содержание .. 5 6 7 8 ..

Рациональная антимикробная фармакотерапия - часть 7

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Макролиды

Антимикробные препараты группы макролидов широко

Указатель описаний ЛС

используются в клинической практике более 50 лет и за

это время зарекомендовали себя как высокоэффектив-

Кетолиды

ные и одни из наиболее безопасных антибиотиков с мини-

Телитромицин*

мальным числом противопоказаний к назначению. Осно-

Полусинтетические

ву химической структуры макролидов составляет макро-

Азитромицин

703

циклическое лактонное кольцо с 1, 2 или 3 боковыми уг-

Азитрокс

701

леводородными цепями. По происхождению макролиды

Зитролид

764

подразделяются на природные, полусинтетические, кето-

Сумамед

891

лиды и пролекарства. В зависимости от числа атомов уг-

Хемoмицин

918

лерода, составляющих кольцо, выделяют 14-членные

Диритромицин*

(эритромицин, олеандомицин, телитромицин, роксит-

Кларитромицин

783

ромицин, кларитромицин, пролекарства), 15-членные

Биноклар

733

(азитромицин) и 16-членные (все остальные) макролиды.

Клабакс

783

Первым из применяемых в клинической практике мак-

ролидов стал эритромицин А, полученный в 1952 г. из

Клацид

788

почвенного грибка Streptomyces erythreus. Дальнейшая

Фромилид

909

разработка макролидов шла путем изменения размеров

Миокамицин*

лактонного кольца и боковых цепей для получения но-

Рокитамицин*

вых ЛС с более высокой кислотоустойчивостью, биодос-

Рокситромицин

869

тупностью и минимальным мотилиноподобным дейст-

Рулид

871

вием. Данный процесс сопровождался и расширением

Флуритромицин*

спектра активности in vitro создаваемых антибиотиков.

Природные

Наблюдаемый в течение последнего десятилетия

Джозамицин

747

рост устойчивости ряда возбудителей (S. pneumoniae,

Лейкомицин*

S. pyogenes) к макролидам послужил импульсом для

Мидекамицин

819

поиска новых химических соединений, в результате

Макропен

809

чего на основе 14-членного макролактонного кольца

Олеандомицин

843

были синтезированы кетолиды (телитромицин).

Спирамицин

880

Ровамицин

868

Эритромицин

964

Антимикробная активность

Пролекарства

Макролиды имеют примерно одинаковый спектр ак-

Ацeтилциcтeинат (соль эфиров

тивности in vitro, включающий грамположительные,

эритромицина)*

ряд грамотрицательных, а также внутриклеточные

Ацистpaт (соль эфиров

возбудители (табл. 13).

эритромицина)*

Однако существуют и различия, клиническое значение

Пpoпиoнил (эфир эритромицина)*

Пpoпиoнилмepкaп-тосyкцинат

которых не всегда очевидно. Так, против метициллинчув-

(соль эфиров эритромицина)*

ствительных штаммов S. aureus наиболее активны кларит-

Стeapaт (соль эритромицина)*

ромицин и миокамицин, а в отношении эритромицинустой-

Тpoлeaндoмицин (эфир

чивых штаммов S. aureus (МПК > 2 мг/мл) — джозамицин.

олеандомицина)*

Ни один из макролидов не проявляет активности в отноше-

Эcтoлaт (соль эфиров

нии метициллинрезистентных штаммов S. aureus. Все

эритромицина)*

макролиды обладают сопоставимой антипневмококковой

Этилcyкцинат (эфир

активностью. Однако в отношении резистентных S. pneu-

эритромицина)*

moniae (MLSB-фенотип) с успехом применяются только

кетолиды. Кларитромицин активнее, чем другие макро-

лиды, в отношении C. pneumoniae, L. pneumophila, H. py-

lori и атипичных микроорганизмов, азитромицин — в от-

ношении M. pneumoniae, L. pneumophila, H. influenzae.

102

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Таблица 13. Чувствительность микроорганизмов к макролидам

Чувствительные

Устойчивые

Высокоустойчивые

высокочувствительные чувствительные слабочувствительные

Грамположительные

C. diphtheriae

E. fecalis

MRSA1

S. agalactiae

E. faecium

S. aureus MS

S. pneumoniae2

S. pneumoniae3

S. pyogenes

S. viridans

Грамотрицательные

C. pneumoniae

B. burgdorferi

B.antracis

M. hominis4

Aeromonas spp.

C. trachomatis

C. jejuni

Bacteroides spp.

E. coli5

Legionella spp.

G. vaginalis

C.perfringes

P. aeruginosa

M. catarrhalis

H. ducrei

H.influenzae

Salmonella spр.5

M. pneumoniae

H. pilory

Peptostreptococcus

Shigella spр.5

B. pertusis

N. gonorrhoeae

T. gondii

T. pallidum

U. urealyticum

Микобактерии6

M. avium

M. tuberculosis

M. chelonae

M. intracellulare

M. leprae

1 Возможна активность кетолидов, что, однако, не имеет клинического значения в связи с необходимостью при-

менения при MRSA-инфекции гликопептидов и линкозамидов;

2 Пенициллиночувствительный;

3 Пенициллинорезистентный; чувствительность к макролидам вариабельна, наилучшая активность телитроми-

цина;

4 Чувствительность к джозамицину in vitro;

5 В отношении E. coli активен азитромицин, однако это не имеет существенного клинического значения в связи с

необходимостью применения других классов ЛС;

6 Кларитромицин, азитромицин, рокситромицин, эритромицин

Новый класс антимикробных ЛС — кето-

риальной активностью, дающей, прежде

лиды (телитромицин) — характеризуются

всего, противовоспалительный эффект.

высокой активностью против S. pneumoni-

Данные особенности, наряду с активно-

ae и других грамположительных аэробных

стью против C. pneumoniae и M. pneumoni-

кокков, устойчивых к эритромицину; их

aе, послужили основанием для изучения

активность в отношении грамотрицатель-

эффективности макролидов при бронхи-

ных бактерий сравнима с другими макро-

альной астме и атеросклерозе.

лидами.

Механизм действия

Небактериальная активность

Структурно различающиеся макролиды,

Макролиды характеризуются не только

линкозамиды и стрептограмины объединя-

антимикробным действием, но и небакте-

ются в группу MLS-антибиотиков, имею-

103

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

щих одинаковый механизм действия. Суть

ный механизм резистентности харак-

его состоит в обратимом связывании с раз-

терен для S. aureus, M. pneumoniae,

личными доменами каталитического пепти-

S. pneumoniae, S. pyogenes, Enterococcus

дил-трансферазного центра 50S субъеди-

spp. и Bacteroides spp.

ницы рибосом. В результате этого наруша-

Другой распространенный механизм ус-

ются процессы транслокации/транспепти-

тойчивости к макролидам обусловлен ак-

дации и преждевременно отщепляется

тивным выведением препарата (эффлюк-

растущая тРНК-полипептидная цепочка,

сом) из микробной клетки (М-фенотип). В

что приводит к прекращению сборки бел-

результате формируется устойчивость к

ковой молекулы.

14- и 15-членным макролидам, но менее

Обычно макролиды описываются как

выраженная (МПК=1-32 мг/л), чем в слу-

бактериостатические препараты, хотя в

чаях MLSB-фенотипа резистентности.

определенных условиях, зависящих от ви-

Штаммы, обладающие М-фенотипом ре-

да микроорганизма, концентрации антиби-

зистентности, сохраняют чувствитель-

отика и размера микробной нагрузки,

ность к

16-членным макролидам, кето-

можно наблюдать и бактерицидное дейст-

лидам, линкозамидам, стрептограминам

вие (например, в отношении S. pyogenes, S.

группы В. Эффлюкс характерен для

pneumoniae, N. meningitidis, возбудителей

S. pneumoniae, S. pyogenes, S. epidermidis,

коклюша, дифтерии).

S. aureus, Enterococcus spp.

Антимикробный эффект в отношении H.

Согласно результатам международного

influenzae и S. pneumoniae азитромицина,

многоцентрового исследования PROTEKT

телитромицина и в некоторой степени кла-

(2002 г.), распространенность S. pneumoni-

ритромицина зависит от создаваемой в

ae, резистентных к эритромицину, соста-

очаге инфекции концентрации, а для ос-

вила 31,5%. Резистентность пневмококков

тальных макролидов — от поддержания

к макролидам в Европе в 2000—2001 гг.

концентрации выше МПК на протяжении

варьировала в широких пределах — от

как минимум 40—50% временного интер-

12,2% (Великобритания) до 36,6% и 58,1%

вала между приемом доз.

(Испания и Франция соответственно).

Чтобы выяснить, как распространена

Резистентность

резистентность клинических штаммов

Широкое применение макролидов обус-

S. pneumoniae в России, в 2000—2001 гг. в

ловливает рост устойчивости среди штам-

различных регионах было проведено ис-

мов S. pneumoniae и S. pyogenes — основ-

следование ПеГАС-I. При этом штаммы

ных возбудителей внебольничных пневмо-

были получены из мокроты (62%), ликвора

ний (ВП) и острого тонзилофарингита.

(9%), содержимого синусов (8,7%), отделяе-

Известно, что устойчивость микроор-

мого среднего уха (6,7%), жидкости БАЛа

ганизмов к макролидам в основном

(5,5%), крови (3,3%) и др. Согласно полу-

(> 90%) определяется двумя механизма-

ченным результатам, резистентность к

ми: модификацией мишени их действия

макролидам в среднем составила 6% (эрит-

(это происходит вследствие выработки

ромицин) и 5,5% (азитромицин, кларитро-

микроорганизмами фермента метилазы

мицин). Более настораживающие данные

эритромицинрезистентности) и активным

были получены в 1998—1999 гг. и 2000—

выведением препарата (эффлюксом) из

2001 гг. в ходе проспективного исследова-

микробной клетки.

ния резистентности пневмококков, выде-

Под действием метилазы 14-, 15- и 16-

ленных при респираторных инфекциях у

членные макролиды, линкозамиды и стреп-

госпитализированных пациентов в несколь-

тограмин В теряют способность связыва-

ких стационарах Москвы, в частности, к

ния с рибосомами (MLSB-фенотип), а мик-

эритромицину — 12,1 и 8,4%, к азитроми-

роорганизм приобретает высокий уровень

цину — 14,3 и 7,9% соответственно. При

устойчивости ( > 32—64 мг/л). Кетолиды

этом преобладают механизмы устойчивос-

преодолевают MLSB-устойчивость. Дан-

ти пневмококков к макролидам, обуслов-

104

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

ленные активным выведением антибиоти-

эритромицин основание: нестабильность в

ков из бактериальных клеток (около 75%).

кислом желудочном содержимом и выра-

Резистентность, вызванная изменением

женный мотилиноподобный эффект пре-

мишени действия макролидов, т.е. метили-

парата объясняют его низкую биодоступ-

рованием рибосом, встречалась в 25%.

ность. Пища оказывает разное влияние на

Однако, несмотря на многочисленные сви-

всасывание макролидов из ЖКТ: биодос-

детельства едва ли не повсеместного роста

тупность телитромицина, кларитромици-

резистентности пневмококка к макролидам,

на, джозамицина и мидекамицина ацетата

доказательств клинического значения этого

(миокамицина) никак от нее не зависит,

микробиологического феномена немного.

мидекамицина — снижается незначитель-

Это объясняется следующими причинами:

но, а эритромицина основания и спирами-

в большинстве случаев макролиды при-

цина — существенно.

меняются в лечении больных в амбула-

Фармакокинетика макролидов характе-

торных условиях, что существенно огра-

ризуется выраженной зависимостью от

ничивает возможности мониторинга ре-

уровня рН-среды, при снижении которого

зистентности;

увеличивается ионизация и препараты

инфекционные заболевания, по поводу

превращаются в неактивные формы; опти-

которых назначаются макролиды, не-

мальным уровнем pH для эритромицина,

редко протекают в легкой/среднетяже-

кларитромицина и особенно азитромицина

лой форме и характеризуются тенденци-

является >7,5 (табл. 14).

ей к спонтанному излечению;

у ряда больных макролиды используют-

Проникновение в ткани

ся в рамках комбинированной терапии

Макролиды хорошо проникают в различ-

(например, вместе с бета-лактамами);

ные ткани. Максимальное накопление на-

при проведении контролируемых исследо-

блюдаются в легочной ткани, жидкости,

ваний по оценке эффективности макроли-

выстилающей слизистую бронхов, бронхи-

дов пациенты с факторами риска резис-

альном секрете, слюне, миндалинах, сред-

тентности, как правило, исключаются и т.д.

нем ухе, синусах, слизистой ЖКТ, пред-

Резистентность S. pyogenes к макроли-

стательной железе, конъюнктиве и тканях

дам неоднородна в пределах страны: от 0%

глаза, коже, желчи, уретре, матке, придат-

в южном регионе до 25% в Сибири. При

ках и плаценте.

этом в 89,4% случаев она была обусловлена

В отличие от многих других антибиотиков,

метилированием рибосом, а в остальных

макролиды хорошо проникают внутрь кле-

случаях — активным выведением антиби-

ток организма человека, создавая высокие

отика из клетки.

внутриклеточные концентрации, что имеет

Уровень резистентности H. pylori к кла-

важное значения для лечения инфекцион-

ритромицину среди взрослых колеблется

ных заболеваний, вызываемых внутрикле-

от 0 до 10%, достигая 28% у детей младше 5

точными возбудителями (Mycoplasma spp.,

лет, что отражает более частое примене-

Chlamydia spp., Legionella spp., Campylo-

ние макролидов в младшей возрастной

bacter spp.). За исключением рокситромици-

группе. Обнадеживающим является тот

на, их концентрация в моноцитах, макрофа-

факт, что совместное применение макро-

гах, фибробластах и полиморфонуклеарах в

лидов с ингибиторами протонной помпы в

десятки (а для азитромицина — в сотни) раз

трети случаев восстанавливает чувстви-

превышает сывороточную.

тельность изначально устойчивых штам-

Важной особенностью макролидов явля-

мов H. pylori.

ется их способность накапливаться в фаго-

цитах с последующим выделением в очаге

инфекции под воздействием бактериаль-

Фармакокинетика

ных стимулов, и обратный активный за-

Для макролидов характерно быстрое вса-

хват "неутилизированного" микроорганиз-

сывание в ЖКТ. Исключение составляет

мами препарата.

105

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Таблица 14. Фармакокинетика макролидов

ЛС, форма,

Cmax, мг/л

Тmax, ч

T1/2

F, %

СВ, %

Vd, л/кг

ВМ, %

ВЖ, %

AUC,

доза

мг·ч/л

Азитромицин

Форма и доза

7—50

3,39—6,7

Капсулы

0,38—0,41/

2,7—3,2

48—96*

4,5

500/250 мг

0,24—0,26

Раствор 500 мг

1,1—3,6

1—2

100

11—14

У пожилых

3,8—4,4

Джозамицин

Таблетки

0,05—0,71

0,33—2

1,2

<20

0,03—0,95

2·500 мг

(3,8)

(7,9)

Растворимые

1,64±0,67

0,39±0,08

1,51± 0,69

табл.

(3,8)

(7,9)

Кларитромицин

Форма и доза

65—75

243—266

(3—5)

Таблетки 500 мг

2—3

5—7

Таблетки 250 мг

0,6—1

3—4

4—6

Сусп. у детей по

3—7

7,5 мг/кг 2 р/сут

Сусп. у детей по

6—15

15 мг/кг 2 р/сут

Миокамицин

Таблетки 600 мг

1,3—3

1—2

0,6—1,5

Рокситромицин

Таблетки по

5,34—10

1,5—2

8—14

92—96

31,2

7—10

70—80

53—132

0,15 г 2 р/сут

У детей суспен-

8,7—10,1

зия по 2,5 мг/кг

2 р/сут

Спирамицин

Форма и доза

33—39

10—25

383—660

4—14

8,5

Таблетки 1,0/2,0 г

1/1,6—3,1

3—4

5,5—8

10—69

Инфузия 500 мг

2,3—3

4,5—6,2

у пожилых

9,8—13,5

Телитромицин

800 мг, многодо-

1,8—3,6

0,75—2

9,8—14,3

66—89

11,8

20,2

зовый режим

Эритромицин

Форма и доза

1,2—3

45—60

74—90

0,6—0,9

2,5—4,5

0,2—1,5**

5,8—18

Стеарат 250 мг

0,2—0,8

2—3

1,6—3

Стеарат 500 мг

2,4

2—4

1,9—3

* При однократном приеме — 11—14

** Всего лишь 1,5% дозы эритромицина основания и 0,2% дозы эстолата определяются в желчи в первые 8 часов

после приема, причем часть ЛС, выделившись в кишечник, подвергается повторной реабсорбции. Высокие

уровни эритромицина в крови, отмечаемые при приеме эстолата, связаны как с его улучшенным всасыванием в

желудочно-кишечном тракте, так и с замедленной билиарной экскрецией. После приема эритромицина внутрь

большие количества антибиотика обнаруживаются в стуле. Они складываются из неабсорбировавшейся пор-

ции ЛС и той его части, которая была экскретирована с желчью

106

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Продолжительность периода полуэли-

Место в антимикробной терапии

минации отличается у различных макро-

лидов: наибольшее ТЅ в крови у азитроми-

Показания

цина (до 96 ч), а наименьшее у эритроми-

Внебольничная пневмония.

цина и джозамицина (1,5 ч).

Обострение хронического бронхита/хро-

нической обструктивной болезни легких.

Элиминация

Болезни желудка и двенадцатиперстной

Элиминация макролидов осуществляется

кишки (язва, гастрит).

печенью, почками и кишечной стенкой.

Инфекции, передаваемые половым пу-

Метаболизм макролидов происходит в

тем.

печени ферментами системы цитохрома

Инфекции органов малого таза.

Р450. По степени сродства с ферментами

Неосложненные инфекции кожи и мяг-

все макролиды могут быть разделены на

ких тканей, вызванные стафилококками

три группы: наибольшим сродством обла-

или стрептококками.

дают олеандомицин и эритромицин, кла-

Токсоплазмоз беременных и новорож-

ритромицин, мидекамицин, джозамицин и

денных.

рокситромицин — слабым, а у азитроми-

Атипичные микобактериозы у ВИЧ-ин-

цина, диритромицина и спирамицина взаи-

фицированных.

модействия с ферментами печени не про-

Офтальмологические инфекции, тра-

исходит.

хома.

Некоторые метаболиты макролидов

Острый стрептококковый тонзилофа-

(кларитромицина, миокамицина, спирами-

рингит.

цина) обладают самостоятельной антимик-

Острый средний отит (не связанный с

робной активностью. Причем один из мета-

H. influenzae-инфекцией).

болитов кларитромицина — 14-гидроксик-

Острый синусит.

ларитромицин — характеризуется боль-

Коклюш.

шей антигемофильной активностью и Т1/2,

Дифтерия.

чем сам кларитромицин.

Периодонтальные инфекции.

Макролиды выводятся из организма

Лепра.

главным образом с желчью, подвергаясь

Муковисцидоз.

кишечно-печеночной рециркуляции.

Показания к применению макролидов

Ввиду минимальной почечной экскреции

определяются спектром их активности,

(5—10%) у больных с почечной недостаточ-

фармакокинетическими особенностями,

ностью величина Т1/2 большинства макро-

переносимостью и в определенных случа-

лидов не изменяется и соответствующей

ях противовоспалительным действием.

коррекции режимов дозирования не тре-

Внутриклеточное накопление позволяет

буется. Исключение составляют кларитро-

использовать их при инфекциях, вызван-

мицин и рокситромицин, экскреция кото-

ных внутриклеточными возбудителями.

рых при клиренсе креатинина <30 мл/мин

Высокие концентрации в очаге воспаления

замедляется и требует двукратного умень-

делают их средством выбора при лечении

шения доз или увеличения интервала

инфекций верхних и нижних дыхательных

между приемами ЛС.

путей, органов малого таза, кожи и мягких

При циррозе печени может значитель-

тканей, H. pylori-ассоциированной патоло-

но возрастать Т1/2 эритромицина, спира-

гии (хронический гастрит — пангастрит

мицина и джозамицина, что увеличивает

или антральный, язвенная болезнь).

вероятность развития нежелательных

В настоящее время непредсказуемая

явлений, но не требует изменения режи-

биодоступность и плохая переносимость

ма введения. И только при применении

оральной формы эритромицина ограничи-

рокситромицина в данной клинической

вают его применение случаями лечения

ситуации обсуждается необходимость

урогенитальных инфекций, вызванных

снижения дозы.

C. trachomatis, конъюнктивита у новорож-

107

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

денных, дифтерии, коклюша, листериоза и

Особенности фармакокинетики и про-

эритразмы, назначают его беременным и

филь безопасности спирамицина опреде-

кормящим женщинам. В случае неперено-

ляют и особые показания к его примене-

симости пенициллинов возможно примене-

нию. Препарат может использоваться при

ние эритромицина при лечении гонореи и

периодонтальных инфекциях и гингиви-

сифилиса. Внутривенное введение эритро-

тах, является средством выбора при лече-

мицина оправдано при лечении легионел-

нии токсоплазмоза (T. gondii) беременных

леза, а в комбинации с другими препарата-

и новорожденных. Изучается возможность

ми (бета-лактамами) — в рамках эмпири-

применения макролидов при бронхиаль-

ческой терапии тяжелой внебольничной

ной астме и атеросклерозе.

пневмонии. Однако и в этих случаях оче-

видны преимущества новых макролидов

Профилактика инфекций

(кларитромицина, азитромицина). Послед-

Эритромицин с профилактической целью

ние, наряду с аминопенициллинами и док-

применяется в следующих клинических

сициклином, рассматриваются в качестве

ситуациях: селективная деконтаминация

ЛС выбора в лечении нетяжелой внеболь-

кишечника перед колоректальными опе-

ничной пневмонии.

рациями (кишечнорастворимые формы);

Макролиды являются препаратами ре-

санация носителей C. diphtheriae. Рок-

зерва при лечении неосложненных кокко-

ситромицин применяется с целью профи-

вых инфекций кожи и мягких тканей, ост-

лактики бактериального эндокардита в

рых синуситов, острого среднего отита

группах риска при непереносимости пе-

(бактериологическая

неэффективность

нициллинов. Азитромицин применяется

при отитах, вызванных H. influenzae, до-

для предотвращения вспышек внеболь-

стигает 53—71%) и стрептококкового тон-

ничной пневмонии в организованных

зиллофарингита. В последнем случае они

коллективах

(военнослужащие), маля-

имеют эффективность, схожую с амокси-

рии P. falciparum, P. vivax в эндемиче-

циллином. Однако рост устойчивости воз-

ских очагах, а также с целью санации но-

будителей, в том числе S. aureus и S. pyo-

сителей N. meningitidis. Эффективность

genes, вызванный увеличением потребле-

кларитромицина, рокситромицина, азит-

ния макролидов, требует ограничения их

ромицина доказана в рамках длительной

применения исключительно случаями не-

профилактики MAC-инфекций у боль-

переносимости пенициллинов.

ных СПИДом с выраженным снижением

Кларитромицин является средством вы-

уровня CD4+-лимфоцитов, а также для

бора при терапии H. pylori-ассоциирован-

профилактики церебрального токсоплаз-

ной патологии желудка и двенадцатипер-

моза. Спирамицин применяют для про-

стной кишки. Роль других макролидов, де-

филактики инфицирования плода T. gon-

монстрирующих в высоких дозах сравни-

dii, а также назначают лицам, контакти-

мую бактериологическую эффективность,

рующим с больным менингококковым ме-

требует уточнения.

нингитом.

В последнее время кларитромицин ис-

пользуется и как ключевое средство в сис-

Противопоказания

теме комбинированной терапии Mycobac-

terium avium complex (MAC)-диссемини-

Абсолютные (риск/эффект): гиперчув-

рованных инфекций у ВИЧ-инфицирован-

ствительность немедленного типа; бере-

ных.

менность (кларитромицин).

Макролиды, наряду с фторхинолонами,

Относительные

(риск/эффект): бере-

нашли широкое применение при лечении

менность (мидекамицин, рокситромицин,

заболеваний органов малого таза и уроге-

азитромицин); грудное вскармливание

нитального тракта, вызванных C. trachom-

(азитромицин, кларитромицин, мидека-

atis, N. gonorrhoeae, M. hominis и U. urea-

мицин); тяжелая печеночная недоста-

lyticum.

точность (азитромицин).

108

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

карбамазепин;

Особенности применения

циклоспорин;

Беременность и кормление грудью

вальпроевая кислота;

ЛС, которые могут безопасно применяться

непрямые антикоагулянты.

у беременных, являются эритромицин,

Основной причиной ограничения приме-

спирамицин, азитромицин и джозамицин.

нения макролидов с другими препаратами

В период беременности не рекомендовано

является их взаимодействие с системой

применение кларитромицина, а также

цитохрома Р450 (CYP3A4) в печени и энте-

эритромицина эстолата. Ограничения при-

роцитах.

менения макролидов при грудном вскарм-

Лекарственные взаимодействия макро-

ливании обусловлены исключительно их

лидов с препаратами, имеющими узкую

проникновением в молоко и неизученно-

терапевтическую широту и метаболизи-

стью влияния ряда ЛС на новорожденных.

рующихся с участием CYP3A4 (карбама-

зепин, циклоспорин, терфенадин, астеми-

Возраст до 18 лет

зол, цизаприд и теофиллин), встречаются

Макролиды с успехом могут применяться

наиболее часто. Предпочтительно избегать

у детей до 16-летнего возраста. Исключе-

подобных комбинаций в связи с повышени-

ния: до сих пор не исследованы безопас-

ем риска гепатотоксичности или удлине-

ность и эффективность для детей до 6 мес

ния интервала QT с развитием желудочко-

кларитромицина и суспензии азитромици-

вых аритмий.

на, для лиц до 16 лет — таблеток, капсул,

Риск нежелательных лекарственных ре-

взрослой суспензии и раствора азитроми-

акций возрастает при нарушениях метабо-

цина.

лизма и выведения ЛС (тяжелая печеноч-

ная и почечная недостаточность).

Гериатрия

Влияние на степень всасывания азитро-

Наблюдаемое с возрастом умеренное сни-

мицина оказывают магний или алюминий,

жение выделительной функции почек и

содержащиеся в антацидах.

функций печени не требует коррекции ре-

Комбинация макролидов с другими ан-

жима дозирования макролидов, несмотря

тибиотиками может обеспечить синергид-

на увеличение Т1/2.

ное или аддитивное действие. Комбинация

бета-лактамов, рифампицина с бактери-

Сопутствующая патология

цидными дозами макролидов возможна

Корректировка дозы кларитромицина тре-

при эмпирической терапии тяжелых вне-

буется в случаях выраженной почечной

больничных пневмоний и предназначена

недостаточности

— клиренс креатинина

для действия на атипичные возбудители, в

£ 30 мл/мин. Макролиды следует с осто-

отношении которых неэффективны бе-

рожностью применять при тяжелых пора-

та-лактамы.

жениях печени в связи с возможным хо-

Ввиду идентичности механизма анти-

лестатическим эффектом. Гемодиализ не

микробного действия неадекватным пред-

оказывает клинически значимого влияния

ставляется сочетание макролидов с линко-

на фармакокинетику макролидов.

замидами и хлорамфениколом. Следует

избегать конкурентного назначения эрит-

ромицина с пенициллином в случаях, когда

Взаимодействия

требуется немедленный бактерицидный

Нежелательные сочетания

эффект последнего (менингит, сепсис). Ри-

Астемизол, терфенадин.

фампицин, включаемый совместно с кла-

Линкозамиды, хлорамфеникол.

ритромицином в схемы терапии инфекций,

Повышение сывороточной концентра-

вызванных Mycobacterium spp. и Legionella

ции, возможность токсического эффекта

spp., ускоряет метаболизм и значительно

(кроме 16-членных макролидов):

понижает сывороточную концентрацию

ксантины (исключая диффилин);

последнего.

109

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Комбинированное применение макроли-

Острый холестатический гепатит.

дов возможно с:

Кардиотоксическое действие (удлинение

бета-лактамами;

интервала QT, аритмии).

фторхинолонами;

Псевдомембранозный колит.

аминогликозидами;

Острый интерстициальный нефрит.

рифампицином.

Снижение слуха (обратимое).

Побочные эффекты, требующие

Побочные эффекты

внимания, если они длительно

Макролиды характеризуются хорошей пе-

сохраняются и/или плохо переносятся

реносимостью. Наиболее часто побочные

Аллергические реакции

(крапивница,

эффекты наблюдаются со стороны ЖКТ.

зуд кожи).

В случае применения азитромицина и кла-

Боль в месте введения раствора.

ритромицина их частота редко достигает

Тошнота, рвота, изменение вкуса (кла-

12%, но может доходить до 32% при примене-

ритромицин), боль и неприятные ощу-

нии эритромицина основания. При приме-

щения в животе, диарея.

нении джозамицина, кларитромицина,

Головокружение и головная боль (крайне

спирамицина и высоких доз эритромицина

редко).

(‡4 мг/сут) возможно развитие острого хо-

лестатического гепатита. При проведении

Литература

высокодозной терапии эритромицином в сро-

ки от 1,5 до 8 суток возможно также обрати-

Антибактериальная терапия. Прак-

мое снижения слуха. Высокие дозы эритро-

тическое руководство. Под ред. Стра-

мицина, телитромицина и спирамицина мо-

чунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова

гут вызвать удлинение интервала QT и воз-

С.Н. Москва: Фармединфо; 2002.

никновение желудочковой тахикардии типа

Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макро-

"torsades de pointes". Наблюдаются и пере-

лиды в современной клинической прак-

крестные аллергические реакции ко всем

тике. Смоленск: Русич; 1998.

макролидам. Их характерной чертой (при

Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Совре-

применении азитромицина) является возоб-

менная антимикробная химиотерапия.

новление в отдаленные сроки после прекра-

Руководство для врачей. Москва: Боргес;

щения симптоматической терапии, что тре-

2002.

бует наблюдения в течение 3—4 недель.

Сharles L., Segerti J. Choosing the right

Макролиды могут способствовать изме-

macrolide antibiotic. A guide to selection.

нению биоценоза кишечника. Однако кли-

Drugs 1997; 53: 349-357.

ническое значение это приобретает в очень

Leclercq R. Mechanisms of resistance to

редких случаях при развитии ассоцииро-

macrolides and lincosamides: Nature of the

ванного псевдомембранозного колита, вы-

resistance elements and their clinical im-

званного C. difficile, диареи, вагинального

plications. CID 2002; 34: 482-492.

или орального кандидоза.

Reese R.E., Betts R.F., Gumustop B. Hand-

Несколько чаще непереносимость мак-

book of antibiotics.

3rd ed. Philadelphia:

ролидов наблюдается при их длительном

Lippincott Williams & Wilkins; 2000.

применении или назначении в высоких до-

Retsema J., Fu W. Macrolides: structures

зах. Однако и в этом случае необходимость

and microbial targets. Int J Antimicrob

прекращения терапии отмечена не чаще

Agents 2001; 18 (Suppl 1): 3?10.

чем в 3% случаев.

Rubinstein E. Comparative safety of the

different macrolides. Int J Antimicrob

Побочные эффекты, требующие

Agents 2001; 18: S71—76.

внимания и отмены препарата

Sinisalo J., Mattila K., Valtonen V., Antto-

Аллергические реакции — анафилаксия

nen O., Juvonen J., Melin J., Vuorinen-

и отек Квинке (крайне редко).

Markkola H., Nieminen M.S., for the Clari-

110

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

thromycin in Acute Coronary Syndrome

significance. Drug Saf 1995; 13(2): 105—

Patients in Finland

(CLARIFY) Study

122.

Group. Effect of 3 months of antimicrobial

12. Zhanel G.G., Dueck M., Hoban D.J., Ver-

treatment with clarithromycin in acute

caigne L.M., Embil J.M., Gin A.S., Kar-

non-Q-wave coronary syndrome. Circula-

lovsky J.A. Review of macrolides and ke-

tion 2002; 105: 1555.

tolides. Focus on respiratory tract infec-

10. Van Bambeke F., Tulkens P.M. Macrolides:

tions. Drugs 2001; 61: 443—498.

pharmacokinetics and pharmacodynamics.

13. Zhanel G.G., Walters M., Noreddin A., Ver-

Intern J Antimicrob Agents 2001; 18 (Sup-

caigne L.M., Wierzbowski A., Embill J.M.,

pl): S17—23.

Gin A.S., DouthwaiteS., Hoban D.J. The

11. Von Rosensteil N.A., Adam D. Macrolide

ketolides: a critical review. Drugs 2002; 62:

antibacterials. Drug interactions of clinical

1771—1804.

111

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Линкозамиды

Первым из применяемых в клинической практике

Указатель описаний ЛС

линкозамидов был линкомицин, выделенный в 1963 г.

из Streptomyces lincolnensis. Поскольку это ЛС вызы-

Линкомицин

805

вает значительное число нежелательных реакций, его

Клиндамицин

789

в настоящее время вытесняет клиндамицин. Отличи-

тельной чертой последнего являются лучшая перено-

симость, большая антимикробная активность и высо-

кое сродство к тканям.

Антимикробная активность

Спектр действия линкозамидов включает грамполо-

жительные, ряд грамотрицательных и внутриклеточ-

ных микроорганизмов, а также некоторые микоплаз-

мы и простейшие (табл. 15, 16). Характерная черта

данных ЛС — активность в отношении анаэробов, кро-

ме C. difficile. Основные различия между этими ЛС

касаются чувствительности грамположительных кок-

ков, в отношении которых клиндамицин в восемь раз

активнее линкомицина, а также простейших (T. gondii,

P. falciparum, в т.ч. резистентных штаммов) и грибов

(P. carinii), на которые линкомицин не действует.

Грамположительные аэробы

Линкозамиды высоко активны в отношении стафило-

кокков (в т.ч. продуцирующих пенициллиназу), стреп-

тококков и бацилл. Активность в отношении пеницил-

линоустойчивых штаммов S. pneumoniae, S. pyogenes

вариабельна и нередко снижена. Некоторые штаммы

метициллинорезистентных S. aureus (MRSA) сохраня-

ют чувствительность к клиндамицину. Однако высокая

распространенность S. aureus, устойчивых к клинда-

мицину, делает применение данного ЛС не перспек-

тивным. Это же касается коагулазонегативных стафи-

лококков

(S. epidermidis). Клиндамицин оказывает

умеренно выраженное действие на B. cereus, B. anthra-

cis и L. monocytogenes, хотя клиническое значение это-

го не установлено. Энтерококки, коринебактерии (кро-

ме C. diphtheriae) и N. asteroids резистентны к линко-

замидам.

Грамотрицательные аэробы

Умеренная активность линкозамидов in vitro, имею-

щая неопределенное клиническое значение, определя-

ется в отношении M. catarrhalis, H. influenzae, N. men-

ingitidis и N. gonorrhoeae, а также Campylobacter spp. и

H. pylori. Высоко чувствительна к клиндамицину

M. hominis. На пограничном уровне находится чувстви-

тельность M. pneumoniae и С. trachomatis in vitro, хотя

112

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Таблица 15. Чувствительность микроорганизмов к линкозамидам

Чувствительные

Устойчивые

Высокоустойчивые

высокочувствительные чувствительные

слабочувствительные

Аэробы грамположительные

S. agalactiae

C. diphtheriae

L. monocytogenes

E. faecalis

E. faecium

S. pneumoniae

S. aureus MS

N. asteroides

S. haemolyticus

S. aureus MR

S. pyogenes

S. capitis

S. hominis

S. pneumoniae

S. viridans MR

S. saprophyticus

S. simulans

S. viridans MS

S. warneri

Аэробы грамотрицательные

C. fetus

B. anthracis

Enterobacteriaceae

P. aeruginosa

C. jejuni

H. pylori

H. influenzae

C. trachomatis

M. catarrhalis

Legionella spp.

G. vaginalis

U. urealyticum

M. pneumoniae

H. ducrei

N. gonorrhoeae

M. hominis

N. meningitidis

T. gondii

Y. enterocolitica

Анаэробы грамположительные

A. israelii

Actinomyces spp.

C. botulinum

C. difficile

Lactobacillus spp.

C. perfringes

P. acnes

Eubacterium spp.

Peptostreptococcus spp.

Анаэробы грамотрицательные

B. fragilis

Bacteroides spp.

B. melaninogenicus

Fusobacterium spp.

Mobiluncus spp.

Veillonella spp.

внутриклеточное накопление ЛС может

ces spp., Eubacterium spp., Lactobacillus spp.,

предопределять его клиническую эффек-

Peptostreptococcus spp., Propionobacterium

тивность. Непостоянный эффект оказы-

spp. и Clostridium spp. Клостридии, в отли-

вает клиндамицин на U. urealyticum:

чие от других анаэробов, менее чувстви-

часть штаммов теряет жизнеспособность

тельны к линкозамидам. Наибольшая ва-

в присутствии низких концентраций этого

риабельность характерна для С. difficile,

ЛС, однако относительно большая попу-

МПК90 ЛС в отношении которой находится

ляция микроорганизма устойчива к дан-

в пределах от 4 до > 256 мг/л.

ному ЛС.

Грамотрицательные анаэробы

Грамположительные анаэробы

Наиболее важным с клинической точки

Наряду с высокой антиаэробной активно-

зрения свойством линкозамидов является

стью, линкозамиды характеризуются хо-

высокая активность в отношении предста-

рошей эффективностью в отношении боль-

вителей группы Bacteroides fragilis, а так-

шинства клинических штаммов Actinomy-

же B. melaninogenicus, Veillonella spp. и Fu-

113

содержание .. 5 6 7 8 ..