содержание .. 4 5 6 7 ..

Рациональная антимикробная фармакотерапия - часть 6

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

бактерий. Применение ЛС II поколения

Таблица 8. Сравнительная активность in

при госпитальных инфекциях ограничива-

vitro цефалоспориновых антибиотиков

ли низкая активность в отношении некото-

Поколе-

Активность в отноше-

Устойчивость

рых грамотрицательных микроорганизмов

ния це-

нии бактерий

к действию

(Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia

фалос-

бета-лактамаз гра-

spp., P. rettgeri, Klebsiella spp., P. vulgaris) и

поринов

грамполо-

грамотри-

мотрицательных

жительных

цательных

бактерий

отсутствие природной чувствительности к

названным ЛС у Pseudomonas spp. и Aci-

+/-

—

netobacter spp.

+/-

Появление цефалоспоринов III поколе-

III

ния (цефотаксим, цефтриаксон, цефтази-

дим, цефоперазон), высоко активных в от-

ношении большинства грамотрицательных

микроорганизмов, позволило подобрать

Все цефалоспорины практически лише-

ключ к решению проблемы возрастающей

ны активности против энтерококков, мало-

резистентности госпитальных штаммов

активны против грамположительных ана-

грамотрицательных бактерий и давало оп-

эробов и слабоактивны против грамотри-

ределенные надежды на прогресс в лече-

цательных анаэробов.

нии серьезных инфекций в стационаре.

Природная активность и приобретенная

Действительно, в 80-е годы большинство

резистентность микроорганизмов к цефа-

госпитальных штаммов микроорганизмов

лоспоринам представлены в таблице 8.

проявляло высокую чувствительность к

Цефалоспорины хорошо переносятся.

цефалоспоринам III поколения.

Наиболее частые нежелательные явления

В конце 80-х годов были созданы ЛС IV

при их применении — аллергические ре-

поколения, которые сочетали в себе высо-

акции (2—3%), хотя они возникают суще-

кую активность цефалоспоринов I—II по-

ственно реже по сравнению с пеницилли-

колений в отношении стафилококков и це-

нами. Примерно у 10% больных с гиперчув-

фалоспоринов III поколения в отношении

ствительностью к пенициллину возникают

грамотрицательных микроорганизмов.

перекрестные реакции на цефалоспорины.

На сегодняшний день ЛС IV поколения

Из других нежелательных реакций сле-

имеют наиболее широкий спектр антимик-

дует отметить местную болезненность при

робной активности среди цефалоспорино-

в/м введении цефалоспоринов. Флебиты

вых антибиотиков. Цефалоспорины IV по-

при в/в введении наблюдаются редко (ме-

коления в некоторых случаях проявляют

нее 1%).

активность в отношении тех штаммов En-

Реакции желудочно-кишечного тракта

terobacteriaceae, которые устойчивы к ЛС

встречаются нечасто (около 2%), обычно

III поколения.

при применении оральных ЛС. Паренте-

Таким образом, у цефалоспоринов от I к

ральные цефалоспорины, выделяющиеся с

IV поколению увеличивается активность в

желчью (цефоперазон, цефтриаксон), ча-

отношении грамотрицательных бактерий и

ще вызывают диарею. Описано развитие

пневмококков, и немного снижается актив-

псевдохолелитиаза при применении цефт-

ность в отношении стафилококков от I к III

риаксона. Следует помнить, что при при-

поколению.

менении цефалоспоринов, как и других ан-

Цефалоспорины с выраженной антиана-

тибиотиков, возможно развитие тяжелой

эробной активностью (цефамицины): це-

антибиотик-ассоциированной диареи, вы-

фокситин, цефотетан, цефметазол.

званной C. difficile, и псевдомембранозного

Цефалоспорины с активностью в отно-

колита, хотя частота этого осложнения не-

шении P. aeruginosa и других неферменти-

высока (менее 1%).

рующих микроорганизмов: цефтазидим,

При применении цефалоспоринов I по-

цефоперазон, цефепим, цефоперазон/

коления (цефалоридин) были описаны не-

сульбактам.

фротоксические эффекты, особенно при

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

сочетании этих ЛС с аминогликозидами.

ми I поколения. Пероральные и паренте-

Современные ЛС цефалоспоринов лишены

ральные ЛС по уровню активности суще-

нефротоксических свойств.

ственно не различаются.

Некоторые цефалоспорины, имеющие в

Некоторые цефалоспорины II поколе-

структуре метилтиотетразольную группу

ния, относящиеся к группе цефамицинов

в позиции 3 (цефамандол, цефметазол, це-

(цефокситин, цефотетан), активны в отно-

фоперазон, цефотетан), вызывают дисуль-

шении анаэробных микроорганизмов, но по

фирам-подобные реакции при приеме алко-

сравнению с цефуроксимом менее активны

голя, а также геморрагический синдром в

против аэробных бактерий.

результате нарушения синтеза протромби-

Цефалоспорины III поколения делятся

на и всасывания витамина К в кишечнике.

на парентеральные (цефотаксим, цефтри-

Клиническое значение геморрагическо-

аксон, цефтазидим, цефоперазон) и перо-

го синдрома, появившегося в результате

ральные (цефиксим, цефтибутен, цефпо-

применения этих цефалоспоринов, неве-

доксим проксетил).

лико (реже 1%), но риск возрастает у по-

Цефалоспорины III поколения преиму-

жилых людей и больных с почечной или

щественно активны в отношении грамот-

печеночной недостаточностью, поэтому ре-

рицательных микроорганизмов и стрепто-

комендуется контролировать протромби-

кокков/пневмококков. Антипсевдомонад-

новое время.

ные цефалоспорины III поколения (цефта-

Цефалоспориновые антибиотики не об-

зидим, цефоперазон) активны в отношении

ладают тератогенными или эмбриотокси-

P. aeruginosa и некоторых других нефер-

ческими свойствами и при необходимости

ментирующих микроорганизмов.

могут применяться при лечении беремен-

Цефалоспорины IV поколения имеют

ных.

наиболее широкий спектр активности сре-

Цефалоспорины I поколения делятся на

ди цефалоспоринов, сходный со спектром

парентеральные (цефазолин, цефалотин) и

цефалоспоринов III поколения, но с мень-

пероральные (цефалексин, цефадроксил).

шей устойчивостью возбудителей (ЛС ус-

Цефалоспорины I поколения активны

тойчиво к гидролизу хромосомными бе-

преимущественно против грамположи-

та-лактамазами класса С). Цефепим, кото-

тельных микроорганизмов. Некоторые гра-

рый является парентеральным ЛС, частич-

мотрицательные энтеробактерии (E. coli,

но противостоит гидролизу плазмидными

P. mirabilis) природно чувствительны к це-

бета-лактамазами расширенного спектра,

фалоспоринам I поколения, но приобре-

проявляет высокую активность в отноше-

тенная устойчивость к ним высокая.

нии P. aeruginosa (сравнимую с цефтази-

Спектр пероральных и парентеральных

димом) и других неферментирующих мик-

цефалоспоринов одинаковый, хотя актив-

роорганизмов.

ность немного выше у парентеральных ЛС,

К ингибиторозащищенным цефалоспо-

среди которых наиболее активен цефазо-

ринам относят цефоперазон/сульбактам.

лин.

В отличие от пенициллов только один це-

Цефалоспорины II поколения делятся

фалоспорин применяется в сочетании с ин-

на парентеральные (цефуроксим, цефа-

гибитором бета-лактамаз. Это комбиниро-

мандол, цефокситин, цефотетан, цефмета-

ванное ЛС состоит из цефалоспорина III по-

зол) и пероральные (цефуроксим аксетил,

коления — цефоперазона и ингибитора —

цефаклор).

сульбактама. Спектр его активности более

Цефалоспорины II поколения более ак-

широкий из-за уменьшения частоты устой-

тивны в отношении грамотрицательных

чивости к нему грамотрицательных микро-

бактерий по сравнению с цефалоспорина-

организмов, в том числе и анаэробных.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Карбапенемы

Карбапенемам свойствен наиболее широкий

Указатель описаний ЛС

спектр антимикробной активности среди всех бе-

та-лактамных антибиотиков. Это оптимальные

Имипенем

ЛС для эмпирической монотерапии тяжелых гос-

Меропенем

815

питальных инфекций, в том числе вызванных

Эртапенем

микроорганизмами, резистентными к цефалоспо-

ринам и фторхинолонам. До настоящего времени

в клинической практике применялись имипенем

и меропенем, а с 2003 г. стал также доступен и эр-

тапенем.

Имипенем, первый карбапенемовый антибиотик,

применяется в клинике с 1985 г. Он разрушается в

организме почечным ферментом дегидропепти-

дазой-1, поэтому применяется в лекарственной фор-

ме с ингибитором дегидропептидазы — циластати-

ном в соотношении 1:1. Меропенем устойчив к почеч-

ной дегидропептидазе, поэтому применяется без ин-

гибитора.

Антимикробная активность

Карбапенемы обладают широким спектром антимик-

робной активности, в том числе против аэробных грам-

положительных и грамотрицательных микроорганиз-

мов, а также анаэробов (табл. 9).

Таблица 9. Спектр антимикробной активности

карбапенемов

Активность

высокая

умеренная

низкая

(МПК < 4 мг/л)

(МПК 4—16 мг/л)

или отсутствует

(МПК > 16 мг/л)

Staphylococcus spp. MS

E. faecalis

S. aureus MR

Streptococcus spp.

Acinetobacter spp.* S. epidermidis MR

S. pneumoniae PS и PR

P. aeruginosa*

E. faecium

L. monocytogenes

Pseudomonas spp.* S. maltophilia

N. gonorrhoeae

B. cepacia**

H. influenzae

Enterobacteriaceae

B. fragilis

Bacteroides spp.

Clostridium spp.

Fusobacterium spp.

Peptostreptococcus spp.

* Эртапенем неактивен;

** Меропенем проявляет умеренную активность

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Меропенем in vitro немного активнее

другим антибиотикам с антианаэробным

имипенема и эртапенема в отношении гра-

действием — цефокситину, линкомицину,

мотрицательных бактерий, в том числе

а к карбапенемам и метронидазолу при-

штаммов, резистентных к цефалоспори-

мерно одинакова, за исключением Pepto-

нам III поколения, полусинтетическим пе-

streptococcus spp. (более активны карбапе-

нициллинам и гентамицину. Наибольшее

немы). В отношении анаэробных микроор-

клиническое значение имеет более высо-

ганизмов имипенем, меропенем и эртапе-

кая активность меропенема в отношении P.

нем проявляют сходную активность.

aeruginosa — МПК90 составляет 4 мг/л и

Приобретенная устойчивость к карбапе-

ниже, а у имипенема — 8 мг/л и выше. В

немам возникает редко. Результаты дли-

отношении P. aeruginosa меропенем in vit-

тельного мониторирования показали, что

ro проявляет наиболее высокую актив-

резистентность бактерий к имипенему и

ность среди всех антибиотиков с антипсев-

меропенему существенно не возрастала в

домонадной активностью. Эртапенем не

течение нескольких лет применения этих

обладает активностью против P. aeruginosa

ЛС. В исследованиях, проведенных в Рос-

и других неферментирующих микроорга-

сии, было показано, что грамотрицатель-

низмов (Acinetobacter spp., B. cepacia). В от-

ные бактерии, выделенные в отделениях

ношении Acinetobacter spp. имипенем и ме-

интенсивной терапии наиболее чувстви-

ропенем проявляют сходную активность, в

тельны к карбапенемам среди всех анти-

отношении B. cepacia активен только меро-

бактериальных ЛС.

пенем.

Из механизмов приобретенной резис-

Имипенем и эртапенем in vitro проявля-

тентности у некоторых грамотрицатель-

ют более высокую активность в отношении

ных микроорганизмов (Enterobacter, Citro-

стафилококков, стрептококков и E. faecalis

bacter, Serratia, Klebsiella) наибольшее зна-

по сравнению с меропенемом. В отношении

чение в настоящее время имеет продукция

последнего микроорганизма значения

плазмидных бета-лактамаз широкого и

МПК90 имипенема и эртапенема составля-

расширенного спектра. Они ограничивают

ют 1—2 мг/л, а меропенема — 8 мг/л. Ими-

активность не только пенициллинов, но и

пенем, эртапенем и меропенем проявляют

цефалоспоринов III поколения и частично

высокую активность в отношении штаммов

цефалоспоринов IV поколения. Единствен-

пневмококков, резистентных к пеницилли-

ными бета-лактамными антибиотиками,

ну (МПК90 равно соответственно 0,25; 0,5 и

стабильно сохраняющими активность в от-

1 мг/л). Оксациллинрезистентные штаммы

ношении этих возбудителей, являются

стафилококков устойчивы к карбапене-

карбапенемы.

мам, как и к другим бета-лактамным анти-

В то же время в отделениях интенсивной

биотикам. Карбапенемы, в отличие от це-

терапии на фоне применения карбапене-

фалоспоринов, проявляют высокую актив-

мов в результате элиминации чувстви-

ность в отношении L. monocytogenes —

тельных микроорганизмов возможна се-

микроорганизма, имеющего значение в

лекция видов, продуцирующих бета-лак-

этиологии менингита у новорожденных.

тамазы класса В (металлоэнзимы) и, как

Карбапенемы проявляют высокую ак-

следствие, проявляющих природную ус-

тивность в отношении анаэробных микро-

тойчивость к этим антибиотикам. К таким

организмов. Чувствительность анаэробных

микроорганизмам относятся S. maltophilia

бактерий к карбапенемам выше, чем к

и некоторые виды Flavobacterium.

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Монобактамы

Эта группа представлена единственным антибиоти-

Указатель описаний ЛС

ком — азтреонамом, проявляющим активность только

в отношении грамотрицательных бактерий и имею-

Азтреонам

706

щим в настоящее время ограниченное применение в

клинике.

Описание азтреонама помещено в Разделе III.

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Аминогликозиды

Аминогликозиды — одна из старейших групп ан-

Указатель описаний ЛС

тибиотиков природного или полусинтетического

происхождения. Их молекулы содержат аминоса-

Амикацин

708

хара, соединенные гликозидной связью с аглико-

Гентамицин

742

новым фрагментом. В настоящее время группа

Канамицин

775

аминогликозидов насчитывает примерно 10 ЛС.

Неомицин

831

Нетилмицин

832

Стрептомицин

883

Аминогликозиды активны в отношении большинства

Тобрамицин

грамположительных, грамотрицательных микроорга-

низмов и не действуют на анаэробы. Некоторые из них

действуют на микобактерии туберкулеза и атипичные

микобактерии, синегнойную палочку, ряд простейших

(мономицин). Они обладают ото- и нефротоксическими

свойствами, способны вызывать нейромышечную бло-

каду, различные неврологические реакции. Однако по-

бочные эффекты возникают в основном при неадек-

ватном дозировании; частота их развития может зави-

сеть от величины вводимой дозы, кратности введения,

некорректированности схем лечения при почечной не-

достаточности и пр.

Антимикробная активность

Аминогликозиды обладают широким спектром анти-

микробного действия. Особенно чувствительны к этим

антибиотикам грамотрицательные бактерии, в мень-

шей степени — грамположительные (табл. 10). Ами-

ногликозиды I поколения (стрептомицин, канамицин)

проявляют наибольшую активность против M. tubercu-

losis и некоторых атипичных микобактерий; аминогли-

козиды II (гентамицин, тобрамицин) и III (амикацин,

нетилмицин) поколений более действенны в отноше-

нии P.aeruginosa. К аминогликозидам устойчивы ана-

эробы (Clostridium spp., Bacteroides spp.); к ним умерен-

но чувствительны или устойчивы Streptococcus spp.,

большинство внутриклеточных микроорганизмов.

Механизм действия

Аминогликозиды относятся к ингибиторам синтеза

белка на стадии связывания с 30S субъединицей бак-

териальной рибосомы. В процессе связывания нару-

шается порядок чередования аминокислот при считы-

вании генетического кода на уровне "информационная

РНК—белок". В дальнейшем "ошибочные" аминокисло-

ты инкорпорируются в растущие пептидные цепи с об-

разованием неполноценных белковых молекул, не вы-

полняющих функций бактериальных протеинов (на-

рушение проницаемости клеточных мембран, неполная

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Таблица 10. Антимикробная активность аминогликозидов in vitro

Микроорганизмы

Гентамицин Нетилмицин

Тобрамицин

Амикацин

Канамицин

Стрептомицин

Грамотрицательные аэробные бактерии

Acinetobacter spp.

Enterobacter spp.

E. coli

H. influenzae

K. pneumoniae

M. catarrhalis

M. morganii

N. gonorrhoeae

N. meningitidis

P. aeruginosa

P. mirabilis

P. rettgeri

P. stuartii

Salmonella spp.

Shigella spp.

Serratia marcescens

S.maltophilia

Грамположительные аэробные бактерии

S. aureus

S. epidermidis

S. pyogenes

S. pneumoniae

E. faecalis

Nocardia spp.

Микобактерии

M. tuberculosis

M. avium-intracellulare

Анаэробы, хламидии - устойчивы

++ — высокочувствительные; + — чувствительные; + — слабочувствительные; - — устойчивые

бактерицидность) и других функций клет-

бактероиды). Предполагают, что связыва-

ки, поддерживающих ее жизнеспособ-

ние с мембранными структурами и про-

ность. Процесс связывания аминогликози-

никновение препарата в клетку осуществ-

дов с клеткой энергозависим и включает в

ляются за счет энергии аэробного метабо-

себя связывание антибиотиков, а также

лизма.

формирование комплексов с мембранными

структурами и респираторными хинонами,

Резистентность

проникающими в клетку и обеспечиваю-

щими доставку мембраносвязанных ами-

Развитие приобретенной устойчивости

ногликозидов к рибосоме. Показано, что

микроорганизмов к аминогликозидам от-

отсутствие в клетке респираторных хино-

носится к середине 70-х гг. ХХ столетия и

нов коррелирует с устойчивостью к ами-

обусловлено широким применением этих

ногликозидам

(анаэробы

— клостридии,

препаратов. Распространению аминогли-

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

козидорезистентности способствует рост

тойчивость к аминогликозидам, возрас-

числа штаммов грамотрицательных мик-

тание которой вызвано хромосомными

роорганизмов с плазмидной детерминаци-

мутациями в процессе терапии этими ан-

ей устойчивости к бета-лактамам

(бе-

тибиотиками. Высокая плазмидная или

та-лактамазы расширенного спектра), ко-

хромосомная резистентность к гентами-

торые одновременно кодируют и устойчи-

цину описана у Streptococcus spp. Пробле-

вость к аминогликозидам.

ма устойчивости к гентамицину и другим

Основным механизмом возникновения

аминогликозидам наиболее актуальна

устойчивости к аминогликозидам является

для энтерококков в связи с их исходной

их ферментативная инактивация специ-

гентамицинрезистентностью

(МПК

5—

фическими энзимами, модифицирующи-

125 мг/л).

ми эти антибиотики. Измененные таким

Изменение мишени аминогликозидов

образом аминогликозиды теряют способ-

(30S субъединица рибосом) интерфериру-

ность связываться с рибосомами и нару-

ет с возможностью их связывания с рибо-

шать синтез белка. Существует три класса

сомами и нарушения синтеза белка. Устой-

энзимов, модифицирующих аминоглико-

чивость к стрептомицину наиболее высока,

зиды: ацетилтрансферазы (ААС), адени-

поскольку он связывается с единственным

лилтрансферазы (ANT) и фосфотрансфе-

сайтом на 30S субъединице рибосом. Все

разы (APH).

другие аминогликозиды вступают во мно-

Клинические штаммы энтеробактерий

жественные связи с сайтами рибосом и вы-

несут плазмиды расширенного спектра,

сокая резистентность к препаратам на-

которые могут быть ответственны за ус-

блюдается редко. Клиническое значение

тойчивость к гентамицину, амикацину и

устойчивости данного типа незначительно.

др. Плазмиды, кодирующие устойчивость

Нарушение проницаемости клеток.

к аминогликозидам, бывают конъюгатив-

Проникновение аминогликозидов в клетки

ными или неконъюгативными, локализо-

проходит в 3 стадии, включающие их ассо-

ванными в транспозонах, транслоцирую-

циации с наружной поверхностью цито-

щихся не только из одной плазмиды в

плазматической мембраны на электроста-

другую, но и в бактериальную хромосому,

тической основе. Нарушение транспорти-

в бактериофаг и т. д. Эта мобильность пе-

ровки аминогликозидов в клетку на каж-

редачи может обусловливать быстрое и

дой из стадий приводит к нарушению их

одновременное распространение устой-

связывания с рибосомами и подавлению

чивости к антибиотикам различных

синтеза белка.

групп.

У некоторых штаммов P. aeruginosa и

Аминогликозидомодифицирующих фер-

других грамотрицательных микроорганиз-

ментов известно более 50. Каждый из них

мов устойчивость к аминогликозидам мо-

имеет уникальный субстратный профиль,

жет быть связана с мутациями в системе

что определяет возможность комбинаций

цитохром респираторных хинонов или

устойчивости к различным аминогликози-

уменьшением синтеза компонентов элек-

дам. Существует, по меньшей мере, 4 типа

тронно-транспортной цепи.

AAC, которые модифицируют аминогли-

Устойчивость к аминогликозидам фор-

козиды путем ацетилирования. Аденили-

мируется медленнее, чем к другим антиби-

рование вызывают не менее пяти групп

отикам широкого спектра действия (на-

ANT; фосфорилирующих энзимов (APH)

пример, к цефалоспоринам). Некоторые

насчитывается больше десяти. Действие

клинические штаммы микроорганизмов

большинства из них имеет видовую на-

формируют неполную перекрестную ус-

правленность.

тойчивость (стрептомицинустойчивые ми-

Число аминогликозидмодифицирующих

кобактерии туберкулеза сохраняют чувст-

ферментов у грамположительных микро-

вительность к канамицину, а гентамици-

организмов существенно меньше. У S. au-

нустойчивые синегнойные палочки — к

reus отмечена высокая мутационная ус-

амикацину).

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Таблица 11. Максимальные (Cmax)

Фармакокинетика

и минимальные (Сmin) концентрации

Аминогликозиды практически не всасы-

аминогликозидов в крови при повторном

ваются в ЖКТ. По особым показаниям

применении

(кишечные инфекции, селективная де-

ЛС, доза, мг

Cmax*,

Cmin,

Токсический

контаминация кишечника) внутрь назна-

мг/л

уровень (мг/л)**

чают неомицин и канамицин. Время до-

Гентамицин, 80

6—8

£ 0,8—1,2

> 10

стижения пиковых концентраций в крови

Тобрамицин, 80

6—8

£ 0,8—1,2

> 10

(Tmax) составляет 30 мин после окончания

Амикацин, 500

20—30

> 4—16

> 35

в/в инфузии и 1—1,5 ч после в/м вве-

Нетилмицин, 80

6—8

£ 0,8—1,2

> 10

дения. Фармакокинетика аминогликози-

дов среднепролонгированная, Т1/2 в крови

* Через 0,5 ч после 30 мин инфузионного введения

после однократного введения составляет

** Пограничное значение Cmax в крови при стандартных

схемах введения, превышение которого может со-

у взрослых 2—2,5 ч, у детей это время

провождаться токсическими реакциями

увеличивается

(в связи с возрастной

незрелостью механизмов экскреции) и

ние уровня препаратов в сыворотке крови

может достигать у новорожденных первых

и возрастает площадь под фармакокине-

дней жизни 15—18 ч, снижаясь на 21-й

тической кривой. Это обусловливает бо-

день после рождения до 6 ч. При традици-

лее продолжительное действие на возбу-

онном введении (каждые 8 ч) терапевти-

ческие концентрации аминогликозидов

дитель высоких концентраций препарата,

поддерживаются в крови в течение 8—10 ч

большее отношение Сmax/МПК и увеличе-

(табл. 11).

ние времени постантибиотического эф-

Связывание белками сыворотки низкое

фекта (ПАЭ), составляющее 5—7 ч и бо-

(10—25%), увеличивается при снижении

лее при однократном введении (при вве-

концентрации двухвалентных катионов

дении 3 раза в сутки продолжительность

(кальция и магния), а при их отсутствии

ПАЭ составляет 1—2 ч). При однократном

может достигать 70%.

введении аминогликозиды меньше куму-

При рекомендуемом в последние годы

лируют в корковом слое почек, т.е. их ток-

однократном введении взрослым аминог-

сичность снижается без уменьшения эф-

ликозидов II и III поколений в/м или в/в в

фективности.

полной суточной дозе (гентамицин, тобра-

Основные фармакокинетические пара-

мицин — 4—5 мг/кг, амикацин — 15 мг/

метры аминогликозидов представлены в

кг) происходит кратковременное повыше-

таблице 12.

Таблица 12. Фармакокинетические параметры аминогликозидов

ЛС

Способ

Сmax,

Tmax, ч

T1/2, ч Биодоступность (F),%

СВ, % ВМ, %

применения,

мг/л

доза, мг

Амикацин

в/в 500

20—30

0,5

—

4—5

в/м 500

1—1,5

Гентамицин в/в 80

0,5

—

£ 10

60—100

Канамицин

в/м 1000

15—20

1—1,5

Плохо всасывается при приеме внутрь

£ 10

Нетилмицин в/в 80

10—15 0,5

—

£ 10

> 80

в/м 80

1—1,5

Стрептомицин

в/м 500

40—45

1—1,5

—

£ 35

> 90

Тобрамицин

10—12 0,5 — в/м

—

£ 10

> 90

0,5 — в,в

1—1,5 в/м

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Проникновение аминогликозидов

благоприятны с точки зрения лечения пи-

в ткани

елонефрита, но, с другой стороны, они явля-

В ткани печени, почек, скелетной муску-

ются причиной нефротоксичности.

латуре создаются высокие концентрации

антибиотиков; препараты накапливают-

Место в антимикробной терапии

ся и длительно обнаруживаются после

прекращения введения в корковом слое

Показания

почек.

Клиническое значение аминогликозидов

В плевральном, перикардиальном экссу-

определяется высокой активностью в от-

дате концентрация превышает 50% от

ношении большинства аэробных грамотри-

содержания в сыворотке крови; концент-

цательных возбудителей. Их назначают

рация в перитонеальном экссудате при

эмпирически в виде монотерапии, но чаще

перитоните, в асцитической жидкости

в комбинации с бета-лактамами, антиана-

при циррозе печени может составлять

эробными препаратами в зависимости от

90%, в бронхиальном секрете — 25—50%.

локализации процесса и предполагаемых

Проникает через плаценту.

возбудителей при:

При отсутствии воспаления аминоглико-

госпитальных инфекциях разной лока-

зиды плохо проникают через ГЭБ. При

лизации;

воспалении менингеальных оболочек

сепсисе;

проницаемость ГЭБ увеличивается, и

интраабдоминальной инфекции;

концентрация в СМЖ может составлять

послеоперационных гнойных осложне-

20—50% от содержания в сыворотке

ниях;

крови.

подозрении на сепсис у больных с нейт-

В полиморфноядерных лейкоцитах ан-

ропенией;

тибиотики обнаруживаются в концент-

эндокардите;

рациях, составляющих £ 70% от внекле-

тяжелых формах пиелонефрита;

точных концентраций.

инфицированных ожогах;

септическом артрите, вызыванном гра-

Выведение аминогликозидов

мотрицательными микроорганизмами;

Аминогликозиды в организме не метаболи-

после операций на костях и суставах в

зируются и не инактивируются, они выво-

комбинациях с бета-лактамными анти-

дятся почками путем клубочковой фильт-

биотиками, антианаэробными препара-

рации. Скорость выведения зависит от воз-

тами по показаниям;

раста, функции почек, сопутствующей па-

туберкулезе: стрептомицин, канамицин

тологии. У лиц пожилого возраста, а также

(при устойчивости к стрептомицину);

новорожденных, особенно у недоношенных,

опасных инфекционных заболеваниях

выведение замедляется. Почечный клиренс

(чуме, туляремии);

аминогликозидов составляет £ 60 мл/мин.

инфекциях мочевыводящих путей, вы-

В течение первых 1—2 дней с мочой выде-

званных грамотрицательными микроор-

ляется около 40% введенной дозы. В после-

ганизмами (P. aeruginosa, Klebsiella spp.,

дующие дни, по мере установления равно-

Citrobacter spp, Enterobacter spp.) при не-

весия концентраций в сыворотке и тканях,

эффективности других, менее токсич-

экскреция с мочой возрастает и в конце ле-

ных антибиотиков.

чения дневная доза экскретируется полно-

Сочетания аминогликозидов с бета-лак-

стью. Концентрация аминогликозидов (кро-

тамами могут предупреждать развитие ус-

ме стрептомицина) в корковом слое почек

тойчивости микробов в процессе лечения

превышает сывороточную в 100 и более раз.

благодаря бактерицидному синергизму. В

Их накопление в мозговом слое почек и в со-

стационаре при подозрении на гентамицин-

сочках определяются в тканях почек в тече-

резистентность грамотрицательных бакте-

ние 25 дней после окончания лечения. Высо-

рий вместо гентамицина и тобрамицина в со-

кие уровни аминогликозидов в тканях почек

ставе первоначальной эмпирической терапии

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

назначают амикацин; при подозрении на ме-

Беременность — проявление ото- и не-

тициллинрезистентность коагулазонегатив-

фротоксичности у плода.

ных S. epidermidis, S. aureus — ванкомицин.

Гериатрия — нефротоксичность и ней-

При тяжелом сепсисе с бактериологически

ротоксичность при передозировке, а

подтвержденным диагнозом

(грамотрица-

также вследствие возрастных слуховых

тельные бактерии) без нейтропении аминог-

и вестибулярных расстройств. Для

ликозиды применяют в сочетании с бета-

предотвращения побочных реакций у

лактамами (цефотаксимом, цефтриаксоном).

пожилых следует применять аминогли-

При инфекциях средней тяжести доста-

козиды при постоянном контроле функ-

точно монотерапии аминогликозидами.

ций почек и регулярном аудиометриче-

Аминогликозиды не назначаются при фак-

ском контроле.

торах риска, способствующих проявлению

токсичности этих антибиотиков.

Взаимодействия

При терапии смешанной инфекции ма-

лого таза, в зависимости от чувствитель-

Аминогликозиды нельзя вводить в одном

ности возбудителей, аминогликозиды со-

шприце или инфузионной системе с дру-

четают с антианаэробными препаратами

гими лекарственными препаратами из-за

(клиндамицином, метронидазолом)

возможной физико-химической несов-

При подтвержденной синегнойной ин-

местимости.

фекции различной локализации аминогли-

Одновременное или последовательное

козиды показаны в сочетании с антисинег-

назначение аминогликозидов и других

нойными пенициллинами

(пиперацилли-

ЛС (всех аминогликозидов, ванкомицина

ном, пиперациллин/тазобактамом) либо

и других гликопептидов, полимиксинов,

цефалоспоринами III (цефтазидимом) или

амфотерицина В, фуросемида, этакри-

IV (цефепимом) поколения.

новой кислоты и др.), обладающих ото-

или нефротоксическими свойствами, мо-

Профилактика инфекций

жет усиливать эти эффекты.

Аминогликозиды используют для:

Одновременное назначение аминоглико-

профилактики инфекций у больных с

зидов со средствами для ингаляционного

нейтропенией;

наркоза, сульфатом магния и др. может

профилактики и лечения микобактери-

увеличивать частоту и выраженность

оза, вызываемого M. avium intracellulare

симптомов нейро-мышечной блокады, в

complex у больных с ВИЧ-инфекцией

редких случаях наблюдаемых при лече-

(липосомальная форма гентамицина).

нии аминогликозидами.

Совместное применение нестероидных

противовоспалительных препаратов и

Противопоказания

аминогликозидов может замедлять вы-

и предостережения

ведение последних из организма с воз-

Гиперчувствительность.

никновением специфических побочных

Поражения VIII пары черепных нервов,

эффектов.

вестибулярные нарушения, расстройст-

ва слуха.

Побочные эффекты

Нарушение выделительной функции по-

чек.

Основные группы побочных эффектов:

Развитие тяжелых нейтропенических

токсичность;

реакций — опасность передозировки.

нефротоксичность;

Ступор, угнетение дыхания и др. — воз-

нейромышечная блокада.

можность развития комы.

Аллергические реакции и местно-раз-

Ботулизм, миастения, паркинсонизм —

дражающее действие

(при технически

повышение риска развития нейромышеч-

правильном введении препаратов) наблю-

ной блокады.

даются редко.

100

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Нефротоксичность — аминогликозиды из-

рез плаценту и возрастной незрелостью ме-

бирательно концентрируются в клетках кор-

ханизмов выведения), если это не вызвано

кового слоя почек и могут вызывать струк-

жизненными показаниями. Во время тера-

турные и функциональные изменения в

пии аминогликозидами нельзя назначать

проксимальных канальцах. При умеренных

другие ото- и нефротоксичные препараты.

дозах препаратов наблюдается набухание

Нейромышечная блокада возникает пре-

эпителия канальцев, при высоких — острый

имущественно у взрослых при введении

канальцевый некроз. Электронно-микроско-

обычных доз аминогликозидов. Проявляется

пическое исследование в эксперименте пока-

дыхательной недостаточностью, вплоть до

зало, что эти изменения возникают уже пос-

полной остановки дыхания, почечной недо-

ле 2 дней лечения аминогликозидами. Энзи-

статочностью, снижением уровня кальция в

мурия

(аланинаминопептидазы) является

крови, резкой слабостью даже при коротких

ранним признаком нефротоксичности. Повы-

курсах терапии аминогликозидами. Этот эф-

шение уровня креатинина сыворотки служит

фект описан при передозировке ранних ами-

предвестником поражения нефрона и нару-

ногликозидов

(стрептомицин, канамицин),

шения его функции. Наблюдаются также ги-

вводимых внутрибрюшинно. При лечении

покалиемия, глюкозурия, гипокальциемия,

гентамицином синдром может развиваться

алкалоз, индуцируемые аминогликозидами.

на фоне недиагностированной миастении,

К факторам риска относятся длительное

маскируя это заболевание. Факторами риска

лечение высокими дозами, сочетание с

являются одновременное применение мио-

другими нефротоксичными препаратами,

релаксантов, паркинсонизм и пр.

пожилой возраст и др.

При возникновении симптомов нейромы-

Для предупреждения нефротоксичнос-

шечной блокады показано в/в введение

ти необходим постоянный контроль функ-

раствора кальция хлорида, антихолинэс-

ции почек: анализы мочи

(энзимурия,

теразных препаратов; при необходимости

протеинурия), крови с определением кон-

проводят реанимационные мероприятия.

центрации креатинина, фармакокинети-

Другие проявления реакций ЦНС — эн-

ческий мониторинг концентраций аминог-

цефалопатия, парестезии, общая слабость,

ликозидов в крови. Выраженность симп-

головная боль и др.

томов нефротоксичности дозозависима,

Аллергические реакции — кожные сыпи,

обычно они обратимы.

при парентеральном введении и местном

Ототоксичность — тяжелое проявление

применении (мази, аэрозоли, капли и др.)

побочного действия аминогликозидов. При

возникают редко.

нормальной выделительной функции и со-

блюдении рекомендуемых доз, стандарт-

Литература

ной продолжительности лечения, лабора-

торном и инструментальном контроле раз-

1. Davis B.D. J Antimicrob Chemother. 1988;

вивается редко. Слуховые и вестибулярные

22: 1—12.

расстройства, выражающиеся в наруше-

2. Nichols W.W. J Antimicrob Chemother

нии координации движений, головокруже-

1989; 23: 673—681; Taber H.W., Mueller

нии, атаксии, нарастающей глухоте, обус-

J.P., Mieller P.F., et al. Microb Rev 1987;

ловлены проникновением аминогликозидов

51: 431—452.

в перилимфу с поражением сенсорных кле-

3. Anti-infective agents and their use in ther-

ток внутреннего уха и их деструктивными

apy. Seventh Edition, Edd J’Grady F.,

изменениями. Профилактику этих ослож-

Lambert H.P., Finch R.G., Greenwood D.

нений обеспечивают лабораторный и ауди-

Churchill. Livingstone USA 1997. Antibiot-

ометрический контроль, проводимый не ре-

ic and Chemotherapy. 1997, 987, 165—201.

же 2 раз в неделю, мониторинг концентра-

4. Mc. Cormack J.P., Jevesson P.J. A critical

ций препаратов в крови. Аминогликозиды

re-evaluation the therapeutic range of

не следует назначать беременным, ново-

aminoglycosides. Clin Infect Dis 1992; 145:

рожденным (в связи с проникновением че-

320—328.

101

содержание .. 4 5 6 7 ..