содержание .. 9 10 11 12 ..

Рациональная антимикробная фармакотерапия - часть 11

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

неспецифическом язвенном колите, болез-

вышена, т.к. ферментные системы печени

ни Крона, ревматоидном артрите. Основ-

еще не полностью сформированы.

ное терапевтическое значение при этих за-

болеваниях имеет

5-амино-салициловая

Гериатрия

кислота, высвобождающаяся в процессе

У пациентов пожилого возраста необходи-

восстановительного расщепления салазо-

мо учитывать функциональную недоста-

сульфаниламидов. Сульфаниламиды час-

точность почек и печени, что может повы-

тично дополняют ее действие, оказывая

сить риск побочных реакций, особенно

антимикробное и противовоспалительное

кожных и гематологических.

действие.

Нарушение функции почек

Замедляется выведение не только исход-

Противопоказания

ного сульфаниламидного препарата, но и

Гиперчувствительность.

его метаболитов, повышается риск побоч-

Заболевания кроветворной системы.

ных реакций, возможно развитие интер-

Нарушения функции почек, печени.

стициального нефрита и некроза почечных

Заболевания щитовидной железы.

канальцев. При почечнокаменной болезни

Беременность.

повышается риск развития кристаллурии,

Кормление грудью.

связанной с сульфаниламидным ЛС.

Ранний детский возраст (до 3 мес).

Нефротоксичность может проявиться

при использовании сульфаниламидов ко-

роткой продолжительности действия (кро-

Особенности применения

ме уросульфана, так как он не подвергает-

Беременность

ся ацетилированию).

ЛС проходят плацентарный барьер. Все

сульфаниламиды по классификации FDA

Нарушение функции печени

относятся к категории С и не рекоменду-

Нарушается метаболизм сульфанилами-

ются для применения у беременных; на по-

дов, что может привести к повышению

здних сроках беременности могут вызвать

концентрации ЛС в крови и к побочным ре-

у плода ядерную желтуху, поэтому не ре-

акциям, связанным с передозировкой де-

комендуется их применение и во время ро-

по-сульфаниламидов.

дов.

Аллергические реакции

Кормление грудью

Аллергия к сульфаниламидам носит пере-

ЛС хорошо проникают в грудное молоко и

крестный характер в пределах данного

могут вызвать у детей раннего возраста

класса веществ и родственных по структу-

ядерную желтуху, а в случае дефицита

ре ЛС — фуросемида, тиазидных диурети-

глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы — гемо-

ков, ингибиторов карбоангидразы, произ-

литическую анемию. При применении

водных сульфанилмочевины. В группу ри-

сульфаниламидов грудное вскармливание

ска входят также пациенты с различными

следует прекратить.

аллергическими реакциями в анамнезе.

Педиатрия

Заболевания кроветворной системы

ЛС противопоказаны детям до 3 мес. Риск

Метгемоглобинемия чаще всего возникает

побочных реакций у новорожденных и де-

у детей первого года жизни. При этом ос-

тей раннего возраста связан с вытеснением

ложнении снижается кислородная емкость

из связывания с белками плазмы билиру-

крови (возникает гипоксия, метаболиче-

бина, который может вызвать ядерную

ский ацидоз).

желтуху. Риск ядерной желтухи у ново-

Метгемоглобинемия и гемолитическая

рожденных объясняется еще и тем, что

анемия могут возникнуть у пациентов с

концентрация ЛС в крови может быть по-

врожденными формами энзимопатий (де-

150

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

фиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогена-

риск кристаллурии в связи с повышением

зы), особенно при одновременном приеме

кислотности мочи.

сульфаниламидов с некоторыми другими

Не следует применять сульфаниламиды

препаратами — парацетамолом, ацетилса-

одновременно с эстрогенсодержащими пе-

лициловой кислотой, фурадонином, фура-

роральными контрацептивами: возможно

золидоном, викасолом, хинидином).

ослабление контрацептивного действия и

появление маточных кровотечений.

Нарушения сердечно-сосудистой

системы

Комбинации сульфаниламидов

С осторожностью следует назначать суль-

С целью расширения спектра действия и

фаниламиды пациентам с декомпенсацией

повышения эффективности сульфанила-

сердечной деятельности (нарушение выве-

миды можно комбинировать с другими

дения ЛС).

бактериостатическими средствами.

Взаимодействия

Побочные эффекты

Нежелательные сочетания

Побочные эффекты, требующие

Антагонисты сульфаниламидов.

внимания

Аскорбиновая кислота (высокие дозы).

Реакции гиперчувствительности

—

Гемато- , гепато- и нефротоксичные ЛС.

кожные сыпи, зуд, экзантемы, крапив-

НПВП, метотрексат, непрямые антико-

ница. Редко — полиморфная буллезная

агулянты, синтетические антидиабети-

эритема (синдром Стивенса—Джонсона),

ческие средства.

токсический эпидермальный некролиз

Пероральные контрацептивы.

(синдром Лайелла).

Циклоспорин.

Фотодерматоз.

Применение с антагонистами сульфани-

Гематологические — эозинофилия, лей-

ламидов (новокаин, анестезин, фолиевая

копения, тромбоцитопения, анемии, пан-

кислота) снижает антимикробное действие

цитопения, агранулоцитоз.

сульфаниламидов.

Гепатит, токсическая дистрофия пече-

Отрицательное взаимодействие возмож-

ни.

но при совместном применении с препара-

При длительных курсах — вторичный

тами, конкурирующими с сульфанилами-

микоз (чаще кандидоз).

дами за связывание с белками плазмы

(НПВП, метотрексат, непрямые антико-

Побочные эффекты, требующие

агулянты, синтетические противодиабети-

внимания, если они беспокоят пациента

ческие препараты).

или долго продолжаются

При совместном применении с препара-

ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, ди-

тами, угнетающими костно-мозговое кро-

арея, боли в животе.

ветворение, возможно усиление лейкопе-

ЦНС: головная боль, головокружение,

нии и тромбоцитопении, миелотоксическое

вялость или эйфория, парестезии и гипе-

и цитотоксическое действие; с ЛС, вызы-

рестезии, невриты, атаксия, депрессия.

вающими гемолиз, — снижение свертыва-

Кристаллурия.

емости крови.

Сульфаниламиды могут подавлять мета-

Литература

болизм циклоспорина, снижая его концент-

рацию в крови и эффективность приживле-

1. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибак-

ния трансплантата; одновременно возможно

териальная химиотерапия. — М: Реме-

усиление нефротоксического эффекта.

диум; 2001; 473.

При совместном применении с большими

2. Венгеров Ю.Я., Лазарева Л.Н., Кремен-

дозами аскорбиновой кислоты возрастает

чугская Ю.А. и соавт. Лечение генерали-

151

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

зованных форм менингококковой инфек-

7. Падейская Е.Н., Полухина Л.М., Имше-

ции сульфаленом-меглюмином. Терапев-

нецкая В.Ф. Депо-сульфаниламиды в те-

тич Архив, 1981; 4: 108—11.

рапии гнойных менингитов. Новые хи-

3. Информация о лекарственных средст-

миотерапевтические препараты. Сб.

вах для специалистов здравоохранения.

трудов ВНИХФИ. Вып 6; 1976; 119—28.

Противомикробные и противовирусные

8. Страчунский Л.С., Белоусов Ю. Б., Коз-

лекарственные средства. М: РЦ "Фарм-

лов С. Н., ред. Практическое руководст-

мединфо"; 1998; 3: 277—98.

во по антиинфекционной терапии. М:

4. Куприянова Л.В. Лечение менингококковой

"Боргес"; 2002; 384.

инфекции сульфамонометоксином: Новые

9. Регистр лекарственных средств Рос-

химиотерапевтические препараты. Сб.

сии. Энциклопедия лекарств. Вып. 9. М.;

трудов ВНИХФИ. Вып 6; 1976; 129—31.

2002; 1504.

5. Падейская Е.Н. Антимикробные препа-

10. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая

раты в ряду производных сульфанила-

фармакокинетика. М: Медицина; 1985;

мида, диаминопиримидина,

5-нитро-

463.

имидазола, ди-N-окиси хиноксалина.

11. Яковлев С.В. Антимикробная химиоте-

Русск. мед. журнал 1997; 5(21): 1414—24.

рапия. М: АО Фармарус; 1997; 188.

6. Падейская Е.Н., Полухина Л.М. Новые

12. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Краткий

сульфаниламидные препараты длитель-

справочник по антимикробной химио-

ного действия для лечения инфекцион-

терапии. М: Центр по биотехнологии,

ных заболеваний. М: Медицина; 1974; 136.

медицине и фармации; 2002; 126.

152

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Нитрофураны

Нитрофураны составляют второй, предложенный после

Указатель описаний ЛС

сульфаниламидов, класс синтетических антимикробных

ЛС. Они характеризуются преимущественно антимик-

Комбинированные ЛС

робной активностью. Некоторые представители этого

с нитрофуранами

класса обладают антипротозойным и противогрибковым

Нистатин/Нифурател

действием. По клинической эффективности нитрофура-

Нитрофураны

ны уступают большинству применяемых в настоящее

Нитрофурал

836

время антимикробных ЛС, что в значительной степени

Нитрофурантоин

836

связано с особенностями их фармакокинетики (ЛС не

Нифурател

838

Нифуроксазид

838

обеспечивают длительных терапевтических концентра-

Фуразидин

915

ций в органах и тканях). Важным достоинством нитрофу-

Фуразолидон

916

ранов является медленное развитие устойчивости к ним

Хинифурил*

клинических штаммов микроорганизмов. Нитрофураны

сохраняют значение для медицинской практики в первую

очередь как ЛС для лечения неосложненных инфекций

мочевыводящих путей и кишечных инфекций. Некото-

рые представители нитрофуранов используются как

местные антисептики, однако их плохая растворимость

существенно ограничивает разработку оптимальных ле-

карственных форм для местного применения.

Недостатком данных ЛС является их токсичность,

поэтому нитрофураны назначаются в низких дозах.

Их использование требует контроля переносимости и

развития возможных побочных эффектов.

Нитрофураны сохраняют стабильность при дли-

тельном хранении и имеют низкую стоимость.

Антимикробная активность

Нитрофураны характеризуются широким антимик-

робным спектром действия, который включает грамот-

рицательные (Enterobacteriaceae) и грамположитель-

ные (Staphylococcus spp., Streptococcus spp.) бактерии,

а также некоторые простейшие (T. vaginalis, Giardia,

Lamblia).

Несмотря на это, при клиническом применении нит-

рофуранов учитываются их фармакокинетические

свойства, и препараты назначаются исключительно

при мочевых и кишечных инфекциях.

Механизм действия

Нитрофураны как акцепторы кислорода нарушают

процесс клеточного дыхания бактерий, ингибируют

биосинтез ДНК (в меньшей степени — РНК) в микроб-

ной клетке. В процессе внутриклеточной трансформа-

ции (восстановление нитрогруппы под влиянием бак-

териальных флавопротеинов) образуются метаболи-

ты нитрофуранов, которые оказывают цитотоксическое

153

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

действие. В зависимости от структуры со-

гистогематические барьеры

(плацентар-

единения, концентрации и экспозиции ЛС

ный, гематоликворный, гематоэнцефали-

оказывают бактериостатическое или бак-

ческий) и в грудное молоко.

терицидное действие. Цитотоксическое

действие нитрофуранов и нарушение ими

Место в антимикробной

клеточного дыхания обусловливает актив-

терапии

ность некоторых ЛС в высоких концентра-

циях (фуразолидон, нифурател) в отноше-

Показания

нии не только бактерий, но и простейших

Инфекции мочевыводящих путей: урет-

(лямблии, трихомонады, дизентерийная

рит, цистит.

амеба).

Кишечные инфекции бактериальной

По особенностям механизма антимик-

этиологии: дизентерия, сальмонеллез,

робного действия нитрофураны близки к

пищевые токсикоинфекции, паратиф,

антисептикам. В отличие от последних

шигеллез, холера.

нитрофураны менее токсичны и могут

Лямблиоз.

применяться перорально для системного

Кишечный амебиаз.

действия.

Местная гнойная инфекция (острая, не-

Резистентность к нитрофуранам разви-

осложненная): инфицированные раны,

вается медленно, являясь перекрестной

конъюнктивит, отит.

только в пределах данного класса химио-

Трихомониаз: кольпит, уретрит.

терапевтических веществ.

ЛС системного действия (нитрофуранто-

ин, фуразидин) применяют для лечения:

инфекций мочевыводящих путей бакте-

Фармакокинетика

риальной этиологии, вызванных чувст-

Нитрофураны (за исключением нифурок-

вительными к ЛС штаммами микроорга-

сазида) достаточно хорошо всасываются

низмов;

из ЖКТ; биодоступность этих ЛС колеб-

трихомонадной инфекции (трихомонад-

лется от 50 до 90—95%. Они не создают

ные кольпиты, уретриты), как правило, в

терапевтических концентраций в крови и

сочетании с местным интравагинальным

тканях, так как быстро выводятся из ор-

введением.

ганизма, главным образом почками. Пери-

ЛС, создающие терапевтические кон-

од полувыведения нитрофуранов нахо-

центрации в содержимом кишечника (фу-

дится в пределах 0,3—1 ч. Данные ЛС ин-

разолидон, нифуроксазид, нифурател),

тенсивно метаболизируются в печени,

применяют для лечения острых кишечных

частично в мышечной ткани и в стенке

инфекций

(дизентерии, сальмонеллеза,

кишечника. Средства, метаболизирую-

холеры и др.); лямблиоза и амебной дизен-

щиеся в организме в меньшей степени

терии.

(нитрофурантоин, фуразидин), содержат-

Растворы и порошки нитрофуранов

ся в моче в высоких концентрациях, обес-

(нитрофурал, хинифурил) применяют

печивая бактерицидное действие в отно-

местно для лечения гнойной инфекции: ин-

шении возбудителей инфекций мочевы-

фицированных и ожоговых ран, конъюнк-

водящих путей. Терапевтические кон-

тивитов, отитов, вагинитов, циститов (вну-

центрации в тканях почек при этом

триполостное введение, спринцевания).

достигаются не всегда, что ограничивает

Для местной терапии используют раство-

эффективность нитрофуранов при пиело-

ры и мазевые формы.

нефритах.

После приема внутрь ряд ЛC (нитрофу-

Профилактика инфекций

рал, фуразолидон, нифуроксазид) создает

Нитрофураны применяют

(внутрь или

высокие концентрации в содержимом ки-

местно) для профилактики инфекций при

шечника.

операциях на мочевыводящих путях, при

Нитрофураны легко проникают через

цистоскопии, катетеризации.

154

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

этот период недостаточно развиты фер-

Противопоказания

ментные системы, и возможно развитие ге-

Гиперчувствительность.

молитической анемии.

Недостаточность функции почек и пе-

По этой же причине нитрофураны не

чени.

следует применять в период кормления

Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидроге-

грудью (ЛС проникают в грудное молоко) и

назы.

у детей первого месяца жизни. При пока-

Беременность.

заниях к применению грудное вскармли-

Кормление грудью.

вание следует отменить.

Применение у детей первого месяца

жизни.

Взаимодействие

Особенности применения

Нежелательные сочетания

Антациды.

Нарушение функции почек

Магния трисиликат.

При почечной недостаточности увеличива-

Пробеницид.

ется риск нежелательных реакций за счет

Сульфинпиразон.

повышения концентрации в крови исход-

Хинолоны.

ного ЛС и его метаболитов.

Фторхинолоны.

Хлорамфеникол.

Нарушение функции печени

Ристомицин.

При недостаточности функции печени воз-

Антациды и магния трисиликат могут

растает риск нежелательных реакций, в

задерживать всасывание нитрофуранов

том числе гепатотоксического эффекта за

из ЖКТ.

счет снижения метаболизма ЛС и повыше-

ЛС, блокирующие канальцевую секре-

ния концентрации свободного нитрофура-

цию почек (пробеницид, сульфинпиразон),

на в крови.

замедляют выведение нитрофуранов (сни-

жается антимикробное действие ЛС в мо-

Гериатрия

че) и повышают концентрацию нитрофу-

При возрастном снижении функции почек

ранов и их метаболитов в крови (повыша-

и печени возрастает риск пневмонита и пе-

ется риск токсических реакций).

риферических нейропатий. В случае необ-

Риск нежелательных реакций при тера-

ходимости назначения нитрофуранов (на-

пии нитрофуранами повышается при од-

пример, при лечении хронической инфек-

новременном использовании с ЛС, угне-

ции мочевыводящих путей) следует сни-

тающими кроветворение (в частности, с

жать дозы.

хлорамфениколом, ристомицином) или об-

ладающими гепатотоксичностью.

Беременность

Фуразолидон при совместном примене-

В эксперименте показано мутагенное дей-

нии с алкоголем может вызвать дисульфи-

ствие нитрофуранов. Высокие дозы этих

рамоподобную реакцию. Это ЛС, являю-

ЛС (значительно превышающие терапев-

щееся ингибитором моноаминоксидазы

тические) могут оказывать угнетающее

(МАО), нежелательно совмещать с други-

влияние на сперматогенез, вызывать за-

ми ингибиторами МАО (трициклическими

держку роста и (достаточно редко) пороки

антидепрессантами, симпатомиметиками,

развития плода (клинических исследова-

тиаминсодержащими пищевыми продук-

ний по влиянию нитрофуранов на течение

тами), что связано с риском развития ги-

беременности не проводилось). Примене-

пертонического криза.

ние нитрофуранов при беременности (осо-

Антимикробная активность нитрофура-

бенно в Ш триместре), а также во время

нов снижается при совместном примене-

родов не рекомендуется, так как у плода в

нии с хинолонами и фторхинолонами.

155

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Противогрибковая активность повыша-

Аллергические реакции

ется при совместном применении нитро-

Кожная сыпь и зуд, эозинофилия, лихо-

фуранов и нистатина.

радка, артралгия и миалгия, очень редко

возможно развитие волчаночноподобного

синдрома, анафилактического шока.

Побочные эффекты

Побочные эффекты, требующие

внимания, если они беспокоят пациента

внимания

или долго продолжаются

Побочные реакции чаще развиваются при

ЖКТ (часто):

применении нитрофуранов системного

боль, неприятные ощущения в области

действия, в частности, нитрофурантоина.

живота;

потеря аппетита, тошнота, рвота;

Органы дыхания

диарея;

Острый пневмонит (боль в грудной клетке,

транзиторное повышение активности

ознобы, кашель, повышение температуры,

трансаминаз;

затрудненное дыхание) чаще встречается

гепатит;

у больных пожилого возраста. Симптома-

холестаз.

тика регистрируется обычно в течение

В процессе лечения нитрофуранами воз-

первой недели лечения. Острый пневмонит

можно изменение окраски мочи от ржа-

чаще всего обратим после отмены ЛС. Кро-

во-желтого до коричневого цвета, что за-

ме того, при использовании нитрофуранов

висит от влияния метаболитов.

возможно возникновение бронхоспазма.

Хронический диффузный интерстициаль-

Литература

ный пневмонит и пневмосклероз могут

развиться при длительных курсах лечения

1. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибак-

(на первых этапах протекают бессимптом-

териальная химиотерапия. М.: "Реме-

но), причем возможно длительное сохране-

диум", 2001; 473 с.

ние нарушений функции легких даже пос-

2. Блюгер А.Ф. Нитрофураны и их приме-

ле отмены нитрофурана.

нение в медицине. Рига, 1958; 179 с.

3. Информация о лекарственных средст-

Гематологические реакции:

вах для специалистов здравоохранения.

гранулоцитопения;

Вып. 3. Противомикробные и противо-

лейкопения;

вирусные лекарственные средства. Рус-

мегалобластическая анемия;

ское издание. М.: РЦ "Фармединфо",

снижение агрегации тромбоцитов и по-

1998; 379 с.

вышение кровоточивости;

4. Практическое руководство по антиин-

очень редко — гемолитическая анемия.

фекционной химиотерапии. Ред.: Стра-

чунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н.

Реакции со стороны нервной системы

М.:"Боргес", 2002; 384 с.

При использовании нитрофуранов воз-

5. Paul H.E., Paul M.F. The nitrofurans —

можны нейротоксические проявления (го-

chemotherapeutic properties. Experimen-

ловокружение, сонливость, головная боль,

tal Chemotherapy, Eds. Schnitzer R J,

сильно выраженные усталость и слабость),

Hawking F., Аcаdemic Press, 1964; vol. II,

а также полинейропатии (онемение, пока-

Part I: 307—70.

лывание, жжение кожи лица или в полости

рта, периферические полинейропатии, вы-

раженная мышечная слабость).

156

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Оксихинолины

Производные 8-оксихинолина — синтетические

Указатель описаний ЛС

химиотерапевтические средства с антибактери-

альной, противогрибковой и антипротозойной

Нитроксолин

835

активностью.

Хиниофон

Хлорхинальдол

Значение KC этой группы в антимикробной терапии

инфекций ограничено из-за:

более низкой клинической эффективности по срав-

нению с новыми антимикробными ЛС;

недостаточно изученными механизмом действия и

фармакокинетикой;

токсикологических свойств.

Антимикробная

активность

Как нитрофураны, производные хинолина обладают

активностью в отношении бактерий, простейших, гри-

бов рода Сandida.

Устойчивость микроорганизмов к 8-оксихиноли-

нам развивается медленно и не имеет клинического

значения. Перекрестная резистентность с антиби-

отиками и антимикробными ЛС других фармаколо-

гических групп практически отсутствует. Имеются

данные о значительной устойчивости возбудителей

инфекций мочевыводящих путей к нитроксолину.

Механизм действия

Производные 8-оксихинолина избирательно ингиби-

руют синтез нуклеиновых кислот и репликацию ДНК;

образуют комплексы с нуклеиновыми кислотами и с

металлосодержащими ферментами микробной клетки;

нарушают окислительно-восстановительные процессы

в клетке, синтез мембранных белков и дыхательных

ферментов.

Фармакокинетика

8-оксихинолины (кроме нитроксолина) практически не

всасываются в ЖКТ, поэтому при приеме внутрь мож-

но рассчитывать только на их местное действие. Иск-

лючение составляет нитроксолин, который хорошо

(около 50%) и быстро всасывается; попав в кровь, он в

очень небольшом проценте связывается с белками

плазмы, плохо проникает в ткани и жидкости организ-

ма и, не подвергаясь биотрансформации, в неизменeн-

ном виде выводится почками, окрашивая при этом мо-

чу в шафраново-желтый цвет.

157

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

тику, отсутствие достаточно достовер-

Место в антимикробной терапии

ных данных по клинической эффектив-

Показания

ности у детей применение 8-оксихиноли-

Инфекции мочевыводящих путей (нит-

нов в педиатрии следует максимально ог-

роксолин).

раничить.

Бактериальные и протозойные кишеч-

ные инфекции (хиниофон и хлорхиналь-

Побочные эффекты

дол используются очень редко).

Аллергические реакции: кожная сыпь,

зуд.

Противопоказания

ЖКТ: нарушение аппетита, тошнота,

Гиперчувствительность.

рвота.

Беременность.

Печень: повышение активности транса-

Кормление грудью.

миназ.

Применение у детей первого месяца

ЦНС: головная боль, головокружение,

жизни и недоношенных.

парестезии, полинейропатии, наруше-

Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидроге-

ние зрения, неврит и атрофия зритель-

назы.

ного нерва, вялость, заторможенность,

Заболевания зрительного нерва, ката-

ретроградная амнезия.

ракта.

Заболевания периферической нервной

Литература

системы.

Тяжелая недостаточность функции по-

1. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибак-

чек и печени.

териальная химиотерапия. М.: Ремеди-

Противопоказания к применению у но-

ум, 2001; 473 с.

ворожденных и недоношенных детей

2. Практическое руководство по антиин-

связаны с риском кумулятивного эффек-

фекционной терапии. Под ред. Л.С. Стра-

та. Учитывая особенности токсикологии,

чунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова.

недостаточно изученную фармакокине-

М.: Боргес, 2002; 384 с.

158

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Нитроимидазолы

ЛС группы нитроимидазола (точнее 5-нитроими-

Указатель описаний ЛС

дазола) — высокоактивные синтетические анти-

микробные ЛС широкого спектра.

Метронидазол

816

Ниморазол

Нитроимидазолы по биологическим свойствам и ме-

Орнидазол

ханизму действия принципиально отличаются от ан-

Секнидазол

тимикробных ЛС других фармакологических групп, в

Тинидазол

том числе и от производных имидазола с противогриб-

ковым действием, в структуре которых отсутствует

нитрогруппа в имидазольном цикле.

Антимикробная

активность

Нитроимидазолы активны в отношении большинст-

ва облигатных грамположительных и грамотрица-

тельных анаэробов, спорообразующих и неспорооб-

разующих, включая анаэробные кокки. Наибольшее

практическое значение имеет активность нитроими-

дазолов в отношении бактероидов, в частности в от-

ношении B. fragilis и клостридий (в т. ч. C. difficile).

К нитроимидазолам устойчивы P. acnes. По дейст-

вию на анаэробные бактерии нитроимидазолы сопос-

тавимы с клиндамицином, защищенными бета-лак-

тамами, несколько уступают карбапенемам и неко-

торым новым фторхинолонам. Возможны различия в

чувствительности отдельных штаммов. Они также

проявляют активность в отношении Helicobacter spp.

(в т. ч. H. pylori), G. vaginalis и простейших: Trichomonas

spp., в т. ч. T. vaginalis, E. histolytica, G. lamblia (L. intes-

tinalis), B. coli, некоторых штаммов Leishmania spp. В

зависимости от вида простейших, концентрации ЛС и

времени воздействия полный протистоцидный эффект

наблюдается через 1—3 суток.

Механизм

действия

Нитроимидазолы относятся к ДНК-тропным ЛС с

избирательной активностью в отношении микроор-

ганизмов, имеющих ферментные системы (нитроре-

дуктазы), способные восстанавливать нитрогруппу.

После проникновения в микробную клетку нитро-

имидазолы под влиянием клеточных редуктаз пре-

вращаются в высокотоксичные метаболиты, разру-

шающие нуклеиновые кислоты. Характеризуются

бактерицидным типом действия, проявляют постан-

тибиотический эффект (до 3-х ч в отношении ана-

эробных бактерий).

159

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Таблица 31. Фармакокинетические параметры нитроимидазолов после приема внутрь

ЛС

Смах, мг/л Тмах, ч Т1/2, ч

F, % СВ % ВМ, %

Метронидазол

6—40

1—2

9 (6—10)

88—95

<20

60—80 (20 % — неизменный)

Орнидазол

6—36

13 (12—14)

До 85 в течение 5 дней (4% — неизменный)

Тинидазол

12 (10—14)

Очень медленное выведение, реабсорбция в

канальцах

У микроорганизмов может вырабаты-

шинства других антимикробных ЛС и име-

ваться устойчивость к нитроимидазолам,

ет важное значение для лечения абсцессов

что, в первую очередь, связано со сниже-

мозга (часто смешанной аэробно-анаэроб-

нием активности нитроредуктаз микроб-

ной этиологии) и поражений ткани мозга

ной клетки и соответственно со снижением

при внекишечном амебиазе. ЛС достаточно

степени внутриклеточной трансформации

хорошо всасываются в кровь при ректаль-

ЛС. Развитие резистентности может зави-

ном введении. Максимальные концентра-

сеть от нарушения транспортных систем

ции при интравагинальном введении в

клетки. Приобретенная резистентность у

крови составляют около 50% от наблюдае-

анаэробов и простейших к нитроимидазо-

мых при приеме внутрь. При наружном

лам в настоящее время не является клини-

применении в виде мазевых форм нитро-

чески значимой проблемой, несмотря на

имидазолы всасываются плохо.

длительное использование этих ЛС в кли-

Нитроимидазолы биотрансформируют-

нической практике. Следует учитывать

ся в печени с образованием активных и не-

развитие устойчивости у H. pylori, имею-

активных метаболитов. Активными мета-

щего большое значение в патогенезе яз-

болитами являются гидроксипроизвод-

венной болезни (инфекции желудка и две-

ные, которые характеризуются меньшей

надцатиперстной кишки), т.к. нитроимида-

антианаэробной и антипротозойной актив-

золы достаточно широко применяются в

ностью. Отмечается синергизм исходного

комплексной терапии этого заболевания.

ЛС и его метаболитов.

Нитроимидазолы медленно выводятся

из организма. Т1/2 в зависимости от ЛС ко-

Фармакокинетика

леблется от 6—10 до 20 ч, резко удлиняясь

Нитроимидазолы характеризуются оп-

у новорожденных (иногда до 25 ч). Медлен-

тимальной фармакокинетикой (табл. 31).

ное выведение частично связано с реаб-

После приема внутрь быстро и практиче-

сорбцией в почечных канальцах. При по-

ски полностью всасываются из ЖКТ, био-

чечной недостаточности Т1/2 нитроимида-

доступность составляет 80—100%. Прием

золов практически не изменяется. С мочой

пищи не влияет на их всасывание. ЛС не-

выводится 60—85% от принятой дозы, при-

значительно связываются белками плазмы

чем от 4 до 20% в неизмененном виде, ос-

(на 10—20%), имеют большой объем рас-

тальное — в виде метаболитов; с фекалия-

пределения, хорошо проникают в жидкос-

ми выводится до 15%. При повторном при-

ти и ткани организма, в СМЖ, ткань мозга,

менении может наблюдаться кумуляция

грудное молоко, проходят плацентарный

ЛС в организме.

барьер. Концентрации нитроимидазолов в

различных тканях и жидкостях организма

Место в антимикробной терапии

достигают

70—94% от сывороточных. В

СМЖ, в зависимости от состояния оболо-

Показания

чек мозга, определяется 40—80% и выше

Анаэробные инфекции разной локализа-

от концентрации в крови. ЛС создают вы-

ции: абсцессы мозга, брюшной полости и

сокие концентрации в ткани мозга, что су-

легких, болезнь Крона, некротизирую-

щественно отличает эту группу от боль-

щий и псевдомембранозный колит и т. п.

160

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Различные хирургические инфекции,

ткани мозга); менее эффективны при

чаще смешанной аэробно-анаэробной

бессимптомных формах амебной дизен-

этиологии (в/в введение).

терии и цистоносительстве (хорошо вса-

Заболевания, вызываемые простейши-

сываются и не создают необходимой при

ми: урогенитальный трихомониаз, аме-

этих формах концентрации в просвете

биаз, лямблиоз, кожный лейшманиоз

кишечника);

(при тяжелой форме кишечного и пече-

острые и хронические формы лямблиоза

ночного амебиаза — в/в введение).

и балантидиаза.

Язвенная болезнь желудка и двенадца-

Три ЛС из группы нитроимидазолов —

типерстной кишки.

метронидазол, орнидазол, тинидазол

—

Профилактика инфекций.

применяются по широким показаниям при

Нитроимидазолы являются важными

анаэробных и протозойных инфекциях;

средствами для лечения анаэробной и сме-

два — ниморазол и секнидазол — реко-

шанной аэробно-анаэробной инфекции,

мендуются главным образом для лечения

включая терапию тяжелых генерализо-

протозойных инфекций, в первую очередь

ванных форм и инфекцию ЦНС. Системное

трихомониаза.

действие достигается при комбинирован-

В комбинированной терапии язвенной

ной терапии с другими ЛС, активными в

болезни желудка и двенадцатиперстной

отношении аэробных бактерий. Нитроими-

кишки, вызванных H. pylori, используют-

дазолы хорошо совмещаются с антимик-

ся, как правило, метронидазол или тини-

робными ЛС других фармакологических

дазол, а при дополнительном включении

групп: антибактериальными, антимикоти-

второго антимикробного ЛС (кларитроми-

ками, противовирусными. Разработаны

цин, амоксициллин или тетрациклин) —

эффективные лекарственные формы нит-

препараты висмута.

роимидазолов для местного применения.

Кроме того, метронидазол применяют в

При тяжелых аэробно-анаэробных инфек-

качестве радиосенсибилизирующего сред-

циях показано парентеральное примене-

ства при радиационной терапии опухолей

ние ЛС или использование схем ступенча-

и при драгункулезе (ришта) для купирова-

той терапии.

ния воспалительной реакции вокруг яз-

В связи с высокой активностью в отно-

венных поражений.

шении клостридий нитроимидазолы пока-

В качестве профилактического средства

заны для лечения псевдомембранозного

нитроимидазолы используют при риске

колита (C. difficile) и некротического коли-

развития анаэробной инфекции во время

та (C. perfringens).

хирургического вмешательства на брюш-

Нитроимидазолы применяются для ле-

ной полости, в области малого таза, в коло-

чения бактериальных вагинозов, вызван-

ректальной области и в ротовой полости.

ных, в частности, облигатными анаэробами

и микроаэрофилом G. vaginalis, а также

Противопоказания

некоторых форм местной гнойной инфек-

ции

(розовые угри, себорейная экзема,

Гиперчувствительность

(обычно пере-

дерматиты, в т.ч. периоральный), в этиоло-

крестная ко всем нитроимидазолам).

гии которых имеет значение анаэробная

флора.

Особенности применения

Нитроимидазолы широко применяются

(как правило, внутрь) при протозойных

Беременность

заболеваниях:

Нитроимидазолы противопоказаны в

трихомонадная инфекция

(клинически

первом триместре беременности; во вто-

выраженная и бессимптомная);

ром и третьем триместрах их применение

амебиаз (острая кишечная форма амеб-

допустимо по жизненным показаниям при

ной дизентерии и внекишечный амебиаз,

отсутствии более безопасной альтерна-

включая амебный абсцесс печени или

тивы.

161

содержание .. 9 10 11 12 ..