содержание .. 3 4 5 6 ..

Рациональная антимикробная фармакотерапия - часть 5

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

для природных пенициллинов, и в лечении

или внебольничная) ЛС выбора для эмпи-

соответствующих инфекций эти пеницил-

рической терапии инфекций, вызванных

лины значения не имеют. Другим принци-

этой группой микроорганизмов, могут быть

пиально важным свойством грамотрица-

защищенные пенициллины или цефалос-

тельных микроорганизмов являются ге-

порины II—III поколений.

ны, кодирующие бета-лактамазы класса

При шигеллезе и кишечном сальмонел-

А или С.

лезе реальное клиническое значение из бе-

Способностью к синтезу хромосомных

та-лактамов имеют только аминопеницил-

бета-лактамаз и его характером (консти-

лины, но их роль в связи с распростране-

тутивным или индуцибельным) определя-

нием бета-лактамаз широкого спектра

ется природная чувствительность грамот-

снижается, и альтернативой являются

рицательных микроорганизмов к бе-

фторхинолоны. ЛС выбора для лечения ге-

та-лактамам. В зависимости от типа экс-

нерализованного сальмонеллеза следует

прессии хромосомных бета-лактамаз

считать цефалоспорины III поколения, так

микроорганизмы можно разделить на не-

как бета-лактазы расширенного спектра,

сколько групп.

гидролизующие эти цефалоспорины, у

Первая группа: Escherichia coli, Shigella

сальмонелл до сих пор встречаются крайне

spp., Salmonella spp., Proteus mirabilis,

редко.

Haemophilus spp. У этих микроорганизмов

Вторая группа: Klebsiella spp., P. vul-

продукция хромосомных бета-лактамаз

garis, C. diversus. Они также конститутив-

класса С не определяется или минимальна

но продуцируют незначительное количе-

(конститутивно низкий уровень продук-

ство хромосомных бета-лактамаз, относя-

ции). Они обладают природной чувстви-

щихся к классу А. Несмотря на низкий

тельностью ко всем бета-лактамам, кроме

уровень продукции, эти ферменты гидро-

природных и пенициллиназостабильных

лизуют амино-, карбокси- и частично уре-

пенициллинов; чувствительность к цефа-

идопенициллины, а также цефалоспорины

лоспоринам I поколения варьирует. Hae-

I поколения. Бета-лактамазы P. vulgaris

mophilus spp. к цефалоспоринам I поколе-

тоже эффективно гидролизуют цефалос-

ния не чувствительны.

порины II поколения. Таким образом, на-

Тем не менее реальная активность ами-

ибольшая природная чувствительность у

нопенициллинов, карбокси- и уреидопени-

перечисленных микроорганизмов отмеча-

циллинов и цефалоспоринов I поколения

ется к цефалоспоринам III—IV поколений,

ограничена распространением приобре-

защищенным пенициллинам, монобакта-

тенной резистентности, связанной с про-

мам и карбапенемам.

дукцией бета-лактамаз широкого спектра.

Основным механизмом приобретенной

На территории России частота выявления

резистентности является продукция плаз-

бета-лактамаз у E. coli, P. mirabilis в неко-

мидных бета-лактамаз широкого и расши-

торых случаях (особенно у госпитальных

ренного спектра. Последние ограничивают

штаммов) достигает 50%. Бета-лактамазы

активность не только полусинтетических

расширенного спектра у этих микроорга-

пенициллинов, но и цефалоспоринов II—

низмов встречаются редко. Однако в по-

IV поколений. В общем при внебольничных

следние годы у госпитальных штаммов

инфекциях, вызываемых данной группой

E. coli частота продукции бета-лактамаз

микроорганизмов, цефалоспорины III по-

увеличилась и в некоторых стационарах

коления высокоэффективны; прогнозиро-

может достигать 30%.

вание их эффективности при госпиталь-

В нашей стране частота продукции бе-

ных инфекциях без лабораторных иссле-

та-лактамаз широкого спектра у Haemo-

дований затруднительно.

philus spp. (по данным ограниченных ис-

Защищенные пенициллины не всегда

следований) не превышает 10%.

эффективны в отношении инфекций, вы-

Таким образом, в зависимости от тяжес-

зываемых штаммами, продуцирующими

ти и характера инфекции (госпитальная

бета-лактамазы расширенного спектра.

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

В отношении некоторых штаммов, проду-

фоне элиминации чувствительных микро-

цирующих эти бета-лактамазы, in vitro

организмов). Активность в отношении

проявляет активность цефепим, но данные

штаммов гиперпродуцентов сохраняют

о его клинической эффективности проти-

только цефалоспорины IV поколения и

воречивы. Наиболее надежными бета-лак-

карбапенемы.

тамами в отношении этой группы энтеро-

бактерий являются карбапенемы.

Неферментирующие микроорганизмы

Третья группа: Enterobacter spp., Citro-

Природной устойчивостью ко многим бе-

bacter freundii, Serratia spp., Morganella

та-лактамам обладают Pseudomonas spp.

morganii, Providencia stuartii и P. rettgeri.

(прежде всего P. aeruginosa), Acinetobacter

Это типичные госпитальные патогены,

spp. и некоторые другие неферментирую-

представляющие одну из наиболее слож-

щие бактерии (Burkholderia cepacia), что

ных групп возбудителей в плане воздейст-

связано с низкой проницаемостью их

вия бета-лактамами. У данных микроорга-

внешних структур и продукцией хромо-

низмов выявляется индуцибельная продук-

сомных бета-лактамаз класса С.

ция хромосомных бета-лактамаз класса С.

Активность в отношении P. aeruginosa

Поскольку большинство бета-лактамов

отмечается у карбокси- и уреидопеницил-

разрушается указанными ферментами,

линов, некоторых цефалоспоринов III по-

уровень природной чувствительности бак-

коления (цефтазидим, цефоперазон), це-

терий определяется способностью антиби-

фалоспоринов IV поколения, монобакта-

отиков индуцировать синтез. Аминопени-

мов и карбапенемов (кроме эртапенема).

циллины, цефалоспорины I поколения от-

Приобретенная резистентность этих мик-

носятся к сильным индукторам, поэтому

роорганизмов может быть связана со мно-

вышеназванные микроорганизмы к ним

гими механизмами: продукцией плазмид-

устойчивы. Цефалоспорины II поколения в

ных бета-лактамаз, гиперпродукцией хро-

меньшей степени индуцируют хромосом-

мосомных бета-лактамаз, снижением про-

ные бета-лактамазы класса С, и их актив-

ницаемости клеточной стенки. Часто

ность близка к промежуточной. Цефалос-

наблюдается сочетание перечисленных

порины III—IV поколений, монобактамы,

механизмов.

карбокси- и уреидопенициллины в незна-

Накапливаются данные об устойчивости

чительной степени индуцируют синтез

ко многим бета-лактамам, связанной с их

хромосомных бета-лактамаз и, следова-

активным выведением из микробной клет-

тельно, проявляют высокую активность.

ки (efflux). На практике это приводит к по-

Несмотря на то, что карбапенемы относят-

явлению и распространению штаммов, ус-

ся к сильным индукторам, они не разруша-

тойчивых ко всем бета-лактамам.

ются этими ферментами, следствием чего

Acinetobacter spp. проявляют высокую

является высокая природная активность

природную чувствительность к бета-лак-

данной группы ЛС.

тамам, но в госпитальных условиях проис-

Из механизмов приобретенной резис-

ходит очень быстрая селекция штаммов с

тентности в обсуждаемой группе имеет зна-

приобретенной устойчивостью, механизмы

чение также гиперпродукция хромосомных

которой не всегда известны. Ацинетобак-

бета-лактамаз. Она связана с мутациями в

терии одни из немногих обладают природ-

регуляторных областях генома, приводя-

ной чувствительностью к ингибитору бе-

щими к дерепрессии синтеза фермента.

та-лактамаз — сульбактаму, что объясня-

Особое значение этого механизма устойчи-

ет высокую эффективность ампициллин/

вости состоит в том, что он достаточно часто

сульбактама и цефоперазон/сульбактама

формируется в процессе лечения цефалос-

при этих инфекциях.

поринами III поколения пациентов с тяже-

В определенных условиях (чаще в отде-

лыми госпитальными инфекциями, вызы-

лениях реанимации и интенсивной тера-

ваемых Enterobacter spp., Serratia spp. (се-

пии) на фоне применения карбапенемов с

лекция мутантов-гиперпродуцентов на

максимально широким среди бета-лакта-

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

мов спектром действия в результате эли-

ков с ПСБ ведет к инактивации ПСБ, пре-

минации чувствительных микроорганиз-

кращению роста и последующей гибели

мов возможна селекция видов, продуци-

микробной клетки. Таким образом, актив-

рующих бета-лактамазы класса В (метал-

ность конкретных бета-лактамных анти-

лоэнзимы) и, как следствие, проявляющих

биотиков в отношении отдельных микро-

природную устойчивость к этим антиби-

организмов в первую очередь определяет-

отикам. К таким микроорганизмам отно-

ся их аффинностью (сродством) к ПСБ.

сятся Stenotrophomonas maltophilia, неко-

Чем ниже аффинность взаимодействую-

торые виды Flavobacterium.

щих молекул, тем более высокие концент-

рации антибиотика требуются для подав-

Анаэробные микроорганизмы

ления функции фермента.

Bacteroides fragilis и родственные микро-

Однако для взаимодействия с ПСБ анти-

организмы проявляют достаточно высокую

биотик должен проникнуть через наруж-

природную устойчивость к бета-лактамам.

ные структуры микроорганизма. У грампо-

Большинство других анаэробов высоко-

ложительных микроорганизмов капсула и

чувствительны к бета-лактамам, в том

пептидогликан не являются существенной

числе и к природным пенициллинам.

преградой для диффузии бета-лактамов.

Устойчивость B. fragilis в основном опре-

Практически непреодолим для диффузии

деляется продукцией этими микроорга-

бета-лактамов липополисахаридный слой

низмами хромосомных бета-лактамаз

в наружной мембране грамотрицательных

класса А. Благодаря устойчивости к гидро-

бактерий. Единственным путем для диф-

лизу цефамицины (цефокситин, цефоте-

фузии бета-лактамов служат пориновые

тан, цефметазол) обладают клинически

каналы внешней мембраны, которые пред-

значимой антианаэробной активностью.

ставляют собой воронкообразные структу-

Высокоактивны также защищенные бе-

ры белковой природы и становятся основ-

та-лактамы и карбапенемы, а случаи при-

ным путем транспорта питательных ве-

обретенной устойчивости к ним крайне

ществ внутрь бактериальной клетки. Чем

редки.

больше молекула антибиотика, тем мед-

леннее его диффузия через пориновые ка-

налы.

Механизм действия

Доступ бета-лактамных антибиотиков к

и резистентность

мишени ограничивают также ферменты

Антимикробная активность бета-лакта-

бета-лактамазы, гидролизующие антиби-

мов связана с бета-лактамным кольцом в

отики. В результате межвидового генного

их химической структуре.

переноса бета-лактамазы широко распро-

Мишенью действия бета-лактамных ан-

странены у различных микроорганизмов, в

тибиотиков в микробной клетке являются

том числе патогенных.

траспептидазы и карбоксипептидазы —

У грамотрицательных микроорганизмов

ферменты, участвующие в синтезе основ-

бета-лактамазы локализуются в пери-

ного компонента наружной мембраны

плазматическом пространстве, между на-

грамположительных и грамотрицательных

ружной и внутренней мембранами, а у

микроорганизмов — пептидогликана. Бла-

грамположительных они свободно диф-

годаря способности связываться с пени-

фундируют в окружающую среду.

циллинами и другими бета-лактамами эти

К практически важным свойствам бе-

ферменты получили второе название —

та-лактамаз относятся:

пенициллинсвязывающие белки

(ПСБ).

субстратный профиль — способность к

Молекулы ПСБ жестко связаны с цито-

преимущественному гидролизу тех или

плазматической мембраной микробной

иных бета-лактамов, например, пени-

клетки. Они осуществляют образование

циллинов или цефалоспоринов или кар-

поперечных сшивок.

бапенемов, либо тех и других в равной

Связывание бета-лактамных антибиоти-

степени;

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

локализация кодирующих генов, плаз-

Таблица 5. Характеристика основных

мидная или хромосомная. Эта характе-

бета-лактамаз

ристика определяет эпидемиологию ре-

Класс

Характеристика

зистентности. При плазмидной локали-

зации генов происходит быстрое внутри-

Стафилококковые плазмидные бета-лактамазы

и межвидовое распространение резис-

Гидролизуют природные и полусинтети-

ческие пенициллины, кроме метициллина

тентности, при хромосомной наблюдают

и оксациллина.

распространение резистентного клона;

Чувствительны к ингибиторам

тип экспрессии — конститутивный или

Плазмидные бета-лактамазы грамотрицатель-

индуцибельный. При конститутивном

ных бактерий широкого спектра

типе микроорганизмы синтезируют бе-

Гидролизуют природные и полусинтети-

та-лактамазы с постоянной скоростью,

ческие пенициллины, цефалоспорины I

поколения.

при индуцибельном количество синтези-

Чувствительны к ингибиторам

руемого фермента резко возрастает пос-

Плазмидные бета-лактамазы расширенного

ле контакта с антибиотиком (индукция);

спектра грамотрицательных бактерий

чувствительность к ингибиторам. К ин-

Гидролизуют природные и полусинтети-

гибиторам бета-лактамаз относятся ве-

ческие пенициллины, цефалоспорины I—

IV поколений.

щества бета-лактамной природы с мини-

Чувствительны к ингибиторам

мальной собственной антибактериальной

Хромосомные бета-лактамазы грамотрицатель-

активностью, но способные необратимо

ных бактерий

связываться с бета-лактамазами и, та-

Гидролизуют природные и полусинтети-

ким образом, ингибировать их актив-

ческие пенициллины, цефалоспорины I—II

поколений.

ность (суицидное ингибирование).

Чувствительны к ингибиторам

В результате при одновременном приме-

Гидролизуют природные и полусинтети-

нении бета-лактамов и ингибиторов бе-

ческие пенициллины, цефалоспорины I—

та-лактамаз последние защищают антиби-

III поколений.

Нечувствительны к ингибиторам

отик от гидролиза. Лекарственные формы,

в которых соединены антибиотики и инги-

Эффективно гидролизуют практически

все бета-лактамы, включая карбапенемы.

биторы бета-лактамаз, получили название

Нечувствительны к ингибиторам

ингибиторзащищенных бета-лактамов.

В клиническую практику внедрены три

ингибитора: клавулановая кислота, суль-

ность бета-лактамов ограничивается их

бактам, тазобактам. К сожалению, далеко

концентрациями в крови или очаге инфек-

не все известные бета-лактамазы чувстви-

ции. Если ПСБ не угнетаются при практи-

тельны к ним.

чески достижимых концентрациях анти-

Можно выделить несколько групп бе-

биотиков, то говорят о природной устойчи-

та-лактамаз, имеющих наибольшее прак-

вости микроорганизма. Истинной природ-

тическое значение (табл. 5).

ной резистентностью к бета-лактамам

Таким образом, индивидуальные свойст-

обладают только микоплазмы, так как у

ва отдельных бета-лактамов определяют-

них отсутствует пептидогликан.

ся их аффинностью к ПСБ, способностью

Кроме природной чувствительности

проникать через внешние структуры мик-

(или резистентности), клиническую эф-

роорганизмов и устойчивостью к гидроли-

фективность бета-лактамов определяет

зу бета-лактамазами.

приобретенная устойчивость. Она фор-

Поскольку пептидогликан (мишень дей-

мируется при изменении одного из пара-

ствия бета-лактамных антибиотиков) яв-

метров, определяющих природную чув-

ляется обязательным компонентом мик-

ствительность микроорганизма. Меха-

робной клетки

(кроме микоплазм), все

низмами приобретенной устойчивости

микроорганизмы в той или иной степени

могут быть:

чувствительны к антибиотикам этого клас-

снижение аффинности ПСБ к антиби-

са. Однако на практике реальная актив-

отикам;

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

снижение проницаемости внешних

Клиническое применение

структур микроорганизма;

появление новых бета-лактамаз или из-

Бета-лактамы назначают как в амбулатор-

менение экспрессии имеющихся.

ной практике, так и в стационаре. В схемах

Все эти эффекты становятся результа-

антибактериальной терапии и профилак-

том различных генетических событий: му-

тики при большинстве инфекционных за-

таций в существующих генах или приоб-

болеваний (как внебольничных, так и гос-

ретения новых.

питальных) бета-лактамы приводятся как

ЛС выбора. Место бета-лактамов в анти-

бактериальной терапии указано при опи-

Фармакокинетика

сании отдельных групп ЛС.

Всасывание бета-лактамов различно. Неко-

торые пенициллины

(бензилпенициллин,

Противопоказания

карбокси- и уреидопенициллины) неста-

и предостережения

бильны в кислой среде, поэтому практиче-

ски не всасываются при приеме внутрь и

применяются только парентерально. Среди

Аллергические реакции

цефалоспориновых антибиотиков выделяют

Противопоказаны бета-лактамы только в

ЛС для парентерального (низкое всасыва-

случае документированной гиперчувстви-

ние при приеме внутрь) и перорального

тельности. Аллергические реакции чаще

применения, причем биодоступность по-

отмечаются при применении пенициллинов

следних существенно различается, в том

(5—10%), реже — цефалоспоринов (2%),

числе в зависимости от приема пищи. Кар-

карбапенемов и монобактамов (менее 1%).

бапенемы и монобактамы также имеют

При гиперчувствительности к пенициллину

крайне низкую биодоступность при приеме

в анамнезе существует риск перекрестной

внутрь. Показатели биодоступности бе-

реакции с другими бета-лактамами: частота

та-лактамов, а также другие параметры

аллергических реакций на цефалоспорины

фармакокинетики приведены в таблице 6.

увеличивается до 10% у пациентов с гипер-

В крови бета-лактамы в различной сте-

чувствительностью к пенициллину. При

пени связываются с белками плазмы, пре-

указании в анамнезе на тяжелые реакции

имущественно альбуминами. Объем рас-

гиперчувствительности к пенициллину

пределения бета-лактамов в среднем со-

(анафилактический шок, ангионевротиче-

ставляет около 20 л, что свидетельствует о

ский отек, бронхоспазм) применение других

проникновении ЛС в ткани. Концентрации

бета-лактам не допускается. При указании

бета-лактамов в большинстве тканей орга-

в анамнезе на умеренные реакции к пени-

низма равны 30—70% сывороточных кон-

циллину (крапивница, ринит, эозинофилия

центраций. Бета-лактамы не проникают

и др.) в случае крайней необходимости до-

внутрь клеток макроорганизма. Период

пускается применение цефалоспоринов или

полувыведения большинства бета-лакта-

карбапенемов. В этом случае, ввиду воз-

мов составляет около 2 ч, но имеются иск-

можной перекрестной реакции на другие

лючения: он больше у некоторых цефалос-

бета-лактамы, первое введение антибиоти-

поринов (цефтриаксон, цефотетан, цефик-

ка возможно только в условиях, гаранти-

сим).

рующих оказание неотложной помощи.

Большинство бета-лактамов выводится

с мочой в неизмененном виде, некоторые

Беременность

ЛС частично метаболизируются в печени

Все бета-лактамы относятся к категории В:

(изоксозолинпенициллины, уреидопени-

исследования на животных не выявили токси-

циллины, цефалотин, цефотаксим, цефт-

ческого действия на плод и новорожденного,

риаксон, азтреонам). Цефоперазон в зна-

однако наблюдения на людях не проводились.

чительных количествах выводится с

При необходимости бета-лактамы можно при-

желчью.

менять для лечения инфекций у беременных.

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Таблица 6. Фармакокинетические параметры бета-лактамов

ЛС

Доза (мг),

F, %

Cmax,

Т1/2, ч

AUC,

СВ, %

ВМ, %

Влияние

Био-

способ

мг/л

мг·ч/л

пищи на

транс-

примене-

всасывание

форма-

ния

ция, %

Пенициллины

Азлоциллин

2000, в/в

352

20—40

60—70

8—50

Амоксициллин

500, внутрь

29,2

Нет

10—20

Ампициллин

500, в/м

0,8

51,9

10—50

500, внутрь

5,1

0,8

12,1

Снижение

10—50

Бензилпенициллин

500, в/м

—

4,5

0,6

13,7

20—50

Карбенициллин

1000, в/м

29,8

1,5

94,3

50—60

10—30

Клоксациллин

500, внутрь

7,3

0,8

14,3

Снижение

40—50

Оксациллин

500, в/м

6,5

0,8

8,8

40—50

500, внутрь

0,6

3,6

Снижение

40—50

Пиперациллин

1000, в/в

70,7

20—40

70—80

Тикарциллин

750, в/м

24,1

1,2

71,9

69,5

Феноксиметилпенициллин

500, внутрь

3—3,6

0,74

5,3

Снижение

50—70

Цефалоспорины I поколения

Цефадроксил

500, внутрь

15,4

1,4

49,4

79—84

Нет

Цефазолин

500, в/м

47,1

1,8

18,6

73—87

66—74

Цефалексин

500, внутрь

16,9

0,8

20,9

Нет

Цефалоспорины II поколения

Цефаклор

500, внутрь

50—95

5,3

0,8

Снижение

5—15

Цефамандол

1000, в/м

20,1

0,85

56—78

65—80

Цефокситин

1000, в/в

125

0,5—0,8

56,3

65—79

80—90

Цефуроксим

500, в/м

27,4

1,2—1,5

54,5

33—50

> 90

Цефуроксим аксетил

250, внутрь

6,3

1,2

18,9

Увеличение

Цефалоспорины III поколения

Цефиксим

400, внутрь

3,6

3,1

25,7

22—27

Нет

Цефоперазон

1000, в/в

125,8

1,9—2,7

409

82—93

14—27

Цефотаксим

500, в/м

15,4

1,1

31,4

30—51

55—65

30—50

Цефподоксим проксетил

100, внутрь

30—50

1,34

1,9

7,8

Увеличение

Цефтазидим

1000, в/в

77,4

1,9

147,3

< 10

Цефтибутен

200, внутрь

9,3

1,8—2

43,7

65—77

Снижение

Цефтриаксон

1000, в/в

161,2

6—8

1005

85—95

35—40

Цефалоспорины IV поколения

Цефепим

1000, в/в

74,9

153,7

75—90

Карбапенемы

Имипенем

1000, в/в

54,6

90,8

Меропенем

1000, в/в

61,6

90,8

Эртапенем

1000, в/в

160

> 80

Монобактамы

Азтреонам

1000, в/в

93,5

1,8

222

55—60

70—80

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Нарушение функции почек

Гематологические реакции

Большинство бета-лактамов не оказывает

Такие реакции (лейкопения, тромбоцито-

нефротоксического действия, они безопасны

пения) мало характерны для бета-лакта-

в терапевтических дозах, в частности, у па-

мов.

циентов с заболеваниями почек. Ухудшение

Применение некоторых цефалоспори-

функции почек отмечено при применении

нов и карбоксипенициллинов может при-

первых цефалоспориновых антибиотиков

вести к геморрагическому синдрому. Це-

(цефалоридин). Последующие ЛС были ли-

фалоспорины, имеющие в структуре ме-

шены прямого нефротоксического действия,

тилтиотетразольное кольцо (цефамандол,

за исключением цефалотина, применение ко-

цефотетан, цефоперазон, цефметазол),

торого в сочетании с аминогликозидами мо-

обладают способностью вызывать гипо-

жет сопровождаться определенной нефро-

протромбинемию вследствие нарушения

токсичностью. При использовании метицил-

всасывания витамина К в кишечнике; ре-

лина описано развитие интерстициального

же наблюдаются кровотечения. К этой ре-

нефрита, с лихорадкой, кожной сыпью, эози-

акции предрасполагают недостаточность

нофилией, протеинурией, гематурией. Риск

питания, почечная недостаточность, цир-

развития этого осложнения существенно

роз печени, злокачественные опухоли.

ниже при применении других пеницилли-

Таким пациентам следует с осторожно-

назостабильных пенициллинов

(оксацил-

стью назначать указанные ЛС перед опе-

лин, клоксациллин, диклоксациллин).

рациями.

Развитие геморрагического синдрома на

Гепатотоксичность

фоне применения карбенициллина или ти-

Транзиторное повышение уровня транса-

карциллина связано с нарушением функ-

миназ и щелочной фосфатазы возможно

ции мембран тромбоцитов. Данные ЛС сле-

при применении любых бета-лактамов.

дует также с осторожностью назначать пе-

Эти реакции проходят самостоятельно и не

ред операциями и контролировать время

требуют отмены ЛС. Описано развитие ге-

кровотечения.

патита при использовании оксациллина и

азтреонама. Развитие холелитиаза воз-

Нарушение толерантности

можно при приеме цефтриаксона. Цефтри-

к алкоголю

аксон не следует назначать недоношенным

Дисульфирам-подобные реакции при

новорожденным, так как у него есть спо-

приеме алкоголя могут вызвать цефалос-

собность вытеснять билирубин из связи с

порины, имеющие в структуре метилти-

белками плазмы и вызывать желтуху.

отетразольное кольцо (цефамандол, цефо-

тетан, цефоперазон, цефметазол). Пациен-

Реакции желудочно-кишечного

ты, получающие лечение этими антиби-

тракта

отиками, должны быть осведомлены о

Тошнота, рвота и диарея могут наблюдать-

возможности такой реакции.

ся при применении всех бета-лактамов,

чаще при пероральном применении ампи-

Побочные эффекты

циллина. В редких случаях возможно раз-

витие антибиотик-ассоциированной ди-

Наиболее частые побочные эффекты бе-

ареи, вызванной C. difficile.

та-лактамов приведены в таблице 7.

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Таблица 7. Побочные эффекты бета-лактамов

ЛС

Проявления

Местные реакции

Пенициллины, цефалоспорины

Боль при в/м введении

Все бета-лактамы

Жжение и флебиты при в/в введении

Гиперчувствительность

В большей степени пенициллины

Реакции немедленного типа: анафилактический шок, ан-

гионевротический отек, бронхоспазм.

Отсроченные реакции: крапивница, зуд, эритема, артрит,

эозинофилия, тромбоцитопения, васкулит

Желудочно-кишечные

Все бета-лактамы, особенно ампициллин, амокси-

Тошнота, рвота, диарея

циллин/клавуланат

Любые бета-лактамы (редко)

Диарея, вызванная C. difficile, псевдомембранозный колит

Печеночные

Все бета-лактамы

Повышение трансаминаз, щелочной фосфатазы

Оксациллин, азтреонам

Гепатит

Цефтриаксон

Желтуха, холелитиаз

Интерстициальный нефрит

Оксациллин

Гематурия, протеинурия, лихорадка, эозинофилия

Гематологические

Карбоксипенициллины, некоторые цефалоспорины

Геморрагический синдром

(цефамандол, цефотетан, цефоперазон, цефмета-

зол)

Неврологические

Все бета-лактамы

Головная боль, головокружение, тремор

Большие дозы пенициллинов

Судороги

Нарушение толерантности к алкоголю

Некоторые цефалоспорины (цефамандол, цефоте-

Дисульфирам-подобные реакции: тошнота, рвота, голов-

тан, цефоперазон, цефметазол)

ная боль, головокружение, жар, тахикардия

Суперинфекция

Все бета-лактамы

Вагинальный или оральный кандидоз

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Пенициллины

Основой химической структуры пенициллинов яв-

Указатель описаний ЛС

ляется 6-аминопенициллановая кислота. Все ЛС

этой группы действуют бактерицидно. Пеницил-

Природные

лины разделяют на природные и полусинтетиче-

Бензатин бензилпенициллин

730

ские.

Ретарпен

860

Бензилпенициллин

731

Прокаин пенициллин

Природные

G 3 мега

857

пенициллины

Феноксиметилпенициллин

903

Все природные пенициллины имеют сходную анти-

Оспен

845

микробную активность преимущественно в отношении

Полусинтетические

грамположительных микроорганизмов (стрептококки,

Азлоциллин

705

пневмококки, энтерококки, стафилококки, Bacillus

Амоксициллин

spp., Listeria monocytogenes, Erysipelothrix rhusiopthi-

Оспамокс

844

ae), а также грамотрицательных кокков (менингокок-

Хиконцил

919

ки, гонококки), некоторых анаэробов (Clostridia spp.,

Амоксициллин/клавуланат

717

Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp., Prevotella

Амоксиклав

709

spp., Actinomyces israelii), спирохет (Treponema palli-

Аугментин

726

dum, Borrelia burgdorferi, Leptospira). Грамотрица-

Медоклав

813

тельные микроорганизмы обычно устойчивы, за иск-

Ампициллин

719

лючением Haemophilus ducreyi и Pasteurella multoc-

Ампициллин/оксациллин

ida.

Ампициллин/сульбактам

721

Основной механизм приобретенной резистентности

Диклоксациллин

к природным пенициллинам связан с продукцией бе-

Карбенициллин

776

та-лактамаз. В настоящее время большинство штам-

Клоксациллин

мов стафилококков устойчиво к пенициллину. В по-

Мезлоциллин**

следние годы увеличивается частота устойчивых

Оксациллин

840

Пиперациллин

852

штаммов N. gonorrhoeae.

Пиперациллин/тазобактам

853

Бензилпенициллин нестоек в кислой среде желудка,

Тикарциллин*

поэтому применяется исключительно парентерально.

Тикарциллин/клавуланат

901

Феноксиметилпенициллин стабилен в кислой среде

желудка, его применяют внутрь. Он сходен с бензил-

пенициллином по спектру антимикробного действия,

но менее активен.

Бензилпенициллин имеет короткий период полувы-

ведения. Прокаин пенициллин и бензатин пенициллин

являются пролонгированными формами бензилпени-

циллина, создают депо при внутримышечном введе-

нии и обеспечивают замедленное высвобождение дей-

ствующего начала (пенициллина).

Полусинтетические

пенициллины

Полусинтетические пенициллины делятся на: изокса-

золилпенициллины (пенициллиназостабильные), ами-

нопенициллины, карбоксипенициллины, уреидопени-

циллины, ингибиторозащищенные и комбинированные

(ампициллин/оксациллин).

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Аминопенициллины имеют расширен-

чем объединены в группу "антипсевдомо-

ный по сравнению с природными пеницил-

надных пенициллинов".

линами спектр антимикробной активности,

Карбоксипенициллины по спектру ак-

действуют на некоторые микроорганизмы

тивности сходны с аминопенициллинами

семейства Enterobacteriaceae (преимущест-

(за исключением действия на P. aerugino-

венно внебольничные штаммы), гемофиль-

sa), но активность против грамположи-

ную палочку, Helicobacter pylori, анаэробы

тельных кокков ниже. Карбоксипеницил-

(за исключением B. fragilis). Активность в

лины неактивны в отношении E. faecalis. В

отношении грамположительных и грамот-

отношении анаэробных микроорганизмов

рицательных кокков не уступает таковой

тикарциллин проявляет хорошую актив-

бензилпенициллина. Гидролизуются ами-

ность, за исключением Bacteroides spp.

нопенициллины бета-лактамазами. К ами-

Уреидопенициллины проявляют суще-

нопенициллинам относят ампициллин и

ственно более высокую активность in vitro,

амоксициллин.

чем карбоксипенициллины. По активности

Спектр и уровень активности ампицилли-

в отношении грамположительных бакте-

на и амоксициллина сходны, хотя имеются

рий уреидопенициллины сходны с амино-

некоторые различия in vitro: амоксициллин

пенициллинами, а по действию на грамот-

несколько более активен против пневмокок-

рицательные бактерии значительно их

ков, ампициллин — против шигелл.

превосходят.

Наибольшие различия существуют в

Антипсевдомонадные пенициллины по

фармакокинетике ампициллина и амокси-

активности против P. aeruginosa распола-

циллина. Ампициллин плохо всасывается

гаются в порядке снижения активности

при приеме внутрь, причем пища еще

так: азлоциллин = пиперациллин > тикар-

больше снижает его биодоступность.

циллин > карбенициллин. Эти ЛС эффек-

Амоксициллин обладает высокой биодос-

тивно гидролизуются различными бе-

тупностью, не зависящей от приема пищи.

та-лактамазами (хромосомными и плаз-

Он лучше проникает в некоторые ткани, в

мидными), что существенно ограничивает

частности, в бронхолегочную систему, в

их клиническую эффективность. В настоя-

связи с чем там создаются концентрации

щее время область клинического примене-

ЛС, почти в два раза выше, чем в крови.

ния данных ЛС существенно ограничена

Амоксициллин имеет более высокий пока-

исключительно синегнойной инфекцией с

затель периода полувыведения, поэтому

документированной чувствительностью.

он применяется с интервалом в 8 ч, в отли-

Гораздо большее клиническое значение

чие от ампициллина, который назначают

имеют ингибиторзащищенные антипсевдо-

принимать каждые 6 ч.

монадные пенициллины — тикарциллин/

Клиническое применение ампициллина

клавуланат, пиперациллин/тазобактам.

и амоксициллина сходно, хотя амоксицил-

Применение антипсевдомонадных кар-

лин назначают исключительно внутрь, а

бокси- и уреидопенициллинов требует ос-

ампициллин — внутрь и парентерально.

торожности. Наиболее серьезными побоч-

Парентеральное введение ампициллина

ными реакциями могут быть гипернатрие-

при этом предпочтительнее.

мия, гипокалиемия (особенно при сердеч-

Антипсевдомонадные пенициллины де-

ной или почечной недостаточности) и

лятся на две группы : карбоксипеницилли-

кровоточивость, связанная с развитием

ны (карбенициллин, тикарциллин) и уре-

дисфункции мембран тромбоцитов.

идопенициллины (азлоциллин, мезлоцил-

Все инъекционные формы этих ЛС со-

лин, пиперациллин). ЛС этих двух групп

держат натрий в следующих количествах,

имеют широкий спектр антимикробной ак-

в мэкв/г:

тивности, более широкий, чем у аминопе-

карбенициллин — 4,7;

нициллинов. Они активны в отношении

тикарциллин — 5,2;

многих грамотрицательных бактерий,

азлоциллин — 2,17;

включая синегнойную палочку, в связи с

пиперациллин — 1,98.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Карбоксипенициллины (особенно карбе-

циллинов или антипсевдомонадных пени-

нициллин) применяются в больших суточ-

циллинов с ингибиторами бета-лактамаз,

ных дозах, чем уреидопенициллины, по-

которые не обладают существенной анти-

этому в организм поступает значительное

бактериальной активностью, но необрати-

количество натрия, что может быть опасно

мо связывают различные бета-лактамазы

для больных с сердечной или почечной не-

и таким образом защищают пенициллины

достаточностью. Риск развития гипокалие-

от разрушения такими ферментами. В ре-

мии имеется также при применении кар-

зультате резистентные к пенициллинам

бенициллина, что следует учитывать на-

штаммы микроорганизмов становятся чув-

ряду с возможной гипернатриемией у

ствительными к комбинации данных ЛС с

больных с заболеваниями сердечно-сосу-

ингибиторами. Спектр природной актив-

дистой системы.

ности ингибиторзащищенных бета-лакта-

Наиболее выражен риск кровоточивости

мов соответствует содержащимся в их со-

при применении карбенициллина, в мень-

ставе пенициллинам; различается только

шей степени — тикарциллина и минима-

уровень приобретенной устойчивости.

лен при применении уреидопенициллинов.

Ингибиторзащищенные пенициллины

К ингибиторзащищенным пеницилли-

широко применяются в клинической прак-

нам относят: амоксициллин/клавуланат,

тике, причем амоксициллин/клавуланат и

ампициллин/сульбактам, пиперациллин/

ампициллин/сульбактам — преимущест-

тазобактам, тикарциллин/клавуланат.

венно при внебольничных инфекциях, а

Эти антибиотики представляют собой

тикарциллин/клавуланат и пиперацил-

фиксированные комбинации аминопени-

лин/тазобактам — при госпитальных.

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Цефалоспорины

Цефалоспориновые антибиотики используются в кли-

Указатель описаний ЛС

нической практике с начала 60-х годов ХХ века. Син-

тезировано более 50 ЛС этой группы. В настоящее вре-

I поколение

мя цефалоспорины занимают ведущее место при лече-

Цефадроксил

928

нии различных инфекций в стационаре. В схемах на-

Цефазолин

929

чальной эмпирической терапии инфекций различной

Цефалексин

932

локализации в большинстве случаев отдается пред-

Оспексин

845

почтение ЛС цефалоспоринового ряда, поскольку они:

Цефалотин

933

имеют широкий спектр антимикробной активности,

II поколение

хорошие фармакокинетические характеристики, ни-

Цефаклор

930

зкую токсичность и хорошую переносимость (в том

Цефамандол

934

числе при применении в максимальных дозах);

Цефметазол*

Цефокситин

хорошо сочетаются с другими антибактериальны-

Цефотетан*

ми ЛС;

Цефуроксим

удобны в применении и дозировании (для большин-

Аксетин

707

ства ЛС возможно в/м или в/в болюсное введение с

Кетоцеф

779

интервалом 8—12 ч).

Цефуроксим аксетил

Применение цефалоспоринов ограничивает разви-

тие резистентности микроорганизмов в результате

III поколение

продукции ими бета-лактамаз, особенно в последние

Цефиксим

936

Цефоперазон

938

годы, когда неоправданно, а часто и бесконтрольно ис-

Медоцеф

814

пользуются цефалоспорины.

В зависимости от спектра антимикробной активности

Цефобид

937

цефалоспорины разделяют на поколения. Первые цефа-

Цефотаксим

940

лоспорины появились в клинике в начале 60-х годов ХХ

Клафоран

785

века — сначала цефалоридин, затем цефалотин, цефа-

Тиротакс

902

золин и ряд пероральных ЛС (цефалексин, цефрадин,

Цефподоксим проксетил

цефадроксил, цефаклор). Они были высоко активны

Цефтазидим

942

Цефтибутен

943

преимущественно в отношении грамположительных

Цефтизоксим

944

микроорганизмов (стафилококки, стрептококки, пнев-

Цефтриаксон

945

мококки). Их активность в отношении грамотрицатель-

Лендацин

803

ных возбудителей была ограниченной (в основном E. co-

Мегион

812

li, Salmonella spp., Shigella spp., P. mirabilis). Эти ЛС

Офрамакс

849

легко подвергались гидролизу бета-лактамазами.

С середины 60-х годов ХХ века в клиниках Европы и

IV поколение

Америки увеличилась частота госпитальных инфек-

Цефепим

935

ций, вызванных грамотрицательными микроорганиз-

Максипим

810

мами. В результате были созданы цефалоспориновые

Цефпиром

антибиотики с повышенной активностью в отношении

Ингибиторозащищенные

этих микроорганизмов. Позднее, в 70-е годы, в клини-

Цефоперазон/сульбактам

939

ческой практике появились цефалоспорины II поколе-

Сульперазон

885

ния, а в 80-е годы — ЛС III поколения.

Цефалоспорины II поколения (цефамандол, цефу-

роксим, цефокситин) имели повышенную по сравне-

нию с цефалоспоринами I поколения активность в от-

ношении грамотрицательных возбудителей, прежде

всего H. influenzae, и большую устойчивость к дейст-

вию бета-лактамаз. В то же время эти ЛС сохраняли

высокую активность в отношении грамположительных

содержание .. 3 4 5 6 ..