

роточным);

Инфекции у пациентов с нейтропенией.

в различные клетки: полиморфноядер-

Туберкулез и другие микобактериозы.

ные нейтрофилы, макрофаги, альве-

Профилактика других инфекций (эндо-

олярные макрофаги

(концентрации в

кардит, лепра, офтальмологические ин-

2—12 раз превышают внеклеточные

фекции и др.) .

концентрации, что имеет важное зна-

Основное клиническое значение фторхино-

чение при лечении инфекций с внутри-

лонов определяется их эффективностью при

клеточной локализацией микроорганиз-

инфекциях, вызванных в первую очередь

мов).

грамотрицательными и некоторыми грам-

Фторхинолоны выводятся почками, вне-

положительными микроорганизмами и бак-

почечными механизмами (биотрансформа-

териями с внутриклеточной локализацией.

ция в печени, экскреция с желчью, выведе-

Клиническая эффективность новых фтор-

ние с фекалиями и др.).

хинолонов (спарфлоксацин, моксифлокса-

Выведение фторхинолонов почками про-

цин, левофлоксацин), которые сохраняют

исходит различными механизмами: наря-

высокую активность в отношении грамот-

ду с клубочковой фильтрацией, некоторые

рицательных микроорганизмов, превосхо-

ЛС (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломеф-

дит эффективность ранних фторхиноло-

локсацин, норфлоксацин, эноксацин) ак-

нов при инфекциях, вызванных следую-

тивно секретируются в канальцах почек, а

щими микроорганизмами:

другие

(пефлоксацин, спарфлоксацин)

грамположительными микроорганиз-

подвергаются канальцевой реабсорбции.

мами

(включая S. pneumoniae), ре-

При экскреции фторхинолонов почками в

зистентными к другим ЛС (в связи с чем

моче создаются высокие концентрации,

они в основном позиционируются как

достаточные для подавления чувствитель-

ЛС для лечения инфекций дыхатель-

ной к ним микрофлоры в течение длитель-

ных путей, т. н. респираторные фтор-

ного времени.

хинолоны);

137

содержание .. 7 8 9 10 ..